Infecções graves em pacientes com artrite reumatoide em uso de anakinra, rituximab ou abatacept: revisão sistemática de estudos observacionais.

(1)

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

revisão

Infecc¸ões

graves

em

pacientes

com

artrite

reumatoide

em

uso

de

anakinra,

rituximab

ou

abatacept:

revisão

sistemática

de

estudos

observacionais

Vanderlea

Poeys

Cabral

a

_,

_Carlos

_Augusto

_Ferreira

_de

_Andrade

b,∗

,

Sonia

Regina

Lambert

Passos

b

_,

_Maria

_de

_Fátima

_Moreira

_Martins

c

e

Yara

Hahr

Marques

Hökerberg

b

a_Fundac¸ão_Oswaldo_Cruz_(Fiocruz),_Instituto_Nacional_de_Infectologia_Evandro_Chagas_(INI),_Comissão_de_Controle_de_Infecc¸ão

Hospitalar,RiodeJaneiro,RJ,Brasil

b_Fundac¸ão_Oswaldo_Cruz_(Fiocruz),_Instituto_Nacional_de_Infectologia_Evandro_Chagas_(INI),_Laboratório_de_{Epidemiologia}_Clínica,

RiodeJaneiro,RJ,Brasil

c_Fundação_Oswaldo_Cruz_(Fiocruz),_Instituto_de_{Comunicação}_e_{Informação}_Científica_e_Tecnológica_em_Saúde,_Rio_de_Janeiro,_RJ,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem11deagostode2015 Aceitoem12dejulhode2016

On-lineem1deoutubrode2016

Palavras-chave:

Artritereumatoide/terapia Antirreumáticos/efeitosadversos Infecc¸ão

Terapiabiológica/efeitosadversos Revisãodeliteraturacomoassunto

r

e

s

u

m

o

Existeumquestionamentosobreaumentodoriscodeinfecçõesgravespelousode medica-mentosbiológicosporpacientescomartritereumatoide.Estarevisãosistemáticadeestudos observacionaisobjetivouavaliaroriscodeinfecçõesgravesassociadasaousodeanakinra, rituximabeabataceptempacientescomartritereumatoide.Forampesquisadasasbases PubMed,ScienceDirect,Scopus,WebofKnowledge,Scirus,Cochrane,ExerptaMedica Data-base,ScieloeLilacsatéjulho/2010.Infecçõesgravesforamdefinidascomoaquelascomde riscodevida,necessidadedeantibióticosparenteraisoudehospitalização.Foram seleciona-dosestudosobservacionaislongitudinais,semrestriçãodeidioma,queenvolviampacientes adultoscomdiagnósticodeartritereumatoidequeusaramanakinra,rituximab,abatacept. Emquatroestudosrelacionadosaoanakinra,foramrelatadas129(5,1%)infecçõesgravesem 2.896pacientes,dosquaistrêsevoluíramparaóbito.Sobreorituximab,doisestudos rela-taram72(5,9%)infecçõesgravesem1.224pacientes,dosquaisdoisevoluíramparaóbito. Oabataceptfoiavaliadoemapenasumestudo,noqualforamrelatadas25(2,4%)infecções gravesem1.046pacientes.Oprincipalsítiodeinfecçãoparaostrêsmedicamentosfoiotrato respiratório.Umapossívelexplicaçãoparaafrequênciaelevadadeinfecçõesgraves associ-adasaoanakinrapodeseromaiortempodeacompanhamentonosestudosselecionados. Afrequênciaelevadadeinfecçõesgravesassociadasaorituximabpoderiasercreditadaao critériomenosrestritodeinclusãodepacientes.Portanto,devesercautelosaamonitoração deinfecçõesnospacientescomartritereumatoidequeusamessestrêsmedicamentos.

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mails:carlosandrade07@gmail.com,carlos.andrade@ipec.fiocruz.br(C.A.Andrade).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.07.008

(2)

544

rev bras reumatol.2016;56(6):543–550

Severe

infection

in

patients

with

rheumatoid

arthritis

taking

anakinra,

rituximab,

or

abatacept:

a

systematic

review

of

observational

studies

Keywords:

Rheumatoidarthritis/therapy Anti-rheumaticdrugs/adverse effects

Infection

Biologicaltherapy/adverse effects

Reviewofliteratureastopic

a

b

s

t

r

a

c

t

Aquestionisraisedaboutanincreasedriskofsevereinfectionfromtheuseofbiological drugsinpatientswithrheumatoidarthritis.Thissystematicreviewofobservationalstudies aimedatassessingtheriskofsevereinfectionassociatedwiththeuseofanakinra, rituxi-mab,andabataceptinpatientswithrheumatoidarthritis.Thefollowingdatabaseswere searched:PubMed,ScienceDirect,Scopus,WebofKnowledge,Scirus,Cochrane,Exerpta MedicaDatabase,Scielo,andLilacsuptoJuly2010.Severeinfectionsweredefinedasthose life-threateningonesinneedoftheuseofparenteralantibioticsorofhospitalization. Lon-gitudinalobservationalstudieswereselectedwithoutlanguagerestriction,involvingadult patientsdiagnosedwithrheumatoidarthritisandwhousedanakinra,rituximab,or abata-cept.Infourstudiesrelatedtoanakinra,129(5.1%)severeinfectionswererelatedin2,896 patients,ofwhichthreedied.Withrespecttorituximab,twostudiesreported72(5.9%) severeinfectionsin1,224patients,ofwhichtwodied.Abataceptwasevaluatedinonlyone studyinwhich25(2.4%)severeinfectionswerereportedin1046patients.Themainsiteof infectionforthesethreedrugswastherespiratorytract.Onepossibleexplanationforthe highfrequencyofsevereinfectionsassociatedwithanakinramaybethelongerfollow-up timeintheselectedstudies.Thehighfrequencyofsevereinfectionsassociatedwith rituxi-mabcouldbecreditedtothelessstrictinclusioncriteriaforthepatientsstudied.Therefore, infectionmonitoringshouldbecautiousinpatientswithrheumatoidarthritisinuseofthese threedrugs.

Introduc¸ão

Artritereumatoide(AR)éumadoenc¸ainflamatóriacrônica deetiologiadesconhecidaqueafeta0,5%a1%dapopulac¸ão

mundialdeadultos,compredomínioemmulheresemaior

incidêncianafaixade30a50anos.1_A_poliartrite_simétrica

característicadaARpodeacarretardor,destruic¸ãoarticular edeformidades,principalmentenasarticulac¸õesdasmãose

dospunhos,alémdedoremanifestac¸õessistêmicas,como

fadiga,rigidezmatinaleperdaponderal.2

Os pacientes com AR podem permanecer com doenc¸a

ativaapesardousodeDiseaseModifyingAntirheumaticDrugs

(DMARDs)sintéticas(ounãobiológicas),comometotrexato, leflunomida,azatioprinaeciclosporina.Porisso,desde1997

novas terapias,como DMARDsbiológicos, têmsido

empre-gadasedemonstrammaioreficáciano tratamentoda AR,3

dentre os quaisDMARDs antagonistas dofator de necrose

tumoral-␣(TNF-␣)(infliximab,etanercept,adalimumabe

goli-mumab)enãoantagonistasdoTNF-␣(abatacept,rituximab,

anakinraetocilizumab).4

Algunsensaioscontroladosrandomizadosdemonstraram

aumentodeinfecc¸õescomousodeDMARDsnão

antagonis-tasdoTNF-␣empacientescomAR,tantoparaorituximab

(5,2paraassociac¸ãometotrexate/rituximabversus3,7por100 pacientes-anoparausoisoladodemetotrexate),5_bem_como

paraoabatacept(2,9%paraassociac¸ãoversus1,9%para meto-trexateisolado).6 _Contudo,_outros_autores_não_encontraram

esseaumentoparaorituximab,7_para_o_abatacept,8_bem_como

paraoanakinra.9

Forampublicadastrêsrevisõessistemáticas(RS)que avali-aramosDMARDsnãoantagonistasdoTNF-␣.4,10,11

Gartlehneretal.10_analisaram_a_eficácia_e_seguranc¸a

compa-rativadetrêsantagonistasdoTNF-␣edeumnãoantagonista

doTNF-␣(anakinra)paratratamentodeartritereumatoideem

18 estudosobservacionais eexperimentais,semapresentar

resultadossobreinfecc¸ões.

Salliot etal.,11 _com _base_em₁₂ _ensaios _clínicos,

sugeri-ramumatendênciasemsignificânciaestatísticaaoaumento doriscodeinfecc¸õesgravesdurantetratamentocom rituxi-mab(oddsratio(OR)=1,45;intervalodeconfianc¸a(IC)de95%: 0,56-3,73), abatacept(OR=1,35;IC95%:0,78-2,32)eanakinra (OR=2,75;IC95%:0,91-8,35).

Storageetal.4_em_uma_revisão_sistemática_de_oito_ensaios

clínicos(randomizadoseabertos)identificaraminfecc¸ões gra-vesematé2,3%emusoisoladodeabataceptede1,3%a12,7% nousodeabataceptassociadoaDMARDssintéticos.

Bernatskyetal.,12_embora_tenham_feito_uma_metanálise

deestudosobservacionaissobreseguranc¸adeDMARDs

bio-lógicos, estudaram apenas antagonistas do TNF-␣. Assim,

ressaltamosque,exceto paraoabatacept, aindanãoforam

feitasrevisõessistemáticasdeestudosobservacionaissobre oriscodeinfecc¸õesgravesassociadoaosnãoantagonistasde TNF-␣(anakinra,rituximabetocilizumab).

Oobjetivodopresenteestudofoiavaliaroriscodeinfecc¸ões gravesassociadoaousodeanakinra,rituximab,abatacepte

tocilizumabempacientescomARcomousoapenasde

estu-dosobservacionais.

Método

A descric¸ão desta revisão sistemática foi feita segundo

(3)

Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

(PRISMA).13_A_seguir_apresentamos_as_principais_{definic¸ões}_e

etapasdescritasnoprotocolo.Infecc¸õesgravesforam defini-dascomoaquelasnasquaisocorreriscodevida,necessidade deantibióticosparenteraisoudehospitalizac¸ãonos

pacien-tesadultoscomARquefizeramusodeanakinra,rituximab

e abatacept. Foram selecionados exclusivamente estudos

observacionaislongitudinais,inclusiveestudosdeavaliac¸ão

pós-vendaeseguimentosdeensaiosclínicos(porexemplo:

ensaiosclínicos“abertos”ouopenlabel).

