Avaliação do tecido mamário em mulheres na pós-menopausa usuárias de isoflavona da soja

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AVALIAÇÃO DO TECIDO MAMÁRIO EM

MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA USUÁRIAS

DE ISOFLAVONA DA SOJA

ORIENTADOR: PROF. DR. JORGE NAHÁS NETO

CO-ORIENTADORA: PROFA. DRA. ELIANA AGUIAR PETRI NAHÁS

DOUTORADO

FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”

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AVALIAÇÃO DO TECIDO MAMÁRIO EM

MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA USUÁRIAS

DE ISOFLAVONA DA SOJA

Tese apresentada ao Programa de Pós Graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia, Área de Ginecologia, da Faculdade de Medicina de Botucatu-UNESP, para obtenção do título de Doutor na área de Tocoginecologia.

ORIENTADOR: PROF. DR. JORGE NAHÁS NETO CO-ORIENTADORA: PROFA. DRA. ELIANA AGUIAR PETRI NAHÁS

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DEDICATÓRIA

A Deus, por iluminar e se fazer presente em minha vida, dando saúde, proteção e permitindo, dessa forma, que as oportunidades sejam aproveitadas.

A minha esposa Lucia e aos meus filhos Laura e Armando Neto, pelo amor, pela família que construímos e pela alegria que sinto a cada dia que estou com vocês.

A meu pai e amigo Armando , pela presença, confiança, amizade e exemplo de vida.

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AGRADECIMENTOS

Aos meus orientadores Dr Jorge e Dra Eliana pela atenção e pelo carinho na execução de mais uma tese. É admirável a capacidade de conciliar trabalho e

família, e isso vocês fazem com maestria. Nosso convívio constante tornou-se

familiar e, dessa forma, estreita cada vez mais nossos laços de amizade.

Ao Professor Paulo Traiman pela confiança, pela amizade, pelos ensinamentos e pelo trabalho conjunto nesses 10 anos. A admiração profissional me faz seu fiel

seguidor.

A colega Angela, pela amizade e pela agradável parceria nas atividades da oncogineco.

A todos os professores e colegas de trabalho na Disciplina de Ginecologia, em

especial aos amigos Heloísa, Gilberto, Daniel e Flávia.

As pacientes desse estudo que de maneira carinhosa nele se envolveram.

Aos funcionários Célia, Cesar e Cida, da secretaria do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, pela prestatividade sempre que necessária.

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RESUMO

Objetivo: Avaliar o efeito da isoflavona da soja sobre o tecido mamário em mulheres na pós-menopausa.

Métodos: Trata-se de estudo clínico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, envolvendo 80 mulheres na pós-menopausa com sintomas

vasomotores, idade entre 45 a 70 anos, acompanhadas no Ambulatório de

Climatério e Menopausa da Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp, de janeiro

de 2005 a dezembro de 2006. Na randomização, 40 pacientes receberam 100 mg

isoflavona da soja/dia (duas cápsulas de 125 mg de extrato seco de glicine Max) e

40 pacientes placebo (duas cápsulas de lactose) durante 10 meses. A densidade

mamária (DM) foi avaliada pela mamografia e o parênquima mamário pela

ultrassonografia de mamas no início e após dez meses de seguimento. Para análise

estatística foram utilizados o teste t-Student, ANOVA, teste de Mann-Whitney e teste

do Qui-Quadrado.

Resultados: Na comparação das características clínicas iniciais entre os grupos de usuárias de isoflavona e placebo, não houve diferenças significantes, com valores

médios de idade de 55,1±6,0 e 56,2±7,7 anos, tempo de menopausa de 6,6±4,8 e

7,1±4,2 anos e IMC de 29,7±5,0 e 28,5±4,9 kg/m2_{, respectivamente (p>0,05).}

Concluíram o estudo 32 pacientes sob isoflavona e 34 sob placebo. Na comparação

da densidade mamográfica entre os momentos inicial e final, não houve diferença

estatisticamente significativa. Na avaliação do parênquima mamário pela

ultrassonografia, não houve diferença entre os grupos. Na comparação entre os

momentos dentro de cada grupo, não foram constatadas diferenças significativas

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Conclusão: No período de 10 meses, o uso de isoflavona de soja não modificou o tecido mamário, avaliado pela mamografia e ultrassonografia, em mulheres na

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ABSTRACT

Objective: To evaluate the effect of soy isoflavone on breast tissue in postmenopausal women.

Methods: This study is a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving 80 postmenopausal women with vasomotor symptoms, aged 45-70

years, followed in Climacteric and Menopause Clinic of the Botucatu Medical

School-UNESP, from January 2005 to December 2006. At randomization, 40 patients

received 100 mg of soy isoflavone/day (two capsules of 125 mg standardized soy

extract, Glicine max) and 40 patients, placebo (two capsules of lactose) for 10

months. The breast density was evaluated by mammography and breast

parenchyma by ultrasound, at baseline and after ten months of follow-up. The

Student t-test, ANOVA, Mann-Whitney and Chi-Square were used in the statistical

analysis.

