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REVISTA
BRASILEIRA
DE
REUMATOLOGIA
Relato
de
caso
Tuberculose
miliar:
infecc¸ão
oportunista
grave
em
pacientes
com
lúpus
eritematoso
sistêmico
juvenil
Priscilla
S.
Freire
a,
João
D.
Montoni
a,
Aline
S.M.
Ribeiro
a,
Heloísa
H.
Marques
b,
Thais
Mauad
ce
Clovis
A.
Silva
a,d,∗aUnidadedeReumatologiaPediátrica,InstitutodaCrianc¸a,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil bUnidadedeInfectologiaPediátrica,InstitutodaCrianc¸a,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil
cDepartamentodePatologia,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil
dDivisãodeReumatologia,InstitutodaCrianc¸a,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil
informações
sobre
o
artigo
Históricodoartigo:
Recebidoem20dedezembro de2013
Aceitoem14deabrilde2014 On-lineem14deoutubrode2014
Palavras-chave: Tuberculose Imunossupressor Infecc¸ão Crianc¸as
Lúpuseritematososistêmico
r
e
s
u
m
o
Introduc¸ão:Umdosprincipaisproblemasnolúpuseritematososistêmicojuvenil(LESJ)éa infecc¸ão,comoatuberculose(TB).ÉimportanteobservarquepacientescomLESsão susce-tíveisàtuberculosepulmonareextrapulmonar.Noentanto,deacordocomoquesesabe, essadoenc¸acontagiosaéraramenterelatadanapopulac¸ãopediátricacomlúpus, particu-larmenteaTBdifusaoumiliar.Dejaneirode1983adezembrode2011,5.635pacientes foramacompanhadosnaUnidadedeReumatologiaPediátrica;285deles(5%)preencheram oscritériosdeclassificac¸ãoparaLESdoAmericanCollegeofRheumatology.
Relatosdecaso:Quatro(1,4%)denossospacientescomLESJtinhamtuberculose dissemi-nadaeforamdescritosnesteestudo.Todoseramdosexofeminino,receberamavacinaBCG enãotinhamhistóriadecontatodomiciliarcomaTB.Amedianadaidadenomomentodo diagnósticodaTBeoperíodoentreosdiagnósticosdeLESetuberculoseforamde17anos (variac¸ãode14a20)e5,5anos(variac¸ãodedoisasete),respectivamente.Todasaspacientes desenvolveramtuberculosemiliarduranteocursodadoenc¸a.AmediananoSLEDisease ActivityIndex2000(SLEDAI-2K)foide4(2a16)easpacientesforamtratadascom agen-tesimunossupressores(glicocorticoides,azatioprinae/ouciclofosfamidaintravenosa).Duas delasapresentaramsepseeodiagnósticodetuberculosesófoideterminadonanecropsia, comenvolvimentoespecialmentedospulmões,dosistemanervosocentraledoabdome. Aterapiaantituberculose(isoniazida,rifampicinaepirazinamida)foiindicadanosoutros doiscasosdeTB;porém,aspacientesforamaóbito.
Discussão:ATBmiliaréumainfecc¸ãooportunistararaegravenapopulac¸ãopediátricacom lúpus.Esteestudoreforc¸aaimportânciadepesquisasderotinaparaTBempacientescom LESJ.
©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.
∗ Autorparacorrespondência.
E-mails:clovis.silva@icr.usp.br,clovisaasilva@gmail.com(C.A.Silva).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.04.007
Miliary
tuberculosis:
a
severe
opportunistic
infection
in
juvenile
systemic
lupus
erythematosus
patients
Keywords: Tuberculosis Immunosuppressive Infection
Children
Systemiclupuserythematosus
a
b
s
t
r
a
c
t
Introduction:Oneofthemainissuesinjuvenilesystemiclupuserythematosus(JSLE)patients isinfection,suchastuberculosis(TB).Ofnote,SLEpatientsaresusceptibletopulmonaryand extrapulmonaryTB.However,toourknowledge,thiscontagiousdiseasewasrarelyreported inpediatriclupuspopulation,particularlydiffuseormiliaryTB.Therefore,fromJanuary1983 toDecember2011,5,635patientswerefollowed-upatourPediatricRheumatologyUnitand 285(5%)ofthemmettheAmericanCollegeofRheumatologyclassificationcriteriaforSLE. Casereports:Four(1.4%)ofourJSLEpatientshaddisseminatedTBandweredescribedherein. Allofthemwerefemalegender,receivedBCGvaccinationanddidnothaveahistoryofTB householdcontact.ThemedianofcurrentageatTBdiagnosisandtheperiodbetweenJSLE andTBdiagnosiswere17yearsold(range14-20)and5.5years(range2-7),respectively.All patientsdevelopedmiliaryTBduringthecourseofthedisease.ThemedianofSLEDisease ActivityIndex2000(SLEDAI-2K)was4(2-16)andthepatientsweretreatedwith immuno-suppressiveagents(glucocorticoid,azathioprineand/orintravenouscyclophosphamide). TwoofthempresentedsepsisandTBdiagnosiswasonlyestablishedatautopsy,especially withlungs,centralnervoussystemandabdominalinvolvements.Anti-TBtherapy (isonia-zid,rifampicinandpyrazinamide)wasindicatedintheothertwoTBcases,howeverthey deceased.
Discussion:MiliaryTBisarareandsevereopportunistinfectioninpediatriclupuspopulation. ThisstudyreinforcestheimportanceofroutinesearchesforTBinJSLEpatients.
©2014ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.
Introduc¸ão
Asinfecc¸ões,comoatuberculose(TB),sãoproblemasmuito importantes no paciente com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ).1 A TB é uma doenc¸a infecciosa crônica
endêmica2 eéasegundacausademortepordoenc¸as
con-tagiosasnomundo.3
ÉimportanteobservarqueospacientescomLEStêmuma maior susceptibilidade a TBpulmonar eextrapulmonar,4-8
comumdesfecho ruim.6 ATBémajoritariamentedescrita
em pacientes adultos com LES ativo em uso de agentes imunossupressores6epodemimetizarosachadosclínicosdo
lúpus.7Deacordocomoquesesabe,essadoenc¸a
transmissí-veléraramenterelatadanapopulac¸ãopediátricacomlúpus, particularmenteaTBdifusaoumiliar.4
De janeiro de 1983 a dezembro de 2011, foram acom-panhados5.635pacientes emnosso servic¸o;285deles(5%) preencheramoscritériosdeclassificac¸ãoparaLESdo Ame-rican College of Rheumatology (ACR).9 Quatro (1,4%) de
nossos pacientes com LESJ tiveram TBdifusa. Os diagnós-ticos de TB foram feitos entre 1996 e 2009 e os casos são descritos neste artigo. Este estudo foi aprovado pelo Comitêde Ética doHospitalUniversitário emquefoi feito. Os dados demográficos, as manifestac¸ões clínicas, a ati-vidade da doenc¸a e os índices de danos da doenc¸a, os exameslaboratoriaiseoregimeterapêuticonomomentodo diagnóstico da TB miliar em pacientes com LESJ são des-critos na tabela 1. A mediana da dose de prednisona no momento do diagnóstico de TB era de 30mg/dia (15 a60)
(tabela1).
Relato
de
casos
Caso1
Uma menina de 20 anos foi diagnosticada com lúpus aos 17 anos e 11 meses, com base nos seguintes critérios de classificac¸ão do ACR:9 fotossensibilidade, úlceras na
cavi-dadeoral,artritenosjoelhos,psicose,cilindrosgranularese testes imunológicos (anticorpos antinucleares [ANA] 1:200, anti-DNA de cadeia dupla [anti-dsDNA] 1:40 [valor normal < 1:10]eanticardiolipina [ACL]IgM63 MPL[valornormal< 10]). Areac¸ãonotesteintradérmico com derivadoproteico purificado(PPD)foide0mm.OÍndicedeAtividadedoLES2000 (SLEDiseaseActivityIndex2000,Sledai-2K)foide22.10Elafoi
tratadacomprednisona(60mg/dia),cloroquina(250mg/dia) eazatioprina (100mg/dia).Durante osdois anos seguintes, elarecebeucloroquina(250mg/dia).Aos20anos,estavaem remissão efoi admitida no pronto-socorro com queixa de trêsdiasdedorabdominalaguda,febreevasculitecutânea (nódulosdolorososnasmãos).Foidiagnosticado pneumope-ritônioeelafoiprontamentesubmetidaaumalaparotomia. Uma perfurac¸ão do ceco por vasculite intestinal foi iden-tificada e corrigida pela anastomose íleo-colo ascendente. OSledai-2Kfoide1610eelafoitratadacomtrêsbólusde
metil-prednisolona intravenosa(1g/dia)emetronidazol, seguidos de prednisona (60mg/dia). O Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology – DamageIndex(SLICC/ACR-DI)11foide1.Seisdiasdepois,ela
Tabela1–Dadosdemográficos,manifestac¸õesclínicas,atividadedadoenc¸a,danodadoenc¸a,exameslaboratoriais etratamentonomomentododiagnósticodeTBempacientescomLESJ
Variáveis Caso
1 2 3 4
Dadosdemográficos
Idadenomomentodo diagnósticodeTB,anos
20 19 15 14
IntervaloentreoiníciodoLESJ eodiagnósticodeTB,anos
2 7 6 5
Sexo F F F F
Vacinac¸ãoBCG + + + +
HistóriadecontatocomaTB - - -
-Manifestac¸õesclínicasda tuberculose
Peritonite, pneumonia,coma, papiledemae herniac¸ãocerebral.
Tosse,confusão mentalecefaleia.
Tosse,expectorac¸ão, dispneia,confusão mentale
irritabilidade.
Tosse,expectorac¸ão, dispneia,
adenomegalia, dorabdominal, sonolênciae estupor.
Atividadedadoenc¸aedanosnomomentododiagnósticodeTB
Sledai-2K 16 2 2 4
SLICC-ACR/DI 1 2 0 0
ExameslaboratoriaisnomomentododiagnósticodeTB
Hemoglobina,g/dL 11,8 10,5 7,8 10
Hematócrito,% 36 32 26,4 27,1
Leucócitos,células/mm3 5.500 6.600 4.100 8.600
Linfócitos,células/mm3 502 600 451 6.622
Plaquetas,células/mm3 104.000 150.000 69.000 271.000
Examedeurina
Leucócitos/mL 200.000 10.000 4.000 9.000
Eritrócitos/mL 710.000 23.000 0 1.000
Proteinúriag/24horas 0,01 0,98 0,1 1,42
vPCR,mg/L 159 39,6 156 38,8
Reac¸ãonotesteintradérmico comPPD,mm
0 0 15 15
Radiografiadetórax Infiltradodifuso Infiltradodifuso Infiltradodifuso, pleurite
Infiltradopontual comaspectode flocosdealgodão
IsolamentoMT Peritônio,
difusona necropsia
Difusona necropsia
Escarro,difusona necropsia
Escarro
TratamentoparaoLESJno momentododiagnósticodeTB (mg/dia)
PD(60) DP(30),AZA(100) PD(15),AZA(100), CH(250)
DP(30),CH(250)
TratamentoparaaTB NR NR HRZMDRTB HRZ
Desfecho O O O O
BCG,baciloCalmette-Guérin;LAP,linfadenopatia;PCR,proteínaC-reativa;NR,nãofeito;MT,Mycobacteriumtuberculosis;-,Negativo;+, Posi-tivo;PPD,derivadodeproteínapurificada;H,isoniazida;R,rifampicina;Z,pirazinamida;PD,prednisona;AZA,azatioprina;CH,difosfatode cloroquina;TBMR,TBmultirresistent;S,sobreviveu;O,óbito.
tomografia computadorizada de encéfalo de urgência
demonstrou herniac¸ão cerebral e ela faleceu. Dez dias
depois de suamorte,foi estabelecidoo diagnóstico de TB.
A autópsia demonstrou TB miliar com inflamac¸ão
granu-lomatosa e necrose caseosa com bacilo ácido-resistente e isolamentodoMycobacteriumtuberculosisnasmeninges,nos pulmões(fig. 1), no peritônio, no bac¸o (fig. 2), no ovário e nas tubas uterinas. O Mycobacterium tuberculosis também foi isolado na cultura do líquido cerebrospinal (LCS) 15 dias depois de suamorte. Outrosdados relacionados com a paciente durante o período de TB são apresentados na
tabela1.
Caso2
Uma moc¸a de 19 anos foi diagnosticada com lúpus aos 12anos,deacordocomosseguintescritériosdeclassificac¸ão doACR:9rashmalar,úlcerasmucosas,pericardite,proteinúria
de6,3g/24horas,ANA(1:560,padrãopontilhadofinodenso), anticorpos anti-dsDNA(1:160) eanti-Sm. Areac¸ãonoteste intradérmicocomPPDfoide0mmeoSledai-2Kfoide16.10
10 µm
Figura1–IsolamentodoMycobacteriumtuberculosis
nospulmões(Caso1).
intravenosa(IVCYC)(0,5a1,0g/m2/mês),seguidaspordosesa
cadatrêsmesespor2,5anos.Duranteoscincoanosseguintes, elapermaneceuemremissão.Aos19anos,eladesenvolveu fraturavertebrallombar.Areac¸ãonotesteintradérmicocom PPDfoide0mmehaviainfiltradodifusonaradiografiadetórax
(tabela1).OSledai-2Kfoide1210eoSlicc/ACR-DIfoide2.11Ela
recebeuprednisona(30mg/dia)e100mg/diadeazatioprina. Naquelemomento,adensitometriaósseaporDexa (absorcio-metriadeduplofeixederaio-x)lombarmostrouz-scorede–4 eelafoitratada comalendronato ecalcitonina.Não foram relatadasfebrenemperdadepeso.Duassemanasdepois,ela apresentoutosseleveintermitente,confusãomental,cefaleia edesenvolveupneumoniaagudaesepseefaleceudepoisde umasemana,apesardaantibioticoterapiadeamploespectro (ceftriaxonaevancomicina).OdiagnósticodeTBfoi estabele-cidonaautópsiaereveloupneumoniaagudacomhemorragia alveolar,tuberculosemiliarcominflamac¸ãogranulomatosa, contendonecrosecaseosacomisolamentodeMycobacterium tuberculosisnasculturasdepulmões(fig.3),linfonodos,bac¸o efígado(fig.4).OMycobacteriumtuberculosisnãofoiisoladona colunavertebral.
Figura2–Inflamac¸ãogranulomatosaenecrosecaseosa
nobac¸o(Caso1).
2000 µm
Figura3–Inflamac¸ãogranulomatosaenecrosecaseosa
nospulmões(Caso2).
200 µm
Figura4–Inflamac¸ãogranulomatosaenecrosecaseosano
fígado(Caso2).
Caso3
Umameninade15anosfoidiagnosticadacomlúpusaosnove anos, de acordocomos seguintescritérios de classificac¸ão doACR:9artritenosjoelhos,serosite(pleuriteepericardite),
linfopenia,proteinúriade1,1g/dia,ANA(1:560,padrão pon-tilhadofinodenso),anticorpos anti-dsDNA(1:60)eACL IgG (45GPL).Areac¸ãonotesteintradérmicocomPPDfoide0mm. OSledai-2Kerade18,10incluindodescritoresdenefrite.Foi
500 µm
Figura5–Inflamac¸ãogranulomatosaenecrosecaseosa
nospulmões(Caso3).
foiestabelecidodeacordocomaculturadeescarrocom Myco-bacteriumtuberculosisereac¸ãonotesteintradérmicocomPPD de 15mm. O Sledai-2Kfoi de 210 e o SLICC/ACR-DI foi de
0.11 Ela foi tratada com rifampicina, isoniazida e
pirazina-mida.Uma semanadepois,eladesenvolveu dorabdominal evômito.Oaspartatoaminotransferase(AST)erade939UI/L (normal5a26);alaninaaminotransferase(ALT),215UI/L (nor-mal19a44)egama-glutamiltranspeptidase(GGT),1.582g/dL (normal 10 a 22). Em razão da hepatotoxicidade, o trata-mentoantituberculosefoisuspenso.Assim,foifeitomaisum testederastreamento;após10dias,aculturadeescarro evi-denciouMycobacteriumtuberculosismultirresistente(ouseja, resistenteàisoniazidaeàrifampicina).Ela foitratadacom ciprofloxacina,etambutoleestreptomicina,asegundalinha detratamentoparaerradicaroMycobacteriumtuberculose apre-sentado,comtoxicidadehepáticainferior.Trêsdiasdepois, elamanifestouconfusãomental,irritabilidadeefaleceu.Os resultadosdaautópsiamostraramTBmiliarcominflamac¸ão granulomatosa,necrosecaseosaeisolamentode Mycobacte-riumtuberculosisnasculturasdepulmões(fig.5),bac¸o,fígado emedulaóssea.
Caso4
Uma menina de 14 anos foi diagnosticada com lúpus aos nove, deacordocom os seguintescritérios declassificac¸ão doACR:9 artrite nos joelhos, úlceras, anemia hemolítica e
linfopenia,proteinúria de1,5g/24horas, cilindrosurinários granulares,ANA(1:240),anticorposanti-dsDNA(1:160)e anti-coagulantelúpico.Areac¸ãoaotesteintradérmicocom PPD foide 0mm.O Sledai-2Kerade 16,10 incluindodescritores
denefrite.Ela foitratadacom bólusintravenosos de metil-prednisolona(1,0g/dia),prednisona(60mg/dia)ecloroquina (250mg/dia).Ummêsapósotratamento,aproteinúriareduziu enãofoifeita biópsiarenal.Duranteoscincoanos seguin-tes, permaneceu com atividade de doenc¸a moderada. Aos 14anos,manifestoutosse,febre,dordifusaeabdominalgrave, expectorac¸ãoedispneia, cominfiltrado commanchascom aspectodeflocosdealgodãonaradiografiadetórax,e adeno-megaliadisseminada.NãofoirelatadahistóriafamiliardeTB. Naquelaépoca,elaestavaemusodeprednisona(30mg/dia)
ecloroquina(250mg/dia).Odiagnóstico deTBfoi estabele-cidopelapresenc¸adeMycobacteriumtuberculosisnaculturade escarro.OSledai-2Kerade410eoSLICC/ACR-DIfoide0.11Ela
foitratadacomrifampicina,isoniazidaepirazinamida.Apesar dotratamentoantituberculose,umdiadepoiseladesenvolveu sonolência,letargia,dispneiagraveeinsuficiência respirató-riaenecessitoude ventilac¸ãomecânica.Cincodiasdepois, elamorreu.Seuspaisnãoderamoconsentimentoparaum procedimentodenecropsia.
Discussão
Que setem conhecimento, este foi o primeiroestudo que avaliou atuberculose disseminadana populac¸ão com LESJ pediátrica.OestudomostrouqueaTBmiliaréumainfecc¸ão oportunistararaegraveempacientessobterapia imunossu-pressora. Esses pacientesforam acompanhadosemapenas umdoshospitaisuniversitáriospediátricosterciáriosdeuma grandecidadedoBrasil.
Éimportanteressaltarqueos285pacientescomLESJ aten-didos neste servic¸oreceberam a vacinac¸ãocontrao bacilo Calmette-Guérin(BCG)noperíodoneonatal,conforme indi-cadoatodososrecém-nascidosnoBrasil.Umavezqueessa infecc¸ãoéprevalentenestepaís,2essespacientessão
rotinei-ramenteavaliadosàprocuradeTBdeacordocomahistória decontatodomiciliarcomaTBepassamportestesdePPD eradiografiadetóraxantesdetratamentoimunossupressor. Os casos apresentados provavelmenteapresentaram novas infecc¸õesprimáriasdetuberculose,umavezqueareac¸ãono testeintradérmicocomPPDerade0mmquandoasterapias imunossupressorasforamfeitas.
Atuberculose éumadoenc¸a contagiosaemqueo diag-nóstico definitivo requer a identificac¸ão do Mycobacterium tuberculosis,comofoiconfirmadoemtodososcasos apresen-tados.Adoenc¸asedisseminapelaexpectorac¸ãodegotículas depessoascomadoenc¸aativa,quesãoinaladase deposita-dasnasviasaéreasdistais.3Asanormalidadesimunológicas
intrínsecasnasfunc¸õeshumoralecelularpodemcontribuir para essa infecc¸ão oportunista em pacientes com lúpus.1
Areativac¸ãodainfecc¸ãoremotapodeserdesencadeadaem razãodeumaanormalidadenosistemaimunológico.2
Distúr-biosimunossupressoressãoconsideradosfatoresderiscopara essadoenc¸a,comoainfecc¸ãopeloHIV,adesnutric¸ãograve2e
oLES.4-8
Essa doenc¸a contagiosa é habitualmente insidiosa em pacientes adultos com LES e pode variar de doenc¸a latenteeenvolvimentoisoladodosistemarespiratórioaTB extrapulmonar.4–7,12OutroslocaisafetadospelaTBem
paci-entes com lúpus são o sistema nervosocentral, os órgãos linfáticos,operitônio,12otratogeniturinário,oscorpos
ver-tebrais,asarticulac¸õeseostecidosmoles.4,6,7Éimportante
observarqueorelatodeTB,particularmentenospulmõese meninges,éraroempacientescomLES,comoobservadoem nossapopulac¸ãocomlúpus.4,12
Alémdisso,aTBdisseminadaoumiliar,queenvolvevários órgãos simultaneamente,3 foi descrita durante o curso da
àsepse, como evidenciadonoscasos descritos, epode ser subestimadanapopulac¸ãocom lúpusemrazãodofatode queváriosservic¸osreumatológicosnãofazemanecropsiade modosistemático.1
Atuberculoseextrapulmonartambémpodeestar relacio-nadacomfármacosimunossupressores,especialmenteouso deglicocorticosteroides,7comoobservadonospacientes
ana-lisados.Alémdisso,asmanifestac¸õesclínicasdoLEStambém podemmimetizar atuberculose pulmonaredisseminada.1
Assim,a TBdeve serinvestigada em pacientes com lúpus ativo.
Otratamentodessadoenc¸ainfecciosaincluipelomenos trêsfármacos bactericidas(isoniazida,rifampicinae pirazi-namida),conformeadministradosnospacientesadolescentes desterelato.Umalimitac¸ãodopresenteestudofoiodesenho retrospectivo,queincluiupacientes com diagnósticode TB feitosantesde 2009etratadoscomesses três medicamen-tos.Atualmente,deacordocomasdiretrizesdaOrganizac¸ão MundialdaSaúde,recomenda-seotratamentocomosquatro fármacosdeprimeiralinha.13NoBrasil,têm-seusadoessas
diretrizesdesde2010,incluindoaisoniazida,arifampicina,a pirazinamidaeoetambutolemcrianc¸ascommaisdenove anos.14
Noentanto,apesardotratamento,atuberculose dissemi-nadapodeterumdesfechofatal.UmadospacientescomLESJ estudadastevehepatiteaguda,queéoeventoadversomais importantedotratamento paraaTB.6Além disso,ela
tam-bém apresentou Mycobacterium tuberculosis multirresistente (ouseja,resistenteàisoniazidaeàrifampicina), quelevou aumdesfechodesfavorável.
Esteestudoreforc¸a aimportânciado rastreamentocom novos testes para o diagnóstico da TB, como o teste QuantiFeron®-TBGold,queéumensaiodeliberac¸ãode IFN--␥,jáqueoPPD,otesteclássicoparaodiagnósticodeinfecc¸ão
portuberculoselatente,temprecisãodiminuídaempacientes imunodeprimidos.15 Na verdade, recentemente,um estudo
mostrouqueotesteQuantiFeron-TBGoldpareciaserumteste maisprecisoparaadetecc¸ãodeinfecc¸ãotuberculosalatente emrelac¸ãoaotestedePPDempacientescomLESque recebe-ramavacinaBCGenãorelataramhistóricodecontatocoma TB.16
Emconclusão,atuberculosemiliaréumainfecc¸ão opor-tunista rara e grave na populac¸ão pediátrica com lúpus. Esteestudoreforc¸aaimportânciadorastreamentoderotina à procura de TB em pacientes com LESJ, especialmente comenvolvimento dospulmões,sistemanervosocentral e abdome.UmestudomulticêntricoderegistrodoLESJpara ava-liarosfatoresderiscoassociadosaessaimportantedoenc¸a contagiosaseráfeitoemindivíduosdapopulac¸ãobrasileira comessadoenc¸acrônica.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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