Asseguintesbasesdedadoseletrônicasforam

pesquisa-das:PubMed,Lilacs,Scopus,WebofScience,ScienceDirect, ExcerptaMedicaDatabase(Embase),ScieloeScirus.Paracada

baseforamelaboradasestratégiasdebuscaquecombinaram

osseguintesdescritores:infection,bacterialinfections, antirheu-maticagents,adverseeffects,therapeuticuse,arthritisrheumatoid edrugtherapy.Nãoforamimpostasrestric¸õesquantoao

idi-oma. A estratégia usada no Pubmed foi: ((infection [MeSH

Terms] OR bacterial infections [MeSH Terms]) AND (antirheu-matic agents/adverse effects [MeSH Terms] OR Antirheumatic Agents/therapeuticuse [MeSH Terms])) AND (arthritis, rheuma-toid/drugtherapy[MeSHTerms]).Estratégiasequivalentesforam elaboradasparaasoutrasbases.AbaseSciruscobriutambém literaturacinza.Asbuscasincluíramestudospublicadosaté julhode2010,abrangeramperíodosanterioressemlimitac¸ão dedata depublicac¸ão.As listasdereferências de todosos

artigosforaminvestigadasmanualmenteàprocuradenovos

artigos(referênciascruzadas).

Foicriadoumbancodedadosdasbuscaseletrônicascom

o auxíliodo programaEndNote X1. As citac¸ões duplicadas

forameliminadas.Ostítuloseresumospotencialmente rele-vantesforamselecionadosdeformaindependentepelospares

derevisoresVPC/CAFA eVPC/SRLP,quetambémfizeram as

leituras dos textos completos, extração das informações e avaliaçãoda qualidadedos estudos.Asdivergências foram resolvidasporconsensoe,quandonecessário,foisolicitada aopiniãodoterceirorevisor,externoaopar.

A extrac¸ão independente dos dados foi baseada no

preenchimento de um formulário padronizado com dados

relevantes sobre cada estudo (referência completa, país,

tamanho da amostra, desenho, durac¸ão, características

clínico-demográficas dos pacientes, resultados relativos ao riscodeinfecçõesgravesepontuaçãonaavaliaçãode quali-dade).Osautoresforamcontatadosparasolicitaçãodedados necessáriosnãocontidosnaversãopublicadadosartigos.

Parainterpretaçãodafrequênciadeinfecçõesgraves usa-mosaclassificaçãopropostaporMeyboomeEgberts14_para

reac¸õesadversasaosmedicamentos:comuns,quando

acon-tecemde1%a10%dosusuários,incomunsentre0,1%a1%e

rarasemmenosde0,1%.

Para avaliac¸ãoda qualidade dos estudosobservacionais

foi usado um instrumento adaptado da Newcastle-Ottawa

Scale.15 _Foram_considerados_três _itens,_cada_um_recebia_um

pontoquandoatendiaaopadrãoexigido:1)formadeselec¸ão

dos participantes - amostra descrita e representativa da

população-alvo porser completa, aleatória ou sistemática; 2)proporçãodeperdas-descritaeinferiora20,0%e;3)forma deaferiçãododesfecho-instrumentodeaferiçãodisponível oudescrito.Quandoostrêsitensforampontuados,oestudo

foiconsideradodealtaqualidade;quandoforampontuados

dois itens, de qualidade intermediáriae quandopontuado

apenasumitem,debaixaqualidade.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em

Pes-quisadoInstituto NacionaldeInfectologiaEvandroChagas daFundac¸ãoOswaldoCruz(Parecer017/2010).

Resultados

Foielaboradoumfluxograma(fig.1)quedescreveosresultados dasbuscasbibliográficas.Essasbuscasnasoitobasesdedados

forneceraminicialmente1.583resumos,dosquais19foram

selecionadosparaleituradosartigoscompletos.Alémdesses,

foram selecionados44dos49resumos obtidospor

referên-ciascruzadas,resultaramem63estudoscompletos.Desses, apenasseteforamaprovadoseincluídosnarevisão sistemá-tica:cincoopenlabel(Nukietal.,16_Fleishmann_et_al_.,17_Keystone

et al.,18 _Genovese _et_al_.19 _e_Schiff_et_al_.20_), _um_estudo

caso--controleaninhadoemumacoorte21_e_um_estudo_de_coorte22

(fig.1).

A tabela 1 apresenta as características gerais de cada estudo.Osseteestudosobservacionaisincluídosnesta

revi-são tiveram durac¸ão total de acompanhamento de seis a

63meses,foramfeitosempaíseseuropeus,nosEstados Uni-dosdaAmérica(EUA)enoMéxicoeabordaram5.166pacientes

comdiagnósticodeARtratadoscomumdostrês

medicamen-tos(anakinra,rituximabeabatacept).Nãofoiexecutadauma metanálisedevidoàpresenc¸ademúltiplasfontesde heteroge-neidadeentreosestudosedonúmerolimitadodepublicac¸ões paraosfármacosavaliados(tiposdiferentesdedesenhosde estudo,critériosdeelegibilidadeemedicamentos).

Anakinra

Forammedicadoscomanakinra2.896pacientesavaliadosem

quatroestudoscomdurac¸ãode12a63meses:umdecoorte,22

doisopenlabel16,17 _e_um_{caso-controle}_aninhado_em_coorte21

(tabela1).

Ospacientesavaliadoserampredominantementedosexo

feminino,com médiade52,8a 54,8anos,tempo médiode

durac¸ãodaARdequatroa13anosedoenc¸amuitoativa

con-formeonúmerodearticulac¸õesedemaciadasoudolorosas,

proteína C reativa eoíndice deatividade de doenc¸a base-ado em 28 articulac¸ões (DAS28>5,1). Nosdois artigos que informaramsobrecomorbidades21,22_foram_observadas

prin-cipalmentedoenc¸apulmonarcrônicaediabetesmellitus.Ouso concomitantedecorticoesteroidesvarioude45,9%a87%eo usodeDMARDssintéticosde71,4%a80,5%(tabela2).

Brassardetal.21_avaliaram_{exclusivamente}_o_risco_de

tuber-culose, agregaram os dados demográficos do uso de três

DMARDsbiológicos(infliximab,etanercepteanakinra).Apesar docontatocomoautor,nãoobtivemososdadosdemográficos específicosparaoanakinra,bemcomoossítiosdeinfecc¸ão.

Na tabela 3 estão apresentados os quatro estudos nos quaisforamrelatados147episódiosdeinfecc¸õesgravesem 129(5,1%)dos2.896pacientestratadoscomanakinracomas respectivasincidências(frequênciasetaxas).

Afrequênciade infecc¸õesparaanakinravariou de1,3a 11,1%.Nukietal.16_e_Brassard_et_al_.21_apresentaram

(4)

546

Resumos identificados nas bases eletrônicas

(n = 1583)

Referências cruzadas (n = 49)

Resumos triados (n = 1429)

Artigos lidos por completo avaliados

para elegibilidade (n = 63)

Artigos completos excluídos (n = 56): 18 revisões

13 ensaios clínicos 8 outros medicamentos

4 sem diagnóstico de artrite reumatoide 4 sem informacõessobre infeccões 3 cartas ao editor

3 relatos ou série de casos

2 não se restringiram à artrite reumatoide 1 estudo em animais

Estudos incluídos (n = 7)

Duplicatas removidas (n = 203)

Identificação

Triag

em

Total de resumos (n = 1632)

Resumos excluídos (n = 1366)

Elegibilidade

Inc

luídos

Figura1–Fluxogramadaselec¸ãodosartigosparaarevisãosistemática.

infecc¸õesmaisfrequentesaspneumonias(23,8%)eascelulites (14,8%),porémsemdetalharaspectosclínicos.Essesautores foramosúnicosquerelataramóbitosrelacionadosaousode anakinra.Nukietal.16_não_{especificaram}_os_sítios_dos_quatro

casosdeinfecc¸õesgravese,emboratenhamreferidodois óbi-tos,nãoosatribuíramaoanakinra.Listingetal.22 _relataram

umpacientequedesenvolveuartriteinfecciosaqueevoluiu comosteomielite.

Tabela1–Descriçãodassetepublicações(2002-2009)sobreoriscodeinfecçõesgravesempacientescomartrite

reumatoideassociadoaousodeDMARDsbiológicosnãoanti-TNF-␣

Primeiroautor,ano Medicamento Desenho Local Tamanho

amostral

Durac¸ãodoestudo emmeses

Nuki,a

200216

Anakinra Openlabel Europa

(11países)

309 12a18

Listing,200522 _Anakinra _Coorte _Alemanha ₇₀ ₁₈

Brassard,b₂₀₀₆21 _Anakinra _{Caso-controle}_aninhado

emcoorte

EUA 1.414 63

Fleischmann,c

200617

Anakinra Openlabel EUA 1.103 36

Keystone,200718 _Rituximab _Open_label _- _1.039 ₆

Genovese,200919 _Rituximab _Open_label ₉_ensaios_{internacionais} ₁₈₅ ₁₂

Schiff,200920 _Abatacept _Open_label _EUA,_Europa_e_México _1.046 ₆

DMARDs,DiseaseModifyingAntirheumaticDrugs(drogasantirreumáticasmodificadorasdedoenc¸a);EUA,EstadosUnidosdaAmérica.

a ₂₁₈_em_uso_de_anakinra_e₇₁_de_placebo_nos_seis_meses_iniciais_do_ensaio_clínico_duplo-cego,_todos_incluídos_na_fase_de_extensão_open_label

(12meses).

b _O_desfecho_foi_tuberculose.

(5)

r

e

v

b

r

a

s

r

e

u

m

a

t

o

l

.

2

0

1

6;

5

6(6)

:543–550

547

Primeiroautor, Ano

Droga Amostra n

Mulheres %

Médiaidade (dp)

Atividade daartrite reumatoide

Anos dedoenc¸a

(dp)

Comorbidades (%)

Cortico esteroide

n(%)

Uso deDMARDs sintéticosn

(%)

Uso deDMARDs

sintéticos n(dp)

Nuki,200216 _Anakinra ₃₀₉ _75,1 _52,8_(13,0) _NAD_33,5

(13,1) NAE25,9(9,3) PCR3,9(3,8)

4,0 (2,4)

- 142

(45,9) 223c

(72,2)

1,2c

(1,0)

Listing,200522 _Anakinra ₇₀ _77,1 _54,3_(11,6) _6,1_(1,2)a _13,0

(7,0-22,0)b

DPC(12,9) Diabetes(11,4) Psoríase(1,4)

61 (87,0)

50d

(71,4)

4,2 (1,9)

Brassard,200621 _Anakinra _1.414 _- _- _- _- _Diabetes,_silicose

IRC,transplante deórgãosólidoe carcinoma(...)

- -

-Fleischmann,e

200617

Anakinra 1103 74,3 54,8

(19-85)f

NAD22,2 (0-68) NAE18,2 (0-66) PCR 2,7(0,1-25,6)

10,3 (0,2-59,5)f

-g ₆₅₄

(59,3)

888d

(80,5)

-Keystone,200718 _Rituximab ₁₀₃₉ _80,0 _51,9_(11,4) _6,8_(1,0)a _11,2

(8,2)

-h _- _- _2,5e_(1,6)

Genovese,200919 _Rituximab ₁₈₅ _78,4 _51,2_(12,3) _7,0_(0,9)a _11,9

(9,2)

- - - 4,0f_(2,4)

Schiff,200920 _Abatacept ₁₀₄₆ _81,2 _54,4_(12,4) _6,2_(0,7)a _11,6

(9,5)

- 611(58,4) 1003e_(96,2)

-dp,desvio-padrão;DMARDs,Diseasemodifyingantirheumaticdrugs(drogasantirreumáticasmodificadorasdedoenc¸a);PCR,proteínaCreativa;n,número;NAD,n◦_{articulac¸ões}_dolorosas;_NAE,_n◦

articulac¸õesedemaciadas.

a _Atividade_da_artrite_reumatoide_pelo_DAS28_(dp)_–_índice_de_atividade_da_doenc¸a_com₂₈_{articulac¸ões.}

b _Intervalo_{interquartil.}

c _Uso_prévio_de_DMARDs_não_biológicos.

d _Uso_concomitante_de_DMARDs_não_biológicos.

e _Incluídos_pacientes_que_participaram_dos_seis_meses_iniciais_do_ensaio_clínico_controlado_por_placebo;

f _(mínimo_e_máximo).

g _Excluídos_diabetes_e_câncer.

(6)

548

Tabela3–Resultadosrelativosaoriscodeinfecc¸õesgravesassociadoaousodeDMARDsbiológicosnãoanti-TNF-␣

empacientescomartritereumatoide

Primeiroautor, ano

Droga Amostra n◦

Pacientes infectados (n◦_episódios)

Infecc¸ões graves %(IC95%)b

Taxainfecc¸ões graves/100 pessoas-ano(IC95%)

Sítiosdeinfecc¸ão n◦_(%)

Óbitos n◦

Nuki,200216 _Anakinra ₃₀₉ ₄₍₄₎ _1,3

(0,4-3,3)

- - 0c

Listing,200522 _Anakinra ₇₀ ₁₍₂₎ _2,9

(0,4-9,9)

3,2 (0,4-11,5)

Artrite:1

Osteomieliteaguda: 1

0

Brassard,200621 _Anakinra ₁₄₁₄ ₁₉₍₁₉₎ _1,3

(0,8-2,1)

- - 0

Fleischmann,a

200617

Anakinra 1103 105(122) 11,1

(9,3-13,1)

5,4 (4,5-6,4)

Pneumonia:29 Celulite:18 Sepse:5 Outros:70

3 (sepse)

Keystone,200718 _Rituximab ₁₀₃₉ _-₍₅₉₎ _5,7

(4,4-7,3)

5,1 (4,0-6,6)

2

(broncopneumonia esepse)

Genovese,200919 _Rituximab ₁₈₅ ₁₂₍₁₃₎ _7,0

(3,8-11,7)

7,0 (4,1-12,0)

Gastroenterite:4 Pneumonia:2 Diverticulite:2 Bronquite:1 ITU:2 Celulite:1 Artriteséptica:1

0

Schiff,200920 _Abatacept ₁₀₄₆ ₂₅₍₂₅₎ _2,4

(1,6-3,5)

- Pneumonia:6

Bronquite:3

0

IC95%,intervalode95%deconfiança;ITRS,infecçãodotratorespiratóriosuperior;ITU,infecçãodotratourinário.

a _Incluídos_pacientes_que_participaram_dos_seis_meses_iniciais_do_ensaio_clínico_controlado_por_placebo.

b _Calculados_no_programa_WinPepi_com_IC_95%_exato_de_Fisher.

c _O_autor_deste_artigo_relatou_a_ocorrência_de_dois_óbitos_não_atribuídos_à_Anakinra.

Tabela4–Avaliac¸ãodaqualidadedosestudosselecionadossobreoriscodeinfecc¸õesgravesempacientescomartrite

reumatoideassociadoaousodeDMARDsbiológicosnãoanti-TNF-␣comousodoinstrumentobaseado

naNewcastle-OttawaScale_._Avaliação_de_cada_item_(seleção_de_{participantes,}_perdas,_desfecho_e_seleção_das_variáveis)

edapontuac¸ãototal

Primeiroautor,ano Selec¸ãodosparticipantesa _Perdasb _Desfechoc _Pontuac¸ão_total

Nuki,200216 ₁ ₀ ₀ ₁

Listing,200522 ₁ ₀ ₁ ₂

Brassard,200621 ₁ ₀ ₁ ₂

Fleischmann,200617 ₁ ₀ ₁ ₂

Keystone,200718 ₁ ₁ ₁ ₃

Genovese,200919 ₁ ₁ ₁ ₃

Schiff,200920 ₁ ₁ ₀ ₂

DMARDs,DiseaseModifyingAntirheumaticDrugs(drogasantirreumáticasmodificadorasdedoenc¸a).

a _Selec¸ão_dos_{participantes}_–₁_ponto_para_amostra_descrita_e_{representativa}_da_populac¸ão_(completa,_aleatória_ou_{sistemática).}

b _Perdas_–₁_ponto_para_proporc¸ão_de_perdas_descrita_e_inferior_a_20%.

c _Avaliac¸ão_do_desfecho_–₁_ponto_para_instrumento_de_aferic¸ão_do_desfecho_disponível_ou_descrito.

Três estudos17,21,22 _foram _{classificados} _como _qualidade

intermediáriaeumestudocomobaixa16₍_tabela₄_).

Rituximab

Orituximab foiadministradoem1.224 pacientesavaliados

emdois ensaiosclínicosopenlabelcomdurac¸ão deseis18 _e

12meses19 ₍_tabela₁_)._Esses _pacientes_também_eram

predo-minantementedosexo femininocom médiade 51,8 anos,

atividadeelevadadaARdeacordocomoDAS28(>5,1)etempo médiodedurac¸ãodadoenc¸ade11a12anos(tabela2).

Na tabela 3 estão apresentados os dois estudos

refe-rentes ao rituximab nos quais foram relatados 72

episó-dios de infecc¸ões graves (5,9%) nos pacientes tratados, a

maior incidência foi obtida por Genovese et al.19 _Essas

infecc¸ões ocorreram em diversos sítios, principalmente

trato respiratório superior (TRS), trato urinário e trato

gastrointestinal.

EmboraKeystoneetal.18 _não_tenham_especificado _todos

ossítios deinfecc¸ãograve,relataram doisóbitosatribuídos

aousoderituximab:umporbroncopneumoniaeooutropor

(7)

Aqualidadedosdoisestudos18,19_foi_classificada_como_alta

(tabela4).

Abataceptetocilizumab

Apenas um ensaio clínico open label com durac¸ão de seis

meses avaliou o abatacept.20 _Os _autores _incluíram _1.046

pacientes com características semelhantes quanto a sexo,

faixaetária,tempodedurac¸ãoeatividadedaARrelatadasnos estudosreferentesaoanakinraeaorituximab.Pneumoniase bronquitesforamosprincipaistiposdeinfecc¸ãoobservados (tabelas 2e3). Aqualidade do estudode Schiffetal.20 _foi

consideradaintermediária.(tabela4).Noperíododarevisão, nenhumestudoobservacionalavaliouinfecc¸õesempacientes

comARemusodetocilizumab.

Discussão

Estarevisãocompilouinformac¸õesde5.166pacientescomAR, queusaramanakinra,rituximabouabatacept,dosquaispelo

menos166apresentaraminfecc¸õesgraves,desses5,1%com

anakinra,5,9%comrituximabe2,4%comabatacept,eventos caracterizadoscomocomuns.14_Apenas_um_estudo_incluído16

foiconsideradodebaixaqualidade,osrestantespontuaram empelomenosdoisdostrêscritériosdequalidadeavaliados.

Pontos fortes da presente revisão consistem na ampla

busca feita,na definic¸ãoabrangente de infecc¸õesgraves e

na sua originalidade, uma vez que apesar de terem sido

publicadasoutrasRSdeestudosobservacionais,não

avalia-ramisoladamenteessesmedicamentos.Detectamosapenas

umarevisãodeestudosobservacionais23_que,_embora_tenha

avaliadoaseguranc¸adosmedicamentosanalisadospornós,

apresentaramseusresultadosdeformaconjunta,incluindo

tambémantagonistasdeTNF-␣.

Curtisetal.24_descreveram_em_uma_coorte_(1998-2011)_que

astaxasdeinfecc¸õesgravesbacterianasassociadasao rituxi-mabforamde4,4(IC95%3,1-6,4)edeabataceptde2,8(IC95% 1,7-4,7)por100pacientes-ano.Nossosresultadosforam seme-lhantes,umavezqueafrequênciadeinfecc¸õesfoitambém maiorparaorituximabdoqueparaoabatacept.

UmametanálisepublicadaporSinghetal.,25 _que_avaliou

infecc¸ões graves em pacientes com AR tratadoscom nove

medicamentos biológicos, incluiu os três medicamentos

estudadosnanossaRS,porémnãoincluíramestudos

obser-vacionais e apresentaram resultados conjuntamente para

os nove medicamentos, mostraram aumento de infecc¸ões

graves para uso de biológicos em doses convencionais

(OR=1,90;IC95%1,50-2,39).

A incidência de infecc¸ões relacionadas ao uso do

aba-tacept nopresente estudo(2,4%),possivelmente pelo curto

tempo (seis meses) de acompanhamento do único artigo

identificado,20_foi_semelhante_à_incidência_encontrada_por

Sal-liotetal.11_(2,5%)_em_um_ensaio_randomizado_com_durac¸ão_de

12meses.26

NapresenteRS,astaxasdeinfecc¸õesgravesparao

ana-kinraforamheterogêneas,variaramde1,3%nosestudosde

seguimentomenor(Nukietal.16_-₁₂_meses_e_Listing_et_al_.22

-18meses)a11,1%noestudodemaioramostra(1.103

pacien-tes)etempodeseguimentode36meses.17_Em_uma_RS_que

incluiuquatroensaios clínicoscom seismesesde durac¸ão, Salliotetal.11_encontraram_apenas_1,4%_de_infecc¸ões_graves.

Nos estudos incluídos em nossa RS que avaliaram

rituximab18,19 _os_tempos_de_seguimento_de_seis_a₁₂_meses

foram semelhantes aosdos três ensaios incluídospor

Sal-liot etal.11 _Assim, _a _frequência _mais_elevada _de _infecc¸ões

graves atribuídas por nós ao rituximab poderia ser

par-cialmente creditada ao critério de inclusão de Keystone

etal.,17_que_admitiram_pacientes_com_diagnóstico_de_diabetes

mellitus, diferentemente do que ocorreu na RS de Salliot

etal.11

AocompararmosanossaRScomaspublicadasporSalliot

etal.11_e_Storage_et_al_.,4_observamos_que_o_trato_{respiratório}

foi o principal sítio deinfecções emrelação aoanakinra e aoabatacept.Entretanto, emrelação aorituximab,alémdo tratorespiratório,tambémostratosurinárioegastrointestinal foramosprincipaissítiosdeinfecçõesgravestantonanossa RSquantoemSalliotetal.11

O número de estudos observacionais publicados sobre

eventosadversoscomusodeDMARDsnãoantagonistasde

TNF-␣éescasso.Essaéumalimitac¸ãoqueafetaapresente

revisãoeoutrasrevisõespublicadassobreessetema.11,27

Destacamosquealémdasinfecc¸õesgravesteremocorrido

comumafrequênciaconsideradacomocomum,acarretaram

óbitos(trêsem125infecc¸õesgravescomanakinra,doisem

72 com rituximab e nenhum com abatacept). Se levarmos

em conta que o tempo de acompanhamento máximo na

maioria dos estudosanalisados foi de apenas três anos, o

que não permite a observac¸ãode mais casos fatais,

enfa-tizamos a importância desta RS para a prática clínica da

reumatologia. Considerando os riscos de infecc¸ões graves

acarretadas por esses medicamentos, os pacientes devem

sermonitoradosquantoàsviasrespiratóriaseurináriasde forma regularcomvigilânciaativaemrelac¸ãoàsinfecc¸ões,

particularmente, aquelas mais graves, para evitar quadros

comobroncopneumoniaporsepse.

Financiamento

InstitutoNacionaldeInfectologiaEvandroChagas,Fundac¸ão

OswaldoCruz.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

r

e

f

e

r

ê

n

c

i

a

s

1.AlamanosY,VoulgariPV,DrososAA.Incidenceand prevalenceofrheumatoidarthritis,basedonthe1987 AmericanCollegeofRheumatologycriteria:asystematic review.SeminArthritisRheum.2006;36:182–8.

2.BértoloMB,BrenolCV,SchainbergCG,NeubarthF,LimaFAC, LaurindoIM,etal.Atualizac¸ãodoConsensoBrasileirono DiagnósticoeTratamentodaArtriteReumatoide.RevBras Reumatol.2007;47:151–9.

(8)

550

4. StorageSS,AgrawalH,FurstDE.Descriptionoftheefficacy andsafetyofthreenewbiologicsinthetreatmentof rheumatoidarthritis.KoreanJInternMed.2010;25: 1–17.

5. CohenSB,EmeryP,GreenwaldMW,DougadosM,FurieRA, GenoveseMC,etal.Rituximabforrheumatoidarthritis refractorytoanti-tumornecrosisfactortherapy.Arthritis Rheum.2006;9:2793–806.

6. WeinblattMW,CombeB,CovucciA,ArandaR,BeckerJC, KeystoneE.Safetyoftheselectivecostimulationmodulator abataceptinrheumatoidarthritispatientsreceiving backgroundbiologicandnonbiologicdisease-modifying antirheumaticdrugs.Aone-yearrandomized,

placebo-controlledstudy.ArthritisRheum.2006;54: 2807–16.

7. EmeryP,FleischmannR,Filipowicz-SosnowskaA,

SchechtmanJ,SzczepanskiL,KavanaughA,etal.Theefficacy andsafetyofrituximabinpatientswithactiverheumatoid arthritisdespitemethotrexatetreatmentresultsofaphaseiib randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-ranging trial.ArthritisRheum.2006;54:1390–400.

8. KremerJM,DougadosM,EmeryP,DurezP,SibiliaJ,ShergyWJ, etal.Treatmentofrheumatoidarthritiswiththeselective costimulationmodulatorabatacepttwelve-monthresultsofa phaseIIb,double-blind,randomizedplacebo-controlledtrial. ArthritisRheum.2005;52:2263–71.

9. CohenBS,MorelandLW,CushJJ,GreenwaldMW,BlockS, ShergyWJ,etal.Amulticentre,doubleblind,randomised, placebocontrolledtrialofanakinra(Kineret),arecombinant interleukin1receptorantagonist,inpatientswith

rheumatoidarthritistreatedwithbackgroundmethotrexate. AnnRheumDis.2004;63:1062–8.

10.GartlehnerG,HansenRA,JonasBL,ThiedaP,LohrKN.The comparativeefficacyandsafetyofbiologicsforthetreatment ofrheumatoidarthritis:asystematicreviewand

metaanalysis.JRheumatol.2006;33:2398–408.

11.SalliotC,DougadosM,GossecL.Riskofseriousinfections duringrituximab,abataceptandanakinratreatmentsfor rheumatoidarthritis:meta-analysesofrandomised placebo-controlledtrials.AnnRheumDis.2009;68:25–32.

12.BernatskyS,HabelY,RahmeE.Observationalstudiesof infectionsinrheumatoidarthritis:ametaanalysisoftumor necrosisfactorantagonists.JRheumatol.2010;37:928–31.

13.MoherD,LiberatiA,TetzlaffJ,AltmanDG.Preferredreporting itemsforsystematicreviewsandmeta-analyses:thePRISMA Statement.PLoSMed.2009;6:e1000097.

14.MeyboomRHB,EgbertsAC,GribnauFWJ,HeksterYA. Comparingtherapeuticbenefitandrisk.Pharmacovigilance inperspective.DrugSaf.1999;21:429–47.

15.WellsG,SheaB,O’ConnellD,PetersonJ,WelchV,LososM,

etal.TheNewcastle-OttawaScale(NOS)forassessingthe qualityifnonrandomizedstudiesinmeta-analyses.Ontario; [s.d.][Acessadoem1fevereiro2015].Disponívelem:

http://www.ohri.ca/programs/clinical epidemiology/oxford. htm.

16.NukiG,BresnihanB,BearMB,McCabeD.Long-termsafety andmaintenanceofclinicalimprovementfollowing treatmentwithanakinra(recombinanthumaninterleukin-1 receptorantagonist)inpatientswithrheumatoidarthritis: extensionphaseofarandomized,double-blind,

placebo-controlledtrial.ArthritisRheum.2002;46:2838–46.

17.FleischmannRM,TesserJ,SchiffMH,SchechtmanJ,

BurmesterG-R,BennettR,etal.Safetyofextendedtreatment withanakinrainpatientswithrheumatoidarthritis.Ann RheumDis.2006;65:1006–12.

18.KeystoneE,FleischmannR,EmeryP,FurstDE,van VollenhovenR,BathonJ,etal.Safetyandefficacyof additionalcoursesofrituximabinpatientswithactive rheumatoidarthritis:anopen-labelextensionanalysis. ArthritisRheum.2007;56:3896–908.

19.GenoveseMC,BreedveldFC,EmeryP,CohenS,KeystoneE, MattesonEL,etal.Safetyofbiologicaltherapiesfollowing rituximabtreatmentinrheumatoidarthritispatients.Ann RheumDis.2009;68:1894–7.

20.SchiffM,PritchardC,HuffstutterJE,Rodriguez-ValverdeV, DurezP,ZhouX,etal.The6-monthsafetyandefficacyof abataceptinpatientswithrheumatoidarthritiswho underwentawashoutafteranti-tumournecrosisfactor therapyorweredirectlyswitchedtoabatacept:theARRIVE trial.AnnRheumDis.2009;68:1708–14.

21.BrassardP,KezouhA,SuissaS.Antirheumaticdrugsandthe riskoftuberculosis.ClinInfectDis.2006;43:717–22.

22.ListingJ,StrangfeldA,KaryS,RauR,vonHinueberU, Stoyanova-ScholzM,etal.Infectionsinpatientswith rheumatoidarthritistreatedwithbiologicagents.Arthritis Rheum.2005;52:3403–12.

23.RamiroS,Gaujoux-VialaC,NamJL,SmolenJS,BuchM, GossecL,etal.SafetyofsyntheticandbiologicalDMARDs:a systematicliteraturereviewinformingthe2013updateofthe EULARrecommendationsformanagementofrheumatoid arthritis.AnnRheumDis.2014;73:529–35.

24.CurtisJR,YangS,PatkarNM,ChenL,SinghJA,CannonGW. Riskofhospitalizedbacterialinfectionsassociatedwith biologictreatmentamongUSveteranswithrheumatoid arthritis.ArthritisCareRes.2014;66:990–7.

25.SinghJA,CameronC,NoorbaloochiS,CullisT,TuckerM, ChristensenR,etal.Riskofseriousinfectioninbiological treatmentofpatientswithrheumatoidarthritis:asystematic reviewandmeta-analysis.Lancet.2015;386:258–65.

26.MorelandLW,AltenR,VandenBoschF,AppelboomT,LeonM, EmeryP,etal.Costimulatoryblockadeinpatientswith rheumatoidarthritis:apilot,dose-finding,double-blind, placebo-controlledclinicaltrialevaluatingCTLA-4Igand LEA29Yeightyfivedaysafterthefirstinfusion.Arthritis Rheum.2002;46:1470–9.