Results: In comparison of baseline clinical characteristics between the isoflavone and placebo groups, there were no significant differences, with mean age of 55.1 ±

6.0 and 56.2 ± 7.7 years, duration of menopause 6.6 ± 4.8 and 7.1 ± 4.2 years and

BMI 29.7 ± 5.0 and 28.5 ± 4.9 kg/m2, respectively (p> 0.05). Concluded the study, 32

patients on isoflavone and 34 in the placebo group. In comparison in mammographic

density (MD) between moments, baseline and final, there was no difference

statistically significant. In the evaluation of breast parenchyma by ultrasound, there

was no difference between groups. In comparing the moments within each group,

there were no significant differences in the parameters of mammography and

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LISTA DE ABREVIATURAS

ACS American Cancer Society

AMP Acetato de Medroxiprogesterona

BI-RADS Breast Imaging Reporting and Data System

CAR Colégio Americano de Radiologia

CC Circunferência da Cintura

DM Densidade Mamária

E2 Estradiol

EEC Estrogênios Eqüinos Conjugados

FSH Hormônio Folículo Estimulante

IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

IGF-1 Fator de Crescimento Insulino-like 1

IMC Índice de Massa Corpórea

INCA Instituto Nacional do Câncer

LH Hormonio Luteinizante

MWS Million Women Study

NAMS North American Menopause Society

NHIS National Healthy Interview Survey

TH Terapia Hormonal

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GRANDE QUANTIDADE (>50%) DE TECIDO FIBROGLANDULAR

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SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ... 17

1.1. Menopausa e Tecido Mamário ... 17

1.2. Avaliação do Tecido Mamário ... 21

1.3. Isoflavona de Soja ... 26

1.4. Isoflavona de soja e o tecido mamário ... 29

2. OBJETIVOS ... 43

2.1. Objetivo Geral ... 43

2.2. Objetivos Específicos ... 43

3. PUBLICAÇÃO ... 45

3.1. Artigo ... 45

4. CONCLUSÕES ... 82

5. ANEXO ... 84

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GRANDE QUANTIDADE (>50%) DE TECIDO FIBROGLANDULAR

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1. INTRODUÇÃO

Com o aumento da expectativa de vida, o contingente de mulheres que

atinge a menopausa é cada vez maior. No Brasil, pelo Censo de 2010 do Instituto

Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), a população de mulheres com 50 anos

ou mais foi de 21.113.769, representando 21,6 % da população feminina (IBGE,

2010). Considera-se menopausa um fenômeno essencialmente moderno em seus

aspectos fisiológico, clínico e terapêutico. É definida como interrupção das

menstruações resultante do término da atividade folicular ovariana, com diminuição

na produção dos esteróides sexuais (Adashi, 1994). Ocorre em média aos 49,4 anos

(± 5,5 anos) de idade nas mulheres latino-americanas (Blumel et al, 2006).

Diferentemente da menacme, os estrogênios da menopausa são de origem

periférica. A estrona, principal deles, é produzida principalmente pela aromatização

da androstenediona no tecido adiposo. A maior fonte de androstenediona na

menopausa é a glândula supra-renal (80%), embora ocorra pequena produção pelos

ovários (20%) (Adashi, 1994).

1.1. Menopausa e Tecido Mamário

O declínio na produção estrogênica interfere negativamente na qualidade

de vida repercutindo sobre o bem estar físico, emocional e social da mulher.

Observa-se que 76 a 80% das mulheres relatam algum sintoma decorrente do déficit

estrogênico, entre eles instabilidade vasomotora, atrofia vaginal e vulvar, alterações

de humor, disfunção vesical e uretral, atrofia endometrial e diminuição do volume

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bilateral, localizada na parede anterior do tórax e recoberta por pele. Na superfície,

em sua porção central, apresenta o complexo aréolo-papilar, pelo qual se

exteriorizam secreções, exsudações e transudatos. O parênquima epitelial é

formado por vinte ou mais lobos. Cada um destes se esvazia em um ducto excretor

separado, que termina no mamilo. Os lobos dividem-se em vários lóbulos (corpos

glandulares) que são formados por dez, cem ou mais ácinos, agrupados ao redor de

um ducto coletor. Os ácinos (unidade funcional) são revestidos por uma ou duas

camadas de células: uma de epitélio cúbico, que está em contato com o lúmen, e

outra de células mioepiteliais, intercaladas entre as mesmas na camada basal. Os

ductos lactíferos, servindo de reservatório de leite na amamentação, são cobertos

por epitélio escamoso estratificado. O tecido conjuntivo intralobular é constituído de

estroma mixomatoso delicado e frouxo. Entre os lóbulos encontram-se estroma

fibroso, colagenoso e de maior densidade. Além disso, a mama é composta de

tecido gorduroso, artérias, veias, capilares, nervos e linfáticos (Haagensen, 1989).

Na menopausa ocorre involução mamária, devido ao declínio na produção

de esteróides ovarianos. Processa-se de forma lenta, progressiva e não uniforme.

Essas modificações não são absolutas e sincrônicas, dependendo de fatores como:

idade, tipo constitucional, paridade, produção estrogênica endógena e uso de

hormonioterapia exógena (Wolfe, 1976; Laya et al, 1996). O processo de involução é

dividido em duas fases. A primeira antecede a menopausa, sendo caracterizada pela

atrofia moderada do epitélio glandular e diminuição na quantidade de tecido lobular e

acinar. A segunda fase ocorre na menopausa, com redução progressiva de todo

tecido glandular, associado com aumento proporcional da quantidade de tecido

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vasculares e diminuição do fluxo sanguíneo (Henson & Tarone, 1993; Laya et al,

1996).

A idade é o principal fator de risco para o câncer de mama. De fato, 77%

dos casos ocorrem em mulheres acima dos 50 anos (ACS, 2010). As taxas de

incidência aumentam rapidamente próximo aos 50 anos, e posteriormente, ocorrem

de forma mais lenta. Essa mudança no comportamento da taxa é atribuída ao início

da menopausa (Inca, 2010). Os fatores de risco relacionados à vida reprodutiva da

mulher (menarca precoce, menopausa tardia, nuliparidade, idade da primeira

gestação acima dos 30 anos), obesidade na pós-menopausa, antecedentes

familiares, uso de terapia hormonal estão estabelecidos em relação ao

desenvolvimento do câncer de mama. Estes fatores estariam relacionados à

prolongada exposição aos estrogênios (Veronesi et al, 2005). Isso se confirma pela

observação de redução de metástases em mulheres com câncer de mama

submetidas à ooforectomia(Clemons & Goss, 2001). Questiona-se a capacidade dos

hormônios sexuais de estimular o crescimento de tumores sub-clínicos ou de

provocar danos genéticos preexistentes, culminando na transformação maligna das

células ductais (Lécuru et al, 1995). O risco aumentado de câncer de mama em

mulheres submetidas à terapia hormonal (TH) se dá naquelas que fizeram uso por

período maior do que cinco anos e, ainda, uso de terapia combinada

estroprogestativa (Humphrey, 2002; Chlebowski & Anderson, 2011).

Em 2002, o estudo Women’s Health Iniciative (WHI), avaliou os riscos da

TH e, entre eles, o do câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. Tratou-se

de estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, com 8506 mulheres

tratadas com estrogênios equinos conjugados (EEC 0,625 mg) associados ao

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placebo (grupo controle). O estudo foi delineado com a duração de 8,5 anos. No

entanto, a investigação foi interrompida com 5,2 anos pelo aumento na incidência de

câncer de mama, com risco relativo de 1,26. O risco absoluto, isto é, o excesso de

número de casos atribuídos a TH foi de oito casos adicionais em 10.000

mulheres/ano. Uma das informações de maior destaque é que o risco de câncer de

mama tornou-se aparente após cinco anos da randomização, quando a curva de

incidência aumentou rapidamente no grupo sob TH comparado com placebo.

Importante ressaltar que o risco só foi demonstrado nas mulheres que fizeram uso

de TH previamente ao estudo. Não faltaram críticas aos resultados desse estudo,

pois existiu abandono em ambos os grupos, sendo de 42% entre as usuárias de TH

e 38 % sob placebo. Além do mais, a pesquisa limitou-se a um único esquema

terapêutico (WHI, 2002). Em 2004, foi publicado novo resultado do estudo WHI, que

avaliou os efeitos dos EEC isolados em 10.739 mulheres histerectomizadas na

pós-menopausa. Com 6,8 anos de seguimento, encontrou-se risco relativo de 0,77 para

o câncer de mama, com menor taxa de diagnóstico no grupo de usuárias quando

comparado ao placebo (26 casos contra 33 por 10.000 mulheres/ano) (WHI, 2004).

Em recente publicação, com seguimento estendido de 11,8 anos de 7645 dessas

participantes que usaram EEC isolado por 5,9 anos em média, manteve-se

associado com menor incidência de câncer de mama invasivo (151 casos,

0,27%/ano) quando comparado ao grupo placebo (199 casos, 0,35%/ano) (Anderson

(22)

1.2. Avaliação do Tecido Mamário

O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo

e de maior prevalência entre as mulheres. No ano de 2008 foi diagnosticado

aproximadamente um milhão de casos novos de câncer de mama em todo o mundo

(ACS, 2010). No Brasil, para 2010 foram estimados 49.240 casos novos, com um

risco estimado de 49 casos a cada 100 mil mulheres (Inca, 2010). A prevenção

primária dessa neoplasia é difícil devido à variação dos fatores de risco e às

características genéticas que estão envolvidas na sua etiologia. Até o momento, a

mamografia, para mulheres com idade entre 40 e 69 anos, é reconhecidamente

como importante instrumento no diagnóstico de pequenos tumores ocultos e no

rastreamento do câncer de mama, reduzindo a taxa de mortalidade (Smith et al,

2003; Tabár et al, 2011). No Brasil, o rastreamento mamográfico para mulheres de

50 a 69 anos é a estratégia recomendada para controle do câncer de mama (Inca,

2010).

O rastreamento do câncer de mama, bem como seu intervalo, deve ser

personalizado com base na idade da paciente, história de biópsia prévia,

antecedente familiar de câncer de mama e a densidade mamária (Schousboe et al,

2011). Reconhecidamente, a densidade mamária é indicador de risco para o câncer

de mama (Martin & Boyd, 2008; Boyd et al, 2011). A densidade da mama, avaliada

pela mamografia, expressa a porcentagem da mamografia ocupada

radiologicamente por tecido denso (densidade mamográfica), refletindo variações na

composição do tecido mamário e estando fortemente associada com o risco de

câncer de mama (McCormack & Santos Silva, 2006). BI-RADS® (Breast Imaging

(23)

para a padronização dos relatórios mamográficos, inicialmente incluíram descritores

qualitativos da densidade mamográfica. A classificação do BI-RADS® de densidade

]mamográfica tem quatro categorias: (1) mamas quase inteiramente

lipossubstituídas; (2) mamas com densidade fibroglandular difusa; (3) mamas

heterogeneamente densas; e (4) mamas extremamente densas (ACR, 1993). Em

2003, foram acrescentadas definições quantitativas pelo CAR na quarta edição do

BI-RADS® que incluem porcentagens correspondentes de densidade no tecido

mamário: (1) menos de 25%; (2) de 25-50%; (3) de 51-75%; e (4) maior que 75% de

tecido denso (D’Orsi et al, 2003). A incorporação desses termos na padronização do

relatório da mamografia aumentou a capacidade do médico em compreender a

densidade mamária da paciente individualmente. Assim como, informações sobre a

densidade da mama aumentam a apreciação da sensibilidade (ou falta dela) do

exame mamográfico (Checka et al, 2012).

Mulheres que apresentam 50% ou mais da imagem da mamografia com

alta densidade têm três a cinco vezes mais risco de desenvolver câncer de mama do

que aquelas com menos de 25% de área densa (McCormack & Santos Silva, 2006;

Boyd et al, 2010). Aproximadamente 20 a 30% das mulheres na pós-menopausa

têm alta densidade mamária, frequência maior que a maioria dos fatores de riscos

conhecidos para o câncer de mama. Por exemplo, a história familiar de câncer de

mama ocorre em apenas 6 a 10% das mulheres (Boyd et al, 2011). Em seguimento

de três anos, um aumento na densidade mamária pela classificação de BI-RADS®

pode estar associado com aumento no risco de câncer de mama e diminuição da

densidade com menor risco quando comparado com mulheres que mantiveram a

(24)

mamária pelo BI-RADS® pode melhor predizer risco para câncer de mama do que

apenas uma avaliação (Kerlikowske et al, 2007).

Muitos dos fatores associados com a densidade mamográfica, estão

relacionados com alterações na exposição a hormônios que podem influenciar o

padrão proliferativo das células epiteliais e estromais na mama (Boyd et al, 2011).

Em recente pesquisa, Ghosh et al, por meio de core-biopsy guiada por

ultrassonografia mamária, demonstraram que a área mamograficamente densa

difere histologicamente da área não densa, refletindo maior proporção de células

epiteliais e estroma, com menor proporção de gordura (Ghosh et al, 2012). A

densidade mamográfica pode ser considerada um fator hereditário de risco para o

câncer de mama (Varghese et al, 2012). Estudos têm mostrado que a maioria das

variações na densidade mamográfica deve-se a fatores genéticos (uma combinação

de efeitos na proliferação – mitogênese, e dano genético na proliferação de células

por mutagênese), podendo aumentar o risco de câncer de mama associado com alta

densidade mamária (Hinz, 2007). No entanto, faz-se necessário melhorar o

conhecimento dos fatores específicos envolvidos nesse processo e da função dos

vários componentes do tecido mamário que contribuem para a densidade,

principalmente a identificação do gene responsável pela maioria das variações na

porcentagem da densidade (Martin & Boyd, 2008).

A densidade é influenciada por hormônios exógenos e fatores de

crescimento. Como exemplo, o fator de crescimento insulino-like 1 (IGF-1) que

promove proliferação e inibe apoptose em células mamárias normais e células

cancerosas da mama (Vertheus et al, 2010). Stephen et al demonstraram uma

relação recíproca entre a densidade celular e níveis de receptores de IGF-1 em

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longo tempo, como a menopausa, poderia aumentar a quantidade de receptores de

IGF-1 promovendo o aumento da densidade celular da mama (Stephen et al, 2001).

Esse fator de crescimento parece estar associado com o risco de câncer de mama e

com a densidade mamária, contudo estudos clínicos apresentam resultados

conflitantes. Maskarinec et al não encontraram relação significativa entre a

densidade mamográfica e os valores séricos de IGF-1 em mulheres na pré e na

pós-menopausa (Maskarinec et al, 2007). Segundo Tamimi et al, uma variação genética

comum no IGF-1 poderia estar fortemente associada com a porcentagem de

densidade mamária (Tamimi et al, 2007). Este resultado não foi confirmado pelo

estudo de Taverne et al que observaram fraca associação entre essa variação

genética e a densidade mamográfica (Taverne et al, 2010).

O aumento da densidade mamográfica com uso da TH está diretamente

associado com maior risco de desenvolvimento de câncer de mama (Humphrey,

2002; Van Duijnhoven et al, 2007; Geirard et al, 2009; Chen et al, 2010). A

densidade mamográfica é influenciada pela reposição exógena de hormônios por

tempo prolongado (Kerlikowske et al, 2010). Banks et al, analisando a eficiência do

rastreamento mamográfico em uma amostra de 122.355 mulheres participantes do

Million Women Study (MWS), constataram redução da efetividade da mamografia em usuárias de TH (Banks et al, 2004). McTiernan et al, examinando os efeitos dos

EEC isolado sobre a densidade mamográfica em uma sub-amostra de participantes

do WHI, constataram aumento modesto, porém significativo, no período de dois

anos de avaliação (McTiernan et al, 2009). O uso de estrogênios associados com

progestagênios aumenta o risco de erro na classificação (falso positivo) pela

mamografia de rastreamento, por influenciar a densidade mamográfica (Njor et al,

(26)

É bem sabido que a sensibilidade da mamografia diminui em mamas

densas sendo frequentemente necessária a complementação diagnóstica pela

ultrassonografia (Buist et al, 2004; Yaffe et al, 2008). Esta tem a vantagem de

imagens tridimensionais e de não expor a mama a radiação ionizante. O papel da

ultrassonografia na avaliação das lesões mamárias tem sido alvo de constantes

mudanças. Entre as décadas de 1970 e 1980, esse método era usado basicamente

para diferenciar lesões císticas de sólidas, porém, a partir de 1990, com a melhor

resolução das imagens ultrassonográficas, foi possível o estudo das características

dos nódulos e dos tecidos vizinhos (Madjar, 2010). Assim, esse exame tem sido

utilizado para diferenciar lesões benignas das malignas, especialmente em

pacientes com mamas densas (Havert & Huffaker, 2010). Estudos recentes têm

mostrado que a detecção de pequenos tumores com ultrassom de alta resolução

aumenta 3-4 cânceres por 1.000 mulheres sem clínica ou anormalidades

mamográficas (Madjar, 2010). Kolb et al compararam a sensibilidade da mamografia

e do ultrassom de acordo com a densidade segundo BI-RADS®. A sensibilidade da

mamografia diminuiu e do ultrassom aumentou com o aumento da densidade

mamográfica. Para BI-RADS® _{4, a sensibilidade da mamografia foi de 47,8% e de}

76,1% a do ultrassom (Kolb et al, 2002). Mulheres com BI-RADS® categoria 2 a 4

para densidade deveriam realizar ultrassom complementar a mamografia (Havert &

Huffaker, 2010).

Há indicação que as medições com ultrassom podem fornecer

equivalente informação da densidade a partir da mamografia (Glide et al, 2007). Em

estudo recente, Moon et al, comparando medidas da densidade mamária pelo

ultrassom e ressonância magnética, encontraram boa correlação entre as técnicas

(27)

altamente dependente do avaliador, e isso provavelmente irá levar a variabilidade na

medição da densidade (Yaffe et al, 2008). Para melhorar a padronização dos laudos

do ultrassom e a comparação entre os exames, o Colégio Americano de Radiologia

(CAR) criou o léxico BI-RADS ultrassom (US), empregando dessa forma, o número

máximo de características que pudessem ser comparadas com o BI-RADS

mamográfico (ACR, 2003). Em ordem crescente de importância das características

avaliadas pelo léxico BI-RADS® US estão: sombra acústica posterior, presença de

microcalcificações no interior do nódulo, orientação não paralela da lesão em

relação à pele, alteração do tecido ao redor e dos limites da lesão representados

pela presença ou não do halo ecogênico, tendo esse último o maior impacto na

diferenciação das lesões (Pessoa et al, 2007). Certas características, como

orientação da lesão e ecogenicidade são próprias da ultrassonografia e não têm

correspondência com a mamografia. Além disto, a ultrassonografia é altamente

dependente da qualidade do aparelho e da experiência do examinador (Baker &

Soo, 2002).

1.3. Isoflavona de Soja

Atualmente, muito se tem estudado sobre as alternativas à TH

convencional em mulheres na pós-menopausa (Nedrow et al, 2006). E, entre estas,

estão as isoflavonas da soja. Durante os últimos 20 anos uma grande quantidade de

pesquisas sobre os efeitos benéficos do consumo de soja e seus derivados tem sido

realizada. A isoflavona passou a ser estudada desde 1940, quando um problema na

fertilidade foi detectado em ovelhas que pastavam em vegetação rica em trevos que

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em roedores, as isoflavonas foram estudadas como possíveis promotoras de

crescimento quando usadas na ração animal, embora mais tarde observou-se

também que poderia ter ação anti-estrogênica. No entanto, antes da década de

1990, a isoflavona não foi útil. A partir de então, devido pesquisas do Instituto

Nacional do Câncer dos Estados Unidos, sugerindo ação preventiva em relação a

algumas doenças, a isoflavona recebeu grande atenção no meio científico.

Posteriormente, ocorreu a descoberta da ação positiva sobre os sintomas de ondas

de calor em mulheres na pós-menopausa. Em 1995, a proteína da soja mostrou-se

eficaz na redução do colesterol e, nessa mesma época, a isoflavona foi utilizada

cada vez mais como alternativa à TH convencional para alívio dos sintomas

vasomotores (Messina, 2010). As isoflavonas da soja são modestamente eficazes

no controle das ondas de calor, como demonstrado em vários estudos em mulheres

na pós-menopausa com pelo menos quatro fogachos ao dia (Nahas et al, 2004;

Nahas et al, 2007; NAMS, 2011). Estudo com pelo menos 12 semanas é,

geralmente, suficiente para avaliar a resposta à terapia. Suplementos com

proporções superiores de genisteína têm mostrado melhor benefício (NAMS, 2011).

As isoflavonas, também chamadas fitoestrogênios, são compostos

derivados de plantas com atividade biológica semelhante ao estrogênio e uma

estrutura química similar à do estradiol. Entre as principais isoflavonas destacam-se

a genisteína, a daidzeína e a gliciteína, presentes na soja (Murkies et al, 1998). São

compostos não esteróides, que se ligam fracamente aos receptores estrogênicos

(menos que 1% da afinidade de ligação do estradiol). A genisteína e daidzeína

ligam-se preferencialmente aos receptores estrogênicos do tipo , presentes no

sistema nervoso central, ossos, parede vascular e trato urogenital. Apresentam

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do estradiol (Suthar et al, 2001). Dependendo das concentrações de estradiol e

saturação dos receptores, apresentam ação seletiva, isto é, exibem atividade

estrogênica em alguns tecidos, e antiestrogênicas em outros (Baker et al, 2000;

Wolters & Han, 2004; Branca & Lorenzetti, 2005).

As isoflavonas da soja encontram-se na forma glicosilada na natureza,

biologicamente inativas. Após ingestão ocorre complexo mecanismo enzimático de

conversão no trato gastrointestinal, resultando na formação de fenois heterocíclicos

estruturalmente similares ao 17- -estradiol (Mackey & Eden, 1998). A taxa de

absorção é de 20% a 55% (Wolters & Han, 2004). Decorrente deste fator, as

concentrações dos diferentes metabólitos dos fitoestrogênios e seus efeitos clínicos

têm variação individual mesmo quando controlada a quantidade de isoflavona

administrada, sendo difícil estabelecer a dose ideal. Recomenda-se de 30 a

100mg/dia (Elkind-Hirsch, 2001; Brouns, 2002; Messina & Messina, 2003).

Nos Estados Unidos, o consumo de soja aumentou ao longo dos últimos

15 anos, com um terço dos americanos consumindo suplementos de soja pelo

menos uma vez por mês. Apesar deste aumento, o consumo de soja nos Estados

Unidos mantém-se muito abaixo do asiático. Em 2002, em pesquisa populacional,

The National Health Interview Survey (NHIS) indicou que 9,4% dos adultos norte-americanos relataram uso de suplementos de soja nos últimos 12 meses (Barnes et

al, 2004). Em recente consenso de North American Menopause Society (NAMS)

sobre o papel das isoflavonas da soja na saúde na menopausa, os autores

concluem que mais pesquisas são necessárias para compreender as razões na

saúde para a utilização de soja especificamente em mulheres na pós-menopausa.

(30)

suplementos, assim como as potenciais interações com a prescrição médica e as

medicações de balcão (NAMS, 2011).

1.4. Isoflavona de soja e o tecido mamário

O câncer de mama tem menor incidência nos países asiáticos quando

comparado aos ocidentais (Mishra et al, 2003). Elevado consumo de isoflavonas da

soja está associado com redução do risco de câncer de mama em estudos

epidemilógicos (Wu et al, 2008; Goodman et al, 2009; Lee et al, 2009). Propostas

dos mecanismos relacionados com a dieta rica em soja e a possível prevenção dos

tumores malignos incluem a inibição do sistema tirosinaquinase, à supressão da

angiogênese e os efeitos antioxidantes (Kass-Annese, 2000). As propriedades

antioxidantes das isoflavonas parecem ser independentes da ligação com receptores

estrogênicos (Macdonald et al, 2005). As isoflavonas parecem influenciar a

proliferação celular (Wolters & Han, 2004). Em culturas de células de câncer de

mama, a isoflavona da soja demonstra efeito antiproliferativo, dose dependente

(Davis, 2001). Estudos in vitro indicam que atuariam como substância

anti-proliferativa, inibindo a enzima tirosinaquinase (Peterson & Barnes, 1991);

modulando a atividade enzimática dos esteróides (Scott et al, 2008); induzindo a

apoptose (Kiguchi et al, 1994); e inibindo a angiogênese (Fotsis et al, 1995).

Algumas pesquisas mostram que a suplementação da soja no alívio dos sintomas

vasomotores pode ser segura em relação à mama (Nahas et al, 2004; Palacios et al,

2010; Manuella et al, 2011). Ainda, outros estudos associam a alta ingestão de soja

com diminuição no risco de câncer de mama (Cho et al, 2010; Zhang et al, 2010;

(31)

significativa de redução do risco de câncer de mama com o aumento do consumo

de alimentos de soja entre as mulheres asiáticas. Comparando com baixa ingestão

de alimentos de soja (<5 mg de isoflavonas/d), o risco foi intermediário com a

ingestão moderada (10 mg de isoflavonas / d) e menor com a ingestão elevada (>20

mg / d). Ingestão de soja em baixo consumo não foi relacionada ao câncer de mama

em populações ocidentais, cujos valores mais altos e mais baixos de ingestão de

isoflavonas foram cerca de 0,8 a 15 mg por dia (Wu et al, 2008a). Entre mulheres

asiáticas, a ingestão de soja está associada a um menor risco de câncer de mama,

sendo que várias linhas de pesquisa sugerem que a proteção máxima é atingida

com uso da isoflavona desde a infância (Messina, & Wu, 2009; NAMS, 2011).

Pesquisas sugerem taxas de câncer de mama três vezes menores em

populações asiáticas, onde o consumo de soja é elevado (Messina et al, 2006; Trock

et al, 2006). Meta-análise de dados de coorte e caso-controle sobre o consumo de

soja e o câncer de mama mostrou pequena redução no risco (Trock et al., 2006).

Enquanto que outro estudo encontrou tendência significativa de redução de risco de

câncer de mama com o consumo crescente de alimentos de soja (Wu et al., 2008a).

Análise de pacientes tratadas de câncer de mama participantes do Shanghai Breast

Cancer Survival Study mostrou que o consumo de alimentos de soja (com média de ingestão de 47mg/dia de isoflavonas) foi inversamente associado com risco de morte

(RR=0,71) e recorrência do câncer de mama (RR=0,68) (Shu et al, 2009). Apesar

desses dados epidemiológicos, os resultados dos estudos de intervenção

disponíveis têm sido conflitantes. Até o momento não foram descritos grandes

ensaios clínicos randomizados de longo prazo, com o poder de avaliar risco do

(32)

diferentes fontes alimentares diminuem o risco de câncer de mama (Hopper et al,

2010).

Densidade mamária pode ser considerada um biomarcador do efeito de

um tratamento sobre o tecido mamário (Atkinson & Bingham, 2002). Não há

consenso em relação aos efeitos da isoflavona sobre a densidade mamária, devido

à escassez de estudos na literatura, além de resultados conflitantes (Messina &

Wood, 2008). Em estudo transversal, Nagel et al, avaliando 310 mulheres,

demonstraram relação inversa entre alta ingestão de produtos de soja e a densidade

mamográfica (Nagel et al,2005). Frankenfeld et al, avaliaram a relação entre o

padrão de densidade mamográfica e a capacidade de produção de metabólitos da

daidzeína (equol) em 55 mulheres na pós-menopausa. A densidade foi 39% menor

entre as mulheres produtoras dos metabólitos quando comparadas a não produtoras

(Frankenfeld et al, 2004). Esses resultados foram confirmados por Fuhrman et al,

com 232 mulheres, com idade entre 48 a 82 anos, em que as produtoras de equol

apresentavam menor porcentagem de densidade mamográfica quando comparadas

as não produtoras (Fuhrman et al, 2008). Por outro lado, Ursin et al, em estudo

transversal, avaliando a associação entre a ingestão de soja da dieta e a densidade

mamográfica em 380 mulheres chinesas (50-69 anos de idade), constataram

diferença de 4-5% na densidade entre mulheres do maior quartil e menor quartil de

ingestão (Ursin et al, 2006). Enquanto que outras pesquisas não comprovam

modificações de densidade mamária com uso de dieta rica em soja e seus derivados

(Maskarinec et al, 2003; Verheus et al, 2008; Atkinson et al, 2009; Maskarinec et al,

2009; Lee et al, 2010).

Em 2010, em revisão sistemática e meta-análise do efeito da isoflavona

(33)

apresentaram critérios para serem incluídos na análise (Hooper et al, 2010). Entre

os estudos avaliados, dois estudos empregavam a isoflavona da Red clover

(Atkinson et al, 2004; Powles et al, 2008), três estudos avaliaram mulheres na pré

menopausa (Maskarinec et al, 2002 e 2004; Tice et al, 2005), e apenas 3 estudos

analisaram a isoflavona de soja sobre a densidade mamográfica em mulheres na

pós menopausa (Marini et al, 2008; Verheus et al, 2009; Maskarinec et al, 2009).

Marini et al, em estudo duplo-cego, placebo controlado, avaliaram o efeito da

genisteína (54mg/dia) sobre o metabolismo ósseo de 138 mulheres osteogênicas.

Durante intervenção de 3 anos, estudando a segurança sobre o tecido mamário, os

autores não encontraram mudanças significativas na densidade mamográfica (Marini

et al, 2008). Verheus et al, em estudo duplo-cego, placebo controlado, avaliaram os

efeitos do consumo da soja sobre a densidade mineral óssea, função cognitiva e

bem estar de mulheres na pós-menopausa. Essas foram randomizadas para receber

proteína da soja (100mg/isoflavona/dia, n=70) ou proteína do leite (controle, n=56)

durante um ano. Na análise das mamografias, observou-se diminuição da densidade

mamária em ambos os grupos, sem diferença significativa (Verheus et al, 2008).

Maskarinec et al realizaram estudo clinico, multicêntrico, duplo-cego, placebo

controlado, com 303 mulheres na pós-menopausa, randomizadas para receber

80mg ou 120mg de isoflavona da soja ou placebo, tendo como objetivo principal o

estudo da densidade mineral óssea. Em análise das mamografias pré e pós dois

anos de intervenção, as diferentes doses de suplementação de isoflavona de soja

não modificaram a densidade mamográfica (Maskarinec et al, 2009).

Evidências de ensaios clínicos randomizados indicam que consumo de

alimentos de soja não aumenta a densidade mamária como relatado com a TH, além

(34)

proteção contra o câncer de mama. Assim, novasabordagens de imagem de mama,

como o ultrassom, podem ser úteis para compreender as influências nutricionais na

densidade da mama em mulheres (Maskarenic et al, 2010). Contudo, até o momento

não há estudos na literatura que avaliem o efeito da isoflavona de soja sobre o

parênquima mamário por meio da ultrassonografia.

Dessa forma, a realização deste estudo se justifica com o intuito de

avaliar a possível influência da isoflavona sobre o tecido mamário, pela mamografia

e pela ultrassonografia.

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Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Pike MC. Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk. Br J Cancer 2008a;98:9-14.

(43)

PEQUENA QUANTIDADE (< 25%) DE TECIDO FIBROGLANDULAR

(44)

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo Geral

Avaliar o tecido mamário em mulheres na pós-menopausa usuárias de

isoflavona de soja.

2.2. Objetivos Específicos

2.2.1. Avaliar o efeito da isoflavona da soja sobre a densidade mamária pela

mamografia.

2.2.2. Avaliar o efeito da isoflavona da soja sobre o parênquima mamário pela

(45)

PEQUENA QUANTIDADE (< 25%) DE TECIDO FIBROGLANDULAR

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3. PUBLICAÇÃO

Avaliação do Tecido Mamário em Mulheres na Pós-Menopausa Usuárias de Isoflavona da Soja: Estudo Randomizado, Duplo-cego e Placebo Controlado

Evaluation of Breast Tissue in Postmenopausal Women Users of Soy Isoflavone:

Randomized, Double-blind, and placebo-controlled clinical trial

Armando Delmanto1, Jorge Nahas Neto2, Gilberto Uemura³, Eduardo Carvalho

Pessoa³, Paulo Traiman¹, Eliana Aguiar Petri Nahas2

1_{Programa de Pós-graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia da Faculdade de}

Medicina de Botucatu – UNESP.

2_{Setor de Climatério & Menopausa da Faculdade de Medicina de Botucatu}

– UNESP.

3_{Centro de Avaliação em Mastologia (CAM) da Faculdade de Medicina de Botucatu -}

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Resumo