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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

Revisão

Recomendac¸ões

da

Sociedade

Brasileira

de

Reumatologia

para

a

terapia

de

induc¸ão

para

vasculite

associada

a

ANCA

Alexandre

Wagner

Silva

de

Souza

a,∗

,

Ana

Luisa

Calich

a

,

Henrique

de

Ataíde

Mariz

b

,

Manuella

Lima

Gomes

Ochtrop

c

_,

_Ana

_Beatriz

_Santos

_Bacchiega

c

_,

Gilda

Aparecida

Ferreira

d

_,

_Jozelia

_Rêgo

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_,

_Mariana

_Ortega

_Perez

f

_,

Rosa

Maria

Rodrigues

Pereira

f

_,

_Wanderley

_Marques

_Bernardo

g

_e

_Roger

_Abramino

_Levy

c

a_Universidade_Federal_da_São_Paulo_(Unifesp),_Escola_Paulista_de_Medicina_(EPM),_Disciplina_de_{Reumatologia,}_São_Paulo,_SP,_Brasil b_Universidade_Federal_de_Pernambuco_(UFPE),_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Recife,_PE,_Brasil

c_Universidade_do_Estado_do_Rio_de_Janeiro_(Uerj),_Hospital_{Universitário}_Pedro_Ernesto,_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Rio_de_Janeiro,_RJ,_Brasil d_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Faculdade_de_Medicina,_Departamento_de_Aparelho_Locomotor,_Belo_Horizonte,_MG,

Brasil

e_Universidade_Federal_de_Goiás_(UFG),_Faculdade_de_Medicina,_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Goiânia,_GO,_Brasil f_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Faculdade_de_Medicina,_Disciplina_de_{Reumatologia,}_São_Paulo,_SP,_Brasil g_{Associac¸ão}_Médica_Brasileira_(AMB),_Projeto_Diretrizes,_São_Paulo,_SP,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem10deabrilde2017 Aceitoem21demaiode2017

Palavras-chave:

VasculiteassociadaaANCA Granulomatosecompoliangiite Poliangiitemicroscópica Vasculitelimitadaaorim Diretrizes

r

e

s

u

m

o

Oobjetivodestasrecomendaçõeséorientarotratamentoapropriadodeinduçãoem paci-entescomvasculiteassociadaaanticorposanticitoplasmadeneutrófilos(VAA)ativa.As recomendaçõespropostaspeloComitêdeVasculopatiasdaSociedadeBrasileirade Reuma-tologiaparaaterapiadeinduçãoparavasculitesassociadasaosanticorposanticitoplasma deneutrófilos(VAA),inclusivegranulomatosecompoliangiite,poliangiitemicroscópicae vasculitelimitadaaorim,forambaseadasemumarevisãosistemáticadaliteraturaena opiniãodeespecialistas.ArevisãodaliteraturafoifeitacomasbasesdedadosMedline (PubMed),Embasee Cochraneparaconsultarartigosatéoutubro de2016.Asdiretrizes Prisma(PreferredReportingItemsforSystematicReviewsandMeta-Analyses–Principaisitens parareportarrevisõessistemáticasemetanálises)foramusadasparaarevisão sistemá-ticaeosartigosforamavaliadosdeacordocomosníveisdeevidênciaOxford.Dezesseis recomendaçõesforamfeitasemrelaçãoadiferentesaspectosdaterapiadeinduçãopara VAA.Oobjetivodessasrecomendaçõeséservircomoumguiaparadecisõesterapêuticas porprofissionaisdasaúdenotratamentodepacientescomVAAqueapresentemadoença ativa.

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:alexandrewagner@uol.com.br(A.W.Souza).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2017.05.002

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Recommendations

of

the

Brazilian

Society

of

Rheumatology

for

induction

therapy

of

ANCA-associated

vasculitis

Keywords:

ANCA-associatedvasculitis Granulomatosiswithpolyangiitis Microscopicpolyangiitis Renal-limitedvasculitis Guidelines

a

b

s

t

r

a

c

t

Thepurposeoftheserecommendationsistoguidetheappropriateinductiontreatmentof AAVpatientswithactivedisease.TherecommendationsproposedbytheVasculopathies CommitteeoftheBrazilianSocietyRheumatologyforinductiontherapyofantineutrophil cytoplasmicantibody-associatedvasculitis(AAV),includinggranulomatosiswith polyan-giitis, microscopic polyangiitis and renal-limited vasculitis, were based on systematic literaturereviewandexpertopinion.LiteraturereviewwasperformedusingMedline (Pub-Med), EMBASEand Cochrane database to retrieve articles until October 2016. PRISMA guidelineswereusedforthesystematicreviewandarticleswereassessedaccordingtothe Oxfordlevelsofevidence.Sixteenrecommendationsweremaderegardingdifferentaspects ofinductiontherapyforAAV.Thepurposeoftheserecommendationsistoserveasaguide fortherapeuticdecisionsbyhealthcareprofessionalsinthemanagementofAAVpatients presentingactivedisease.

Introduc¸ão

Asvasculitesassociadasaanticorposanticitoplasmade neu-trófilos(antineutrophilcytoplasmicantibodyassociatedvasculitis

– ANCA VAA) éum grupo de vasculites sistêmicas necro-santesqueafetampredominantementepequenosvasoscom poucosounenhum depósitoimunológiconaparede vascu-lar,associadaaANCAcomobiomarcadorcomum.1_ANCA_são

anticorposcontraenzimasemgrânulosazurofílicosde neu-trófiloselisossomas demonócitoscomespecificidadepara aproteinase-3(PR3-ANCA)eparaamieloperoxidase (MPO--ANCA).2_VAA_incluem_{granulomatose}_com_poliangiite_(GPA,

anteriormenteconhecidacomogranulomatosedeWegener), poliangiite microscópica (PAM), granulomatose eosinofílica com poliangiite(GEPA, anteriormenteconhecida como sín-drome de Churg-Strauss) e VAA limitada a órgãos, por exemplo,vasculitelimitadaaorim(VLR).1

AntesdeiniciaraterapiaparapacientescomVAAno iní-cioda doença,especialmenteparaGPAePAM,énecessário determinarsuaextensão.AclassificaçãodoEUVAS(European VasculitisStudy–EstudoEuropeusobreVasculite)categoriza aextensãodadoençaemcincosubconjuntos:doença locali-zada,doençasistêmicainicial,doençageneralizada,doença graveedoençarefratária(tabela1).3_No_entanto,_o_tratamento

depacienterecém-diagnosticadocomVAAtambémpodeser planejado com basena presenc¸aou não de risco de dano permanenteaórgão,riscodevidaouinsuficiência renalou hemorragiapulmonarrapidamenteprogressivas.4_As

princi-paismedidasdedesfechosparaaavaliac¸ãodaatividadede VAAsãoaterceiraversãodoBVAS(BirminghamVasculitis Acti-vityScore)eoBVAS-WG,adaptadaparapacientescomGPA.5,6

OtratamentodeVAAédivididoemterapiadeinduçãoede manutenção.Aterapiadeinduçãoéprescritaparapacientes comaformaativadadoença,tantonoiníciocomoem recidi-vasdadoençaduranteoacompanhamento;oseuobjetivoé alcançararemissãocompletaeevitaracumulaçãodedanos. Apósalcançararemissão,aterapiademanutençãoéiniciada eoseuobjetivoéprevenirrecidivasdadoença.7

Tabela1–Categorizac¸ãodoEUVASparaVAAdeacordo comdiferentesníveisdegravidade3

Categorias Definic¸ão

Localizada Doenc¸arestritaaotratorespiratóriosuperiore inferiorsemenvolvimentosistêmicoou sintomasconstitucionais

Sistêmica inicial

Envolvimentodequalquerórgãoousistema, semriscodedanopermanenteaórgãosourisco devida

Generalizada Riscoàfunc¸ãorenaloudeoutrosórgãos, creatininasérica<500␮mol/Lou5,6mg/dL

Grave Insuficiênciarenaloudeoutrosórgãos, creatininasérica>500␮mol/Lou5,6mg/dL

Refratária Doenc¸aprogressivanãoresponsivaàterapia comglicocorticoideseciclofosfamida

VAA,vasculitesassociadasaanticorposanticitoplasmade neutró-filos;EUVAS,EuropeanVasculitisStudy.

Oobjetivodestasrecomendaçõeséguiarotratamentode pacientescomVAAdeacordocomasevidênciasatualmente presentesnaliteratura,facilitaroacessoàsterapias disponí-veiseminimizardanos permanentesdevidoàatividade da doença.Estasrecomendaçõesabordaramaspectosdaterapia deinduçãoempacientescomVAA,incluindoGPA,MPAeRLV.

Métodos

(3)

Tabela2–Categoriasdeevidênciasemestudos9

Níveis Evidências

1a Revisãosistemáticaemetanálisea_de_ECR 1b AomenosumECRcomICestreito

2a Revisãosistemáticaemetanálisea_de_estudos_de_coorte 2b AomenosumestudodecoorteouumECRdebaixa

qualidade

3a Revisãosistemáticaemetanálisea_de_estudos_caso controle

3b Aomenosumestudocasocontrole

4 Aomenosumasériedecasosouestudodecoortee estudoscaso-controledebaixaqualidade

5 Opiniãodeespecialistasemavaliac¸ãocríticaexplícita oucombaseemfisiologia,pesquisadebancadaou “princípiosfundamentais”

ECR,ensaioclínicorandomizado;IC,intervalodeconfianc¸a. a _É_necessária_{homogeneidade}_para_metanálise.

poissuafisiopatologiaédiferentedaqueladeoutrasformas deVAAepacientescomGEPAnãoforamincluídosemensaios clínicosqueavaliaramotratamentoemoutrasformasdeVAA. Os seguintes termos em inglês foram usados na pes-quisasistemáticadaliteratura:ANCA-AssociatedVasculitisOR

Pauci-ImmuneVasculitisORAnti-NeutrophilCytoplasmic Antibody--Associated Vasculitis OR Granulomatosis with Polyangiitis OR

WegenerORMicroscopicPolyangiitisORSubgloticStenosisAND

InductionChemotherapyORRemissionInductionORInduction.Com aaplicac¸ãodofiltrorandom(emportuguês,aleatório),foram adicionadosostermosrelacionadosacadamodalidadede tra-tamentodeinduc¸ãoparapacientescomVAA.

Os critérios de inclusão para estudosnesta revisão sis-temáticaforam osseguintes:ensaiosclínicoscontroladose randomizados(ECR)queabordassemtratamentodeVAA,com númerodepacientesmaiordoque100ecom acompanha-mentomínimo deseismeses,estudosdeextensãofeitosa partirdeECRscomoscritériosmencionadosacimaerevisões sistemáticascommetanálisesdeECRs.Emalgunscasos, estu-dosdecoortehistóricaeartigosderevisãoforamincluídose, naausênciadeECRsparamodalidadesespecíficasdeterapia, foramincluídosestudosabertosouestudosdecoortedebaixa qualidade.

Ospassosdestarevisãosistemáticadaliteraturaseguiram asdiretrizesPrisma.8 _Os_estudos_selecionados_foram

avalia-doseograuderecomendac¸ãoparacadaquestãofoibaseado noníveldeevidênciaapartirdosestudos(tabelas2e3).9–11

Dezesseisrecomendac¸õesforamdesenvolvidasparaabordar diferentesaspectosdaterapiadeinduc¸ãodeVAA(tabela4).

Tabela3–Grausderecomendac¸ãoparacadaevidência9

Graus Definic¸ão

A Estudosdenível1consistentes

B Estudosdenível2ou3consistentesouextrapolac¸ões deestudosdenível1

C Estudosdenível4ouextrapolac¸õesdeestudosdenível 2ou3

D Evidênciasdenível5ouestudosdequalquernívelcom inconsistênciaouinconclusivos

Resultados

Osglicocorticoidessãorecomendadosparaotratamento deVAAativa?

O protocolo de tratamento para todo paciente com VAA com a doença ativa deve incluir glicocorticoides (GC) sis-têmicos. Adose inicial de prednisona ou equivalenteé de 0,5a1mg/kg/dia(graude recomendaçãoC).Aterapia com GC precisaserassociadaa umagenteimunossupressor ou aumagentebiológicoempacientescomVAAativa(graude recomendaçãoC).

Revisãodaliteratura

EmboranãohajadadosdeestudosquecomparemGCcom pla-ceboempacientescomVAA,foramusadosGCemtodosECRs que avaliaramaterapia deinduc¸ãopara VAA.12–17 _O

trata-mentodeVAAapenascomGC,semterapiaimunossupressora oubiológicaassociada,nãoérecomendado.Nasséries histó-ricas,aadic¸ãodeGCaotratamentodeGPAativanãoproduziu melhorianasobrevida(níveldeevidência4).18,19_Além_disso,_o

tratamentoderecidivasdemenorgravidadedeVAA exclusiva-mentecomumaumentonadosedeprednisonafoiassociado a altataxa derecidivas após seudesmame, apesarda res-postainicialfavorávelobservadanamaioriadoscasos(nível deevidência2b).20

Háalgumadiferenc¸aentreusooraleIVdeGCnaterapia deinduc¸ãoparaVAA?

NãoháevidênciasdequeGCviaIVsejammaiseficientesdo que GCvia oralempacientes com VAA ativa. Noentanto, em pacientes com manifestações graves (ou seja, doença com risco de vida com o envolvimento de órgãos vitais), deve serprescritaapulsoterapia IVcommetilprednisolona 15mg/kg/diaou0,5a1,0g/diaporumatrêsdiasnoiníciodo tratamento(grauderecomendaçãoD).

Até a presente data, nenhum estudocomparou o usooral eIVdeGCno tratamentodepacientes comVAA.A pulso-terapiaIVcommetilprednisolonafoiadministradaantesda prednisonanamaioriadosestudosqueavaliaramaterapia deinduçãoedemanutençãoemVAA.Adosede metilpred-nisolona varioude0,5a1,0gpordiaporumatrêsdiasou 15mg/kg(dosemáximaporpulsode1g)pordosepor1-3dias (níveldeevidência5).12–17,21–23_No_entanto,_a_avaliação_da

efi-cáciadapulsoterapiaIVcommetilprednisolonanãoeraum dosobjetivosdessesECRs.

Qualéadoseeadurac¸ãoideaisdotratamentocomGC viaoralnaterapiadeinduc¸ãoparaVAA?

(4)

Tabela4–Recomendac¸õesparaaterapiadeinduc¸ãoparaVAA

QuestõesPico Recomendac¸ões

1.Osglicocorticoidessão

recomendadosparaotratamentoda VAAativa?

OprotocolodetratamentoparatodopacientecomVAAativadeveincluirglicocorticoides(GC) sistêmicos.Adoseinicialparaprednisonaouequivalenteéde0,5a1mg/kg/dia(graude recomendac¸ãoC).AterapiacomGCprecisaserassociadaaumagenteimunossupressorouaum agentebiológicoempacientescomVAAativa(grauderecomendac¸ãoC).

2.Háalgumadiferenc¸aentreouso oraleIVdeGCnaterapiade induc¸ãoparaaVAA?

NãoháevidênciasdequeGCviaIVsejammaiseficientesdoqueglicocorticoidesviaoralem pacientescomVAAativa.Noentanto,empacientescommanifestaçõesgraves(ouseja,doença comriscodevidacomoenvolvimentodeórgãosvitais)deveserprescritapulsoterapiaIVcom metilprednisolona15mg/kg/diaou0,5a1,0g/diaporumatrêsdiasnoiníciodotratamento(grau derecomendaçãoD).

3.Qualéadoseedurac¸ãoideaisdo tratamentocomGCviaoralna terapiadeinduc¸ãoparaaVAA?

OtratamentodepacientescomVAAativadeveserplanejadodemaneiraindividualizada. Prednisonaouprednisolonaéprescritaemumadosediáriainicialde0,5a1,0mg/kg/dia(máximo de80mg/dia)porumaaquatrosemanas(grauderecomendaçãoB)seguidaporumadiminuição de10mgacadaduasouquatrosemanasaté20mg/dia.Depois,areduçãonadosedeveserde 2,5a5,0mgacadaduasaquatrosemanasatéaretiradacompleta(grauderecomendaçãoD).A duraçãodaterapiacomGCdeveserdepelomenosseismeseseemalgunscasospodeserdeaté umoudoisanos.TerapiaprolongadacomGCpodesernecessáriaempacientescomrecidivas (grauderecomendaçãoB).

4.Qualéopapeldaciclofosfamidana terapiadeinduc¸ãoparaaVAA?

AciclofosfamidaéindicadanaterapiadeinduçãoempacientescomVAAcomdoença generalizadaounaquelesqueapresentemdoençacomriscodedanopermanenteaórgãosou comriscodevida(grauderecomendaçãoA).Alémdisso,pacientescomformasmenosgravesda VAA,comoalocalizadaeasistêmicainicial,podemsebeneficiardaterapiacomaciclofosfamida, especialmenteaquelesquenãorespondemàterapiacommetotrexato(grauderecomendaçãoD). AduraçãodaterapiacomciclofosfamidaempacientescomVAAdeveserlimitadaatrêsaseis mesesparaevitareventosadversosdevidoàsuadosecumulativaeaciclofosfamidadeveser substituídaporumaterapiademanutençãomenostóxicaassimquearemissãoocorrer(graude recomendaçãoA).

5.Existemdiferenc¸asentre

ciclofosfamidaoralepulsoterapiaIV comciclofosfamidaparaaterapia deinduc¸ãodeVAA?

Emcurtoprazo,nãoexistemdiferençasnainduçãodaremissãoentreaciclofosfamidaorale pulsoterapiaIVcomaciclofosfamida.Portanto,pacientescomVAAativapodemsertratadoscom ciclofosfamidaoralaumadosede2mg/kg/dia(máximode200mg/dia)oucomciclofosfamidaem pulsoterapiaIVaumadosede15mg/kg(máximode1,2gporpulso)administradatrêsvezesno primeiromêscomumintervalodeduassemanaseentãoacadatrêssemanasporatétrêsaseis mesesouatéquearemissãosejaalcançada(grauderecomendaçãoA).Empacientescom insuficiênciarenal,adosedaciclofosfamidadevesercorrigidadeacordocomaidadeeafunção renal.

6.Ometotrexatoéindicadoparaa induc¸ãodaremissãonaVAA?

Ometotrexato,20-25mg/semana,éumaopçãoàciclofosfamidaparaainduçãodaremissãoem pacientescomVAAsemriscodedanopermanenteaórgãos,ouseja,doençalocalizadaoudoença sistêmicainicial(grauderecomendaçãoA).Asdosesdemetotrexatodevemserreduzidasem50% empacientescomtaxadefiltraçãoglomerular(TFG)entre10-50mL/mineelenãodeveserusado emdoençarenalterminal(ouseja,TFGabaixode10mL/min)(grauderecomendaçãoD). 7.Qualéopapeldorituximabena

terapiadeinduc¸ãodeVAA?

Orituximabeéumaopçãoàciclofosfamidanaterapiadeinduçãoemformasgeneralizadasde VAA,especialmenteempacientescomriscodedanopermanenteaórgãosoucomriscodevida (grauderecomendaçãoA).Orituximabe(375mg/m2_semanalmente_por_quatro_semanas)_é_não

inferioràciclofosfamidaparaaterapiadeinduçãoparaVAAepodeserprescritoquandohouver contraindicaçõesparaousodaciclofosfamida,comoempacientescomdosecumulativaaltaeem pacientesjovensemidadefértilsemproleestabelecidaouempacientescomVAAcomdoença recorrente(grauderecomendaçãoA).Opcionalmente,orituximabepodeserusadoemduas infusõesaumadosede1gcomduassemanasdeintervalo.

8.Queprecauc¸õesdevemsertomadas aoprescreverrituximabe?

(5)

Tabela4–(Continuac¸ão)

QuestõesPico Recomendac¸ões

9.Aplasmafereseéindicadano tratamentodepacientescomVAA ativa?

AplasmafereseéindicadaempacientescomVAAcomglomerulonefriterapidamenteprogressiva ecreatininasérica>5,8mg/dL,jáquelevaaumamelhorianasobrevidarenalquandoassociadaa GCeciclofosfamida(grauderecomendaçãoA).Aplasmafereseéprescritaemumcronogramade setesessõesemdiasalternadoscomumatrocade60mL/kgdevolumeemcadaocasiãoea substituiçãodevolumeprecisaserfeitacom5%dealbuminaeocasionalmentecomplasma frescocongeladonofimdoprocedimentoparareabastecerosfatoresdecoagulação(graude recomendaçãoA).Aindanãoháevidênciassuficientesquesuportemaplasmafereseparao tratamentodepacientescomVAAqueapresentemhemorragiaalveolar.Épossívelqueesses pacientessejambeneficiadospelaplasmaferese(grauderecomendaçãoD).

10.AIGIVéumaterapiaopcionalà terapiadeinduc¸ãoparaVAA?

AIGIVéumaopçãoparaaterapiadeinduçãoparapacientescomVAAativaemumadose imunomoduladora(ouseja,2g/kgdivididosemdoisacincodias)eemcenáriosespecíficos,como empacientescomVAAinfectadosqueapresentampersistentedadoençaeempacientes refratáriosaotratamentopadrãocomGCeciclofosfamida(grauderecomendaçãoB).Alémdisso, pacientescomVAApersistenteeativaqueapresentemcontraindicaçõesàciclofosfamidaeao rituximabetambémpodemserbeneficiadospelaterapiacomIGIV(grauderecomendaçãoD). 11.Omicofenolatodemofetila(MMF)

éindicadoparaaterapiadeinduc¸ão paraaVAA?

Atéapresentedata,nãoháevidênciassuficientespararecomendarousodeMMFnaterapiade induçãoparaVAA.Eledeveserreservadocomoumaopçãoàciclofosfamida,aorituximabeouao metotrexato,jáqueestudospequenosmostraramalgunsbenefíciosemrelaçãoàciclofosfamida empacientescomVAAativa(grauderecomendaçãoC).

12.Hálugarparaagentesantifatorde necrosetumoral(TNF)alfana terapiadeinduc¸ãoempacientes comVAA?

Oetanercepte,agentebloqueadordoreceptordoTNFalfa,nãoérecomendadonaterapiade induc¸ãoempacientescomVAA(grauderecomendac¸ãoA).Outrosagentesanti-TNFalfanão foramestudadosdemaneiraadequadaparaaVAA.

13.Aazatioprinaéindicadaparaa terapiadeinduc¸ãodepacientes comVAA?

Aazatioprinanãoéindicadaparaaterapiadeinduc¸ãodepacientescomVAAativa(graude recomendac¸ãoD).

14.Comoaestenosesubglóticadeve serabordadaempacientescom GPA?

PacientescomGPAqueapresentemestenosesubglótica(ESG)napresençadeatividadesistêmica dadoençadevemsertratadoscomGCeagentesimunossupressoresdeacordocomagravidade dadoençaemassociaçãocomtratamentolocal.NocasodeESGempacientescomGPAem remissão,recomendamossomenteotratamentolocal(grauderecomendaçãoD).Comoprimeira linhadeterapialocal,érecomendadaadilataçãointratraquealmecânicaassociadaàinjeção intralesionaldeumGCdelongaduração(porexemplo,acetatodemetilprednisolonaou triancinolona),algumasvezessãonecessáriosprocedimentosrepetidos(grauderecomendação C).EmcasosrefratárioseempacientesqueapresentemmanifestaçõesgravesdeESG,deveser feitacirurgiaabertacomreconstruçãolaringotraquealoutraqueostomiapermanente.Defato,a traqueostomiadeveserreservadasomentecomoumaintervençãodeurgênciaparasituações comriscodevida(grauderecomendaçãoD).

15.Aprofilaxiaparapneumocistoseé indicadaempacientescomVAA duranteaterapiadeinduc¸ão?

AprofilaxiaparapneumoniaporPneumocystisjirovecii(PCP)com400mg/80mgdose/diaou 800mg/160mgtrêsvezesporsemanadesulfametoxazoletrimetoprim(SMT-TMP)éindicadapara pacientescomVAAqueestejamsendosubmetidosàterapiadeinduc¸ãocomGCeciclofosfamida ourituximabe(grauderecomendac¸ãoA).Pacientescomumacontagemtotaldelinfócitosabaixo de300células/mm3_também_devem_receber_tratamento_profilático_para_PCP_{independentemente}

daterapiaimunossupressoraprescrita(grauderecomendac¸ãoB).SeaTFGestiverentre 15-30mL/minuto,adosedeSMT-TMPdeveserreduzidapara400mg/80mgtrêsvezespor semana.EmpacientescomVAAeminsuficiênciarenalterminalduranteaterapiacom metotrexatooualergiaàsulfa,ousodepentamidinainalatória300mg/mêsdeveterpreferência (grauderecomendac¸ãoC).

16.Oquedeveserconsideradoem relaçãoàvacinaçãoempacientes comVAAquerecebemterapiade indução?

Semprequepossível,pacientescomVAAdevemservacinadosantesdoiníciodotratamento imunossupressor,idealmentetrêssemanasantes.Avacinaparaoinfluenzaparecesersegurae eficazempacientescomVAAemremissãoedeveseraplicadaanualmente(graude

recomendaçãoB).Considerandoaaltafrequênciadeinfecçõespulmonaresempacientescom VAA,avacinapneumocócicatambémdeveseradministrada(grauderecomendaçãoD).O cronogramadeimunizaçãoempacientescomVAAdeveseguiroGuiadeImunizaçãopublicado pelaSociedadeBrasileiradeImunização/SociedadeBrasileiradeReumatologia.

VAA,vasculitesassociadasaoANCA;ANCA,anticorposanticitoplasmadeneutrófilos;ESG,estenosesubglótica;GPA,granulomatosecom poliangiite;HBV,vírusdahepatiteB;HIV,vírusdaimunodeficiênciahumana;IGIV,imunoglobulinaintravenosa;IV,intravenoso;PCP,pneumonia porPneumocystisjirovecii;SMT-TMP,sulfametoxazoletrimetoprim;TFG,taxadefiltrac¸ãoglomerular;TNF,fatordenecrosetumoral.

atéaretiradacompleta(grauderecomendaçãoD).Aduração daterapiacomGCdeveserdepelomenosseismeseseem algunscasospodeserdeatéumoudoisanos.Terapia prolon-gadacomGCpodesernecessáriaempacientescomrecidivas (grauderecomendaçãoB).

Na maioriadosECRsqueavaliaramaterapiaempacientes com VAA,a prednisona oua prednisolona foram adminis-tradasemumadoseinicialde1,0mg/kg/dia,12–17,21–24 _com_a

(6)

Somente um ECR iniciou a prednisona 0,5a 1,0mg/kg/dia comodoseinicial(níveldeevidência2b).17_Diferentes_formas

dedesmameeduraçãodeterapiacomGCforamprescritos em ECRs que avaliaram a terapia para VAA. A dose ini-cialde prednisona foi mantidade umasemana a 28 dias comumasubsequentediminuiçãosemanalouacadaduas semanasaté15mg/dia,seguidaporumareduçãomais gra-dual da dose a cada uma dois meses (nívelde evidência

2b).12–17,21–24_Em_somente_dois_ECRs,_a_prednisona_foi

comple-tamenteretiradadentrodecincoouseismeses,15,17_enquanto

que na maioria dos ECRs a durac¸ão total da terapia com prednisonavarioude12a24meses(níveldeevidência2b) (AppendixB).12–14,16,21–24 _Em_um_estudo_de_coorte,_o_tempo

medianoparaaretiradatotaldoGCfoideoitomeses(nívelde evidência2b).25_Uma_metanálise_de_ECRs_e_estudos_de_coorte

observouqueataxaderecidivasémaisbaixaempacientes comVAAquemantiveramousoprolongadodeGC,mesmo embaixasdoses,quandocomparadoscompacientesque des-continuaramaterapiacomGCemmenosde12meses,14% (intervalo de confianc¸a de 95% [IC95%: 10-19%] versus 48% [IC95%:39-58%]),respectivamente(níveldeevidência5).26_No

entanto,essaquestãoaindapermaneceaberta,jáqueessa metanáliseteveumaaltaheterogeneidadeenenhumestudo avalioudiretamente seousoprolongadodeGCtemalgum impactonosdesfechosdepacientescomVAA.

Qualéopapeldaciclofosfamidanaterapiadeinduc¸ão

paraVAA?

Aciclofosfamidaéindicadanaterapiadeinduçãoem paci-entescom VAA comdoença generalizada ounaquelesque apresentemdoençacomriscodedanopermanenteaórgãos oucomriscodevida(tabela1)(grauderecomendaçãoA).Além disso,pacientescomformasmenosgravesdeVAA,como a localizadaeasistêmicainicial,podemsebeneficiardaterapia comaciclofosfamida,especialmenteaquelesquenão respon-demàterapiacom metotrexato(grauderecomendaçãoD). Aduraçãodaterapiacomciclofosfamidaempacientescom VAAdeveserlimitadaatrêsaseismesesparaevitareventos adversosdevidoàsuadosecumulativaeaciclofosfamidadeve sersubstituídaporumaterapiademanutençãomenostóxica assimquearemissãoocorrer(grauderecomendaçãoA).

AintroduçãodaciclofosfamidanotratamentodaGPA modi-ficouahistórianaturalda doença,melhorouarespostaao tratamentoeasobrevida (níveldeevidência4).Apesardos benefíciosda ciclofosfamida no tratamento da GPA, vários eventos adversos foram observados, como cistite hemor-rágica, toxicidade para a medula óssea, infecções graves, incluindopneumoniaporPneumocystisjirovecii,erisco aumen-tadode câncer,principalmentede bexiga.Atoxicidade em longoprazodaciclofosfamidaestáassociadaàsuadose cumu-lativaeumaaltafrequênciadeeventosadversosatribuídosà ciclofosfamidafoiobservadaemumgrandeestudodecoorte depacientescomGPAdevidoaoseuusoprolongadoporpelo menosumanoapós oalcanceda remissão.27 _Então,_foram

feitastentativasdeminimizaraexposic¸ãoàciclofosfamidae suatoxicidade.Primeiro,umestudodecoortemostrouquea remissãocompletadaGPAcomGCeciclofosfamidafoiobtida

Tabela5–Reduc¸ãodadosedeciclofosfamidaem pulsoterapiacombasenaidadeecreatininasérica12

Variáveis Dosedeciclofosfamida

PulsoIVdeciclofosfamida

Idadeentre60-70anos Reduzir2,5mg/kgporpulso Idade>70anos Reduzir5,0mg/kgporpulso Creatininaséricaentre

300-500␮mol/Lou3,4-5,7mg/dL

Reduzir2,5mg/kgporpulso

Ciclofosfamidaoral

Idadeentre60-70anos Reduzir25%dadosediária Idade>70anos Reduzir50%dadosediária

IV,intravenoso.

aumamedianadetrêsmesesdetratamento(nívelde evidên-cia2b)25_e,_{subsequentemente,}_um_ECR_demonstrou_que_o_uso

da ciclofosfamidaoralpor3-6meses comsubstituic¸ãopela azatioprinanãoaumentouoriscoderecidivasquando com-paradocomousocontínuodeciclofosfamidapor12meses (nívelde evidência 1b).24 _Atualmente,_o _uso_de _GC

associ-adoa3-6mesesdeterapiacomciclofosfamidaéaprincipal modalidadedeterapiadeinduc¸ãoparaVAA,especialmente nasformasgeneralizadasdadoenc¸a,eéotratamentopadrão ouroemECRsqueavaliam aeficáciade outrosagentesem

VAA.13,15,26,28

Existemdiferenc¸asentreciclofosfamidaoralepulsoterapia

IVcomciclofosfamidaparaaterapiadeinduc¸ãoemVAA?

Emcurtoprazo,nãoexistemdiferençasnainduçãoda remis-são entre a ciclofosfamida oral e pulsoterapia IV com a ciclofosfamida.Portanto,pacientescomVAAativapodemser tratadoscomciclofosfamidaoralaumadosede2mg/kg/dia (máximode200mg/dia)oucomciclofosfamidaem pulsote-rapiaIVaumadosede15mg/kg(máximode1,2gporpulso) administradatrêsvezesnoprimeiromêscomumintervalo deduas semanaseentão acadatrêssemanas poraté três a seis meses ou até que a remissão seja obtida (grau de recomendação A). Em pacientes com insuficiência renal,a dose da ciclofosfamidadevesercorrigida de acordocom a idadeeafunçãorenal(tabela5)12_.

Emumesforçoparareduziraexposiçãoàciclofosfamidano tratamento deVAA,pequenos estudosavaliaram aeficácia da ciclofosfamidaoraleda pulsoterapia IVcom ciclofosfa-midanainduçãodaremissãoempacientescomVAAenão foram encontradas diferenças entre ambos os regimes de tratamento.29–31_No_entanto,_essa_questão_foi_{definitivamente}

(7)

foram encontrados mais episódios de leucopenia e maior dose cumulativa de ciclofosfamida (quaseo dobro quando comparada com a do grupo que recebeu pulsoterapia) em pacientessob ciclofosfamidaoral(nívelde evidência1b).12

NoacompanhamentoemlongoprazodoestudoCYCLOPS,os pacientesforamreavaliadosemumamédiade4,3anosefoi observadoummaiorriscoderecidivasempacientestratados compulsoterapiaIVdeciclofosfamida,especialmente naque-les com PR3-ANCA.O aumento na frequênciade recidivas dadoenc¸anãoresultouemumaumentonamortalidadeou nafrequênciadeinsuficiência renalemcomparac¸ãocomo gruposemrecidivas(níveldeevidência2b).32

Ometotrexatoéindicadoparaainduc¸ãodaremissãoem VAA?

Ometotrexato,20-25mg/semanaéumaopçãoà ciclofosfa-midaparaainduçãodaremissãoempacientescomVAAsem riscodedano permanenteaórgãos,ouseja,doença locali-zadaoudoençasistêmicainicial(grauderecomendaçãoA).As dosesdemetotrexatodevemserreduzidasem50%em pacien-tescomtaxadefiltraçãoglomerular(TFG)entre10-50mL/min eelenãodeveserusadoemdoençarenalterminal(ouseja, TFGabaixode10mL/min)(grauderecomendaçãoD).

Emboraaciclofosfamidatenha mudadoocursoda doenc¸a emVAA,haviauminteressecrescenteemminimizara toxi-cidade causada pela terapia de longo prazo e uma série de casos já havia demonstrado o benefício do uso de metotrexatoempacientes com VAAmenosgrave (nívelde evidência 4).7,33 _No _ECR _Noram ₍_Nonrenal _Wegener’s

Granu-lomatosis Treated Alternatively with Methotrexate), não foram observadas diferenças em relação à indução da remissão entreometotrexato(20-25mg/semana)eaciclofosfamidaoral (2mg/kg/dia)comseismesesdeterapia.Foramexcluídos paci-entescommanifestaçõesgravesdadoença,comoníveis séri-cosde creatinina>1,7mg/dL,cilindroshemáticos urinários, proteinúria>1g/dia,hemoptiseintensaassociadaainfiltrados bilaterais, vasculite cerebral, pseudotumor orbital, sangra-mentogastrointestinalmaciço,insuficiênciacardíacadevidoa pericarditeoumiocarditeeneuropatiaperiféricarapidamente progressiva.Deveserobservadoqueemambososgrupos,os agentesimunossupressoresforamdiminuídose descontinua-dosatéomês12.Ataxaderecidivasaos18mesesfoimaiorno grupometotrexato,masessasocorreramemsuamaioriaapós adescontinuaçãodaterapia(níveldeevidência1b).13_Após_um

tempodeacompanhamentomédiodeseisanos,em pacien-tescomVAAoriginalmenteavaliadosnoestudoNoram,não houvediferenc¸asignificativaemrelac¸ãoàtaxaderecidivas entrepacientestratadoscommetotrexatoeciclofosfamida.34

Éimportanteenfatizarqueaterapiaimunossupressoranão deveserdescontinuadaempacientescomVAAaos12meses paraseprevenirrecidivas(níveldeevidência4).13

Qualéopapeldorituximabenaterapiadeinduc¸ãode VAA?

O rituximabe é uma opc¸ãoà ciclofosfamida na terapia de induc¸ão em formas generalizadas de VAA, especialmente

em pacientes com risco de dano permanente a órgãos ou com riscodevida (grauderecomendaçãoA).O rituximabe (375mg/m2 _semanalmente_por_quatro_semanas)_é_não infe-rior àciclofosfamidaparaaterapiadeindução paraVAAe podeserprescritoquandohouvercontraindicaçõesparaouso daciclofosfamida,comoempacientescomdosecumulativa altaeempacientesjovensemidadefértilsemprole estabele-cidaouempacientescomVAAcomdoençarecorrente(grau derecomendaçãoA).Opcionalmente,orituximabepodeser usadoemduasinfusõesaumadosede1gcomduassemanas deintervalo(grauderecomendaçãoD).

DoisECRsavaliaramaeficáciadorituximabe naterapiade induc¸ãodeVAAemcomparac¸ãocomaciclofosfamida,ambos a375mg/m2_de_área_de_superfície_corporal,_semanalmente_por quatrosemanasconsecutivas(níveldeevidência1b).15,16 _O

estudoRAVE(RituximabforANCA–associatedvasculitis) com-preendeu197pacientescomVAAativa.Osgruposrituximabe eterapiaconvencionalincluíram99 e98 pacientes, respec-tivamente. No grupo tratado com protocolo convencional, a ciclofosfamida foi prescritaa2mg/kg/dia por 3-6meses, seguidaporazatioprina.Anãoserqueocorresseuma reci-diva,ousodeGCtinhadeserdiminuídoeretiradoaosseis meses detratamento.Orituximabefoi nãoinferiorà ciclo-fosfamidaearemissãocompletafoialcanc¸adapor64%dos pacientes nogrupo rituximabeepor53% dospacientes no grupociclofosfamidaaosseismesesdetratamento(nívelde evidência 1b). No entanto, no subgrupo de pacientes que apresentavamrecidivadedoenc¸a,orituximabefoisuperior à ciclofosfamida (67% vs. 42%, p=0,01) (nível de evidência 1b).15_No_{acompanhamento}_de_longo_prazo_do_estudo_RAVE,

astaxas deremissãosustentadapermaneceram semelhan-tesemambososgruposaosseis,12e18mesesenãoforam observadasdiferenc¸asemeventosadversos(nívelde evidên-cia2b).35

O protocolo de estudo RITXVAS (Rituximab Versus Cyclophosphamide in ANCA – Associated Vasculitis) foi um pouco diferente do estudo RAVE e seus desfechos foram remissãosustentadaaos12meseseeventosadversosgraves. QuarentaequatropacientescomVAArecém-diagnosticada e com envolvimento renal foram incluídos aleatoriamente a uma razão de 3:1nos dois seguintes grupos: rituximabe (375mg/m2_,_quatro_infusões_semanais)_com_duas_infusões_de ciclofosfamidaepulsosIVdeciclofosfamidapor3-6meses, seguidos por azatioprina. Pacientes em diálise não foram excluídos e embora fossem um pequeno subgrupo alguns dessespacientesforamsubmetidosaplasmaferese.A remis-sãosustentadaaos12mesesfoisimilarentreorituximabee aciclofosfamidaempacientescomVAAcommanifestac¸ões gravesdadoenc¸a(76%vs.82%,p=0,68,respectivamente).Os eventosadversosgraves,ataxademortalidadeeamelhoria na TFG também foram semelhantes em ambos os grupos (níveldeevidência1b).16 _Aos₂₄ _meses,_a_taxa_de_recidivas

(8)

Queprecauc¸õesdevemsertomadasaoprescrever rituximabe?

Antes da infusão de rituximabe em pacientes com VAA, devem serfeitos testessorológicos para HIV,HBV esífilis. Pacientes com HBV e HIV crônicos só devem ser tratados com rituximabe com prescrição concomitante de terapia antiviraleconsultacomumespecialistaemdoenças infec-ciosas (grau de recomendação C).37 _A _vacinação _deve _ser

feita antes da infusão de rituximabe sempre que possível, especialmente a vacinação anual para influenza, pneu-mococose HBV. A administração de outras vacinas, como antitetânica,difteriaouantimeningocócica,éopcional,mas osregistrosde imunização devem seratualizados(graude recomendaçãoD).37 _É_recomendado_medir_os _níveis_séricos

basaisdeimunoglobulinaseafazeracontagemdecélulasB nosangueperiféricoanteselogoapósainfusãoderituximabe. Éimportantemedirimunoglobulinasséricas,especialmentea IgGsérica,antese4-6mesesdepoisdecadaadministraçãode rituximabeeavaliaranecessidadedereposiçãocom imuno-globulinaIV(IGIV)(grauderecomendaçãoC).37–39_Em_casos_de

hipogamaglobulinemiagrave(IgG<500mg/L)ecomplicações infecciosas, énecessária a reposiçãocom IGIV nadose de 0,2-0,4g/kgporumdia,acada3-4semanas,necessáriapara manterosníveisséricosdeIgGacimade500mg/mL.Deveser consideradaaretiradadorituximabeseopacienteapresentar IgGséricapersistentementeabaixode500mg/dLeinfecções recorrentes graves (grau de recomendação C).37,39,40 _No

entanto,deveserconsideradooequilíbrioentreosbenefícios do tratamento para o controle da atividade inflamatória eo risco de eventos adversosgraves com aterapia com o rituximabe.

BaixosníveisdeIgGsãoobservadosematé34%dos pacien-tescomdoenc¸asautoimunesmultissistêmicasapósaterapia comrituximabeealtasdosesdeGC,assimcomoumadose totalderituximabe≥6gestáassociadaàquedanaIgG(nível deevidência3b).41_Além_disso,_em_pacientes_com_VAA,_o_uso

deciclofosfamidaestáassociadoaumadiminuiçãonosníveis deimunoglobulinas,quesofremumadiminuiçãoaindamaior comaterapiasubsequentecomorituximabe(nívelde evidên-cia3b).42 _Em_até ₂₄_meses_de _{acompanhamento,}_infecções

gravesnãoforamdiferentesentrepacientescomVAA trata-doscomrituximabeecomaterapiaconvencionalparaVAA emECRs.15,16,35,36

Aplasmafereseéindicadanotratamentodepacientes

comVAAativa?

A plasmaferese é indicada em pacientes com VAA com glomerulonefrite rapidamente progressiva e creatinina sérica>5,8mg/dL, já que leva a uma melhoria na sobre-vida renal quando associada a GC e ciclofosfamida (grau de recomendação A). A plasmaferese é prescrita em um cronograma de sete sessões em dias alternados com uma troca de 60mL/kg de volume em cada ocasião e a substituiçãodevolumeprecisaserfeitacom5%dealbumina eocasionalmente com plasma fresco congelado no fim do procedimentoparareabastecerosfatoresdecoagulação(grau

de recomendac¸ão A). Ainda não há evidências suficientes queapoiemaplasmafereseparaotratamentodepacientes comVAAqueapresentemhemorragiaalveolar.Épossívelque essespacientes sejambeneficiadospelaplasmaferese(grau derecomendac¸ãoD).

A plasmaferese foi introduzida no tratamento da vascu-lite pauci-imune com envolvimento renal após seu uso bem-sucedidonadoenc¸adoanticorpoantimembranabasal glomerular(anti-glomerularbasementmembraneantibody– anti--GBM).43_{Inicialmente,}_dois_pequenos_ECRs_avaliaram_a_adic¸ão

de plasmaferese aotratamento convencional empacientes com VAA com comprometimento renal eobservaram uma melhorrecuperac¸ãodafunc¸ãorenal,especialmenteem paci-entescomcreatininaelevadaeemhemodiálise.Noentanto, nãoforamobservadosimpactossobreamortalidade(nívelde evidência2b).44,45

O maior ECRque avaliou a plasmaferese em VAA foi o estudo MEPEX(Plasma exchange versusmethylprednisolone for severerenalvasculitis).Nesseestudo,137pacientescomVAAe glomerulonefriterapidamenteprogressivaecreatininaacima de5,8mg/dLforamtratadoscomsessõesdeplasmafereseou compulsosIVmensaisdemetilprednisolona.Ambosos gru-posreceberamprednisonaeciclofosfamidaoralmente.Após três meses,69% dos pacientes submetidos à plasmaferese estavamlivresdadiálise,emcomparaçãocom49%daqueles quereceberampulsosdemetilprednisolona(p=0,02)(nívelde evidência1b).Aplasmaferesefoiassociadaaumaredução, em12meses,de24%noriscodeprogressãoparadoençarenal terminal(IC95%:6,1-41,0%).Noentanto,asobrevidae even-tosadversosforamsimilaresnosdoisgrupos apósumano deacompanhamento(níveldeevidência1b).14_O_benefício_da

plasmafereseemrelaçãoàsobrevidaeaoriscode desenvol-verdoençarenalterminalnãoforamevidentesem3,95anos de acompanhamento(nível deevidência 2b).46 _Em _relação

àhemorragiaalveolaremVAA,aindanãoháevidênciasdo benefíciodaplasmaferese.OestudoPEXIVAS(Plasmaexchange andGCdosinginthetreatmentofanti-neutrophilcytoplasm associ-atedvasculitis)éumECRemprogressoqueavaliaaeficáciada plasmafereseempacientescomGPAePAMcomenvolvimento renalefunc¸ãorenaldiminuídae/ouhemorragiaalveolar.47

AIGIVéumaterapiaopcionalàterapiadeinduc¸ãopara VAA?

AIGIVéumaopçãoparaaterapiadeinduçãopara pacien-tescomVAAativaemumadoseimunomoduladora(ouseja, 2g/kgdivididosemdoisacincodias)eemcenários específi-cos,comoempacientescomVAAinfectadosqueapresentam atividade persistenteda doença e empacientes refratários ao tratamento padrão com GC e ciclofosfamida (grau de recomendaçãoB).Alémdisso,pacientescomVAApersistente eativaqueapresentemcontraindicaçõesàciclofosfamidaeao rituximabetambémpodemserbeneficiadospelaterapiacom IGIV(grauderecomendaçãoD).

(9)

abertosqueincluírampacientescomVAAativarefratáriaaGC eaagentesimunossupressoresouempacientescom glome-rulonefriterapidamenteprogressivaassociadaaMPO-ANCA (níveldeevidência4).48–50_Um_ECR_{multicêntrico}_avaliou_a

efi-cáciadeumaúnicadosedeIGIVem34pacientescomGPA ouPAMativaapesarde estarememtratamento. Dezessete pacientescomVAAforam tratadoscomIGIVe17com pla-cebo.Odesfechoprincipalfoiareduçãodemaisde50%no BVASemtrêsmeses,oquefoialcançadopor14pacientes.No entanto,apóstrêsmeses,nãoforamencontradasdiferenças significativasnosníveisséricosdeproteínaC-reativa(PCR)ou naatividadedadoençaentreosgrupos(níveldeevidência2b). EventosadversosforammaisfrequentesnogrupoIGIV.51_Um

estudoretrospectivomulticêntricofrancêsavaliou92 pacien-tescomVAAquehaviamrecebidodiferentesregimesdedose deIGIV eobservou,emseismeses,remissão completaem apenas56%deles(níveldeevidência4).52

Omicofenolatodemofetila(MMF)éindicadoparaa terapiadeinduc¸ãoparaVAA?

Atéapresentedata,nãoháevidênciassuficientespara reco-mendarousodeMMFnaterapiadeinduçãoparaVAA.Eledeve serreservadocomoumaopçãoà ciclofosfamida,ao rituxi-mabeouaometotrexato,jáqueestudospequenosmostraram algunsbenefíciosemrelaçãoàciclofosfamidaempacientes comVAAativa(grauderecomendaçãoC).

ApenasdoispequenosestudosabertosfeitosnaChina com-pararamousodeMMFcom apulsoterapiaIVmensalcom ciclofosfamidaporseismesesnaterapiadeinduc¸ãoparaa VAA.Emumestudo,oMMFresultouemumvalordeBVAS maisbaixoaosseismesesquandocomparadocoma ciclofos-famidaenooutroestudonãoforamencontradasdiferenc¸as entreasduasmodalidadesterapêuticasnaPAM(nívelde evi-dência3b).53,54

Hálugarparaagentesantifatordenecrosetumoral(TNF alfa)naterapiadeinduc¸ãoempacientescomVAA?

Oetanercepte,agentebloqueadordoreceptordoTNFalfa,não érecomendadonaterapiadeinduc¸ãoempacientescomVAA (grauderecomendac¸ãoA).Outrosagentesanti-TNFalfanão foramestudadosdemaneiraadequadaparaaVAA.

OestudoWGET(Wegener’sGranulomatosisEtanerceptTrial)foio únicoECRqueavaliou ousodeagentesanti-TNF␣naGPA. Nesseestudo, 180 pacientes com GPA receberam aterapia padrãocomGCeciclofosfamidaoumetotrexatomais etaner-cepteouplacebo.Nãoforamencontradasdiferenc¸asentreo etanercepteeoplaceboemrelac¸ãoàfrequênciaderecidivas, remissãosustentada,danos irreversíveis,qualidadedevida ouefeitoscolaterais.Noentanto,seiscasosdetumores sóli-dosforamidentificadosempacientesnogrupoetanercepte que também estavam em tratamento com ciclofosfamida, enquantoquenãoforamobservadostumoressólidosnogrupo placebo(nívelde evidência1b).17 _A_ocorrência _de_tumores

sólidospermaneceuaumentadaduranteoacompanhamento delongoprazo(níveldeevidência2b).55

Aazatioprinaéindicadaparaaterapiadeinduc¸ãode

pacientescomVAA?

A azatioprinanãoéindicada para aterapia deinduc¸ão de pacientescomVAAativa(grauderecomendac¸ãoD).

Até apresentedata, nenhumECRavaliou aazatioprinana terapiadeinduc¸ãoparapacientescomVAA(nívelde evidên-cia5).AazatioprinaprevinerecidivasempacientescomVAA quealcanc¸aramaremissão(níveldeevidência1b).21,22,24

Comoaestenosesubglóticadeveserabordadaem

pacientescomGPA?

PacientescomGPAqueapresentemestenosesubglótica(ESG) napresençadeatividadesistêmicadadoençadevemser tra-tadoscomGCeagentesimunossupressoresdeacordocoma gravidadedadoençaemassociaçãocomtratamentolocal.No casodeESGempacientescomGPAemremissão, recomen-damos somenteo tratamentolocal(graude recomendação D). Comoprimeira linha deterapialocal, érecomendadaa dilataçãointratraqueal mecânica associadaàinjeção intra-lesional deumGCde longa duração(por exemplo,acetato de metilprednisolona outriancinolona), algumasvezes são necessáriosprocedimentosrepetidos(grauderecomendação C). Em casos refratários e em pacientes que apresentem manifestações graves deESG,deve serfeita cirurgiaaberta comreconstruçãolaringotraquealoutraqueostomia perma-nente.Defato,atraqueostomiadeveserreservadasomente comoumaintervençãodeurgênciaparasituaçõescomrisco devida(grauderecomendaçãoD).

ESGéumacomplicac¸ãopotencialmentefataldaGPAeafeta maisfrequentementepacientes emqueoinícioda doenc¸a ocorre quando jovens.56 _A _ESG _também _foi _descrita _em

pacientescomGPAemremissãodadoença,apesarda tera-pia imunossupressora.NãoháECRsqueavaliam asopções terapêuticas paraessa manifestaçãodadoença,masforam publicados vários estudos de caso e séries de casos que incluíram dois a 36 pacientes.Aproximadamente 25% dos pacientes comESGrespondemaGCoraiscom ousemum agenteimunossupressor.56,57_O_restante_precisará_de_terapia

local. Umadas intervenções locaismaisbem descritaséa dilataçãointratraquealmecânicaassociadaàinjeção intrale-sionaldeumGCdelongaduração.56,58–60_Nas_duas_maiores

sériesdecasoscom20e21pacientescomGPAcomESGque foram submetidos aesse procedimento, nãofoi necessária traqueostomiaeadecanulac¸ãofoipossívelemquasetodos ospacientestraqueostomizadosanteriormente.Umamédia de 2,4a3,0procedimentosfoi necessáriaporpaciente.56,58

(10)

da dilatac¸ão manual.58–60 _Em _alguns _artigos, _foi

adminis-tradoumGCIVduranteoprocedimento.Considerandoseus efeitosantifibróticos,foipropostamitomicinaCtópicapara prevenirrestenose,masforamobservadosresultados contra-ditóriosemdiferentessériesdecasos.59,61,62 _A_terapia_local

comlaser(CO2ouNG:YAG)foidescritacomoumaopc¸ãoparaa ESG,masosresultadosforamdivergentes,inclusiveemcasos deexacerbac¸ãoda estenoseapós esse procedimento.57,58,63

Intervenc¸õescirúrgicasabertas,comolaringotraqueoplastia, sãodescritasempacientesemqueprocedimentos endoscó-picosnãoforam bem-sucedidos.57 _Considerando _as_novas

técnicasendoscópicas,atraqueostomiatem sidoreservada parasituac¸õesdeemergência.64,65 _Stents_{intratraqueais}_têm

sidocontraindicadosporalgunsautoresparapacientescom GPA,devidoàaltafrequênciadecomplicac¸ões.66

Aprofilaxiaparapneumocistoseéindicadaempacientes comVAAduranteaterapiadeinduc¸ão?

Aprofilaxia parapneumoniaporPneumocystis jirovecii (PCP) com400mg/80mgdose/diaou800mg/160mgtrêsvezespor semanadesulfametoxazoletrimetoprim(SMT-TMP)é indi-cadaparapacientescomVAAqueestejamsendosubmetidos àterapiadeinduçãocomGCeciclofosfamidaourituximabe (grauderecomendaçãoA).Pacientescomumacontagemtotal delinfócitosabaixode300células/mm3_também_devem rece-bertratamento profiláticopara PCPindependentemente da terapiaimunossupressora prescrita(grau derecomendação B).SeaTFGestiver entre15-30mL/minuto,adosede SMT--TMP deve ser reduzida para 400mg/80mg três vezes por semana.EmpacientescomVAAeminsuficiênciarenal termi-nalduranteaterapiacommetotrexatooualergiaàsulfa,ouso depentamidina inalatória300mg/mêsdeve ter preferência (grauderecomendaçãoC).

Infecc¸õesgraves sãoobservadas ematé39% dospacientes com GPA ea PCPafeta um terc¸odeles(nível deevidência 2b).67_A_maioria _dos_casos _de_PCP_ocorre_durante_a_terapia

deinduc¸ãoenaausênciadeprofilaxiaadequada(nívelde evi-dência3b).68 _Uma_revisão_sistemática_avaliou _a_eficácia_da

profilaxiaparaPCPempacientesimunocomprometidosque nãoestavaminfectadoscomoHIVedescobriuqueousode SMT-TMPresultouemumareduc¸ãode85%naPCP(risco rela-tivo:0,15;IC95%:0,04-0,62)(níveldeevidência1a).69

EmumECRpequenoquecomparouciclofosfamidaorale empulsoIVno tratamento deGPA, até20% dospacientes desenvolveram PCP. Entre os pacientes que não recebe-ramprofilaxia comSMT-TMP,aincidênciade PCPfoi mais alta naqueles tratadoscom ciclofosfamida oral(30,4%) em comparac¸ãocomaquelestratadoscompulsoIVde ciclofos-famida (11,1%) (nívelde evidência 2b).29 _No_ensaio _clínico

JMAAV(JapanesepatientswithMPO-ANCA-associatedvasculitis), queavaliouotratamentoparaVAAcombasenagravidadeda doenc¸a,31de48pacientesreceberamprofilaxiacomSMT-TMP paraPCP.Duranteoestudo,foramobservadostrêseventosde PCP,doisempacientessemprofilaxiaparaPCPeumterceiro eventodoismesesapósaretiradadaprofilaxiaparaPCPdevido atoxicidadehepática.Defato,nenhumpacientesobprofilaxia desenvolveuPCP(níveldeevidência2b).70

Em dois artigos de revisão que abordaram infecções observadasemestudosobservacionaiseintervencionaisque incluíram pacientes com VAA, os autores afirmam: 1) O SMT-TMP ou a pentamidina (no caso de intolerância ou contraindicação)deveserprescritorotineiramentedurantea faseinicialdaterapia deinduçãoeessa profilaxiadeveser mantidanapresençadefatoresderisco,comoidadeacima de55anos,contagemdelinfócitosabaixode300/mm3_, tra-tamento de longo prazocom GCem doses acima de 15 a 20mg/diaetratamentocomoutrosagentes imunossupresso-res,particularmenteciclofosfamida(níveldeevidência2a);2) OSMT-TMPdeveserprescritoduranteaterapiadeindução com outrosagentes,especialmenteorituximabe,atéquea dosediáriadeGCsejareduzidapara10mg/dia(nívelde evi-dência 3b); 3) Em pacientes que usam metotrexato como terapia de indução, deve ser considerado o uso de penta-midina,considerandoasinteraçõesmedicamentosascomo SMT-TMP(níveldeevidência3b).71,68

Oquedeveserconsideradoemrelaçãoàvacinaçãoem pacientescomVAAquerecebemterapiadeindução?

Semprequepossível,pacientescomVAAdevemservacinados antesdoiníciodotratamentoimunossupressor,idealmente três semanas antes. A vacina para o influenza parece ser seguraeeficazempacientescom VAAemremissãoedeve seraplicadaanualmente(grauderecomendaçãoB). Conside-randoaaltafrequênciadeinfecçõespulmonaresempacientes comVAA,avacinapneumocócicatambémdeveser adminis-trada(grauderecomendaçãoD).Ocronogramadeimunização em pacientes com VAA deve seguiro Guia de Imunização publicadopelaSociedadeBrasileiradeImunização/Sociedade BrasileiradeReumatologia.72

AvacinaçãoparaoinfluenzaempacientescomVAAem remis-sãolevaaaltostítulosdeanticorposeproteçãosimilaràquela deoutroscontroles,semimpactonaatividadedadoença(nível de evidência 2b).73–75 _Além _disso, _um _estudo_{retrospectivo}

demonstrouumareduc¸ãonoriscoderecidivasempacientes comVAAquetomaramavacinaparaoinfluenza compara-doscompacientesnãovacinados(níveldeevidência3b).74_De

fato,érecomendadoimunizarpacientescomVAAcom vaci-nasinativadas,como avacina paraahepatiteBeavacina antipneumocócica,particularmente empacientescom VAA antesdaterapiacomrituximabe(níveldeevidência5).37

No estudo Pneumovas Pilot 1, 19 pacientes com VAA foram divididos em dois grupos (terapia de indução e de manutenção) e tomaram a vacina antipneumocócica 13 valente,23valenteouambas.Dadospreliminares demonstra-ramqueavacinaantipneumocócica,mesmoquandoa13ea 23valenteforamassociadas,foiineficazquandoadministrada duranteaterapiadeinduçãoparaaVAA.76

Financiamento

(11)

Conflitos

de

interesse

AWSS,GAF,JReRALreceberambolsasdaRoche.Osoutros autoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

AVirginiaFernandesTrevisan,RachelRieraeCarolinaCruz porsuasvaliosascontribuic¸õesparaestarevisãosistemática daliteratura.

Apêndice.

Material

adicional

Pode-seconsultaromaterialadicionalparaesteartigonasua versãoeletrônicadisponívelemdoi:10.1016/j.rbr.2017.05.002.

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