Michelle Zicker
PRÁTICAS DE PROFILAXIA ANTIFÚNGICA E EPIDEMIOLOGIA DAS
INFECÇÕES FÚNGICAS NO TRANSPLANTE HEPÁTICO
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Mestre em Ciências.
Michelle Zicker
PRÁTICAS DE PROFILAXIA ANTIFÚNGICA E EPIDEMIOLOGIA DAS
INFECÇÕES FÚNGICAS NO TRANSPLANTE HEPÁTICO
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do Título de Mestre em Ciências.
Orientador:
Dr. Luis Fernando Aranha Camargo
Zicker, Michelle
Práticas de profilaxia antifúngica e epidemiologia das infecções fúngicas no transplante hepático / Michelle Zicker– São Paulo, 2010.
xii, 76f.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Infectologia.
Título em inglês: Antifungal prophylaxis practices and epidemiology of fungal infections in liver transplantation.
1. Transplante de Fígado/Estatística e Dados. 2. Micoses/Epidemiologia. 3. Prevenção Primária. 4. Fatores de risco.
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM INFECTOLOGIA
Chefe do Departamento de Medicina: Prof. Dr. Ângelo Amato Vincenzo de Paola
Chefe da Disciplina de Infectologia:
Prof. Dr. Eduardo Alexandrino Servolo de Medeiros
Coordenador do Curso de Pós-Graduação da Disciplina de Infectologia: Prof. Dr. Ricardo Sobhie Diaz
iv
Michelle Zicker
PRÁTICAS DE PROFILAXIA ANTIFÚNGICA E EPIDEMIOLOGIA DAS
INFECÇÕES FÚNGICAS NO TRANSPLANTE HEPÁTICO
Presidente da banca:
Dr. Luis Fernando Aranha Camargo
BANCA EXAMINADORA
Prof. Sérgio Barsanti Wey
Prof.ª Luci Corrêa
Prof. José Ben-Hur de Escobar Ferraz Neto
v
Dedicatória
vi
Agradecimentos
À minha mãe, grande incentivadora e amiga, exemplo de força e perseverança, por seu apoio constante.
Ao André, meu grande amor, obrigada por ter estado ao meu lado, e ter compreendido minha ausência em muitos momentos. Não tenho palavras para agradecer toda sua ajuda!
Ao Dr. Luis Fernando Aranha Camargo, exemplo de profissional, orientador e ser humano, por tudo que me ensinou e me ensina a cada dia. Obrigada por ter me apoiado nos momentos mais difíceis e por ter me ajudado a concretizar esse sonho.
A todos os colaboradores do SAME do Hospital Israelita Albert Einstein pela prontidão e gentileza com que me ajudaram a realizar a pesquisa.
Aos preceptores da DIPA, por todos os ensinamentos ao longo desses anos.
Aos amigos e companheiros da Beneficência Portuguesa, em especial ao Renato Grinbaum, pela oportunidade de crescimento profissional e pela contribuição em momentos cruciais. À Silvia e Eliane pela paciência e pelo incentivo constante.
Aos amigos da Pós-graduação, em especial Daniel, Dani, Vinícius e Jana, pelas alegrias divididas e apoio nos momentos de dificuldade.
Aos colegas do Grupo de Infecção em Transplante pela oportunidade de dividir o conhecimento com seriedade e respeito.
A todos os residentes da DIPA, pelo companheirismo e amizade.
vii
Aos meus sogros Adilson e Maria Augusta pelo acolhimento, reconhecimento e incentivo de sempre.
À Jane pela amizade verdadeira, para todas as horas.
viii
Sumário
Dedicatória v
Agradecimentos vi
Lista de Tabelas x
Resumo xii
1. INTRODUÇÃO 1
1.1 Transplante de fígado e ocorrência de infecções fúngicas 2 1.2 Fatores de risco para ocorrência de infecção fúngica invasiva 4 1.3 Práticas de profilaxia antifúngica no transplante hepático 6 1.4 Experiência brasileira em infecções fúngicas invasivas no transplante
hepático 11
2. OBJETIVOS 13
3. MATERIAIS E MÉTODOS 15
3.1 Local do estudo 16
3.2 População do estudo 16
3.3 Estudo 16
3.3.1 Desenho do estudo 16
3.3.2 Caracterização da população do estudo 16
3.3.3 Caracterização dos regimes de profilaxia antifúngica 17 3.3.4 Caracterização dos episódios de infecção fúngica 17 3.3.5 Impacto da profilaxia antifúngica no uso de antifúngicos sistêmicos e na ocorrência de infecção fúngica precoce e tardia 18 3.3.6 Comparação entre as práticas de profilaxia antifúngica 18 3.3.7 Caracterização dos episódios de infecção fúngica de escape 19 3.3.8 Análise dos fatores de risco para ocorrência de infecção fúngica
invasiva em até 12 meses após o transplante hepático 19
3.3.9 Outras variáveis estudadas 20
3.4 Aspectos éticos 21
ix
4. RESULTADOS 23
4.1 Características gerais 24
4.2 Infecções fúngicas 26
4.3 Profilaxia antifúngica 31
4.4 Infecções fúngicas de escape 37
4.5 Fatores de risco para ocorrência de infecção fúngica invasiva 38
4.6 Análise de sobrevida 41
5. DISCUSSÃO 42
6. CONCLUSÕES 57
7. ANEXOS 59
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 67
Abstract
x
Lista de tabelas
Tabela 1. Características gerais dos 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007 24
Tabela 2. Incidência de episódios de infecção fúngica em relação à topografia, classificação e período de ocorrência pós-transplante, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os
anos de 2002 e 2007 27
Tabela 3. Incidência dos episódios de infecção fúngica superficial e invasiva, em relação ao gênero e período de ocorrência pós-transplante, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os
anos de 2002 e 2007 28
Tabela 4. Incidência dos episódios de infecção fúngica em relação ao agente etiológico, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita
Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007 29
Tabela 5. Incidência de agentes etiológicos em relação à topografia dos 106 episódios de infecção fúngica ocorridos em um ano, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002
e 2007 30
Tabela 6. Práticas de profilaxia antifúngica em relação à duração média de utilização e ao uso de antifúngico sistêmico, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007... 31
Tabela 7. Incidência de infecção fúngica e uso de antifúngico empírico ou sistêmico, em relação à prática de profilaxia antifúngica, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002
xi
Tabela 8. Características gerais dos 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007, em relação às
práticas de profilaxia antifúngicas 33
Tabela 9. Incidência de infecção fúngica em relação às práticas de profilaxia, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert
Einstein, entre os anos de 2002 e 2007 36
Tabela 10. Características dos episódios de infecção fúngica de escape ocorridos entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert
Einstein, entre os anos de 2002 e 2007 37
Tabela 11. Análise dos fatores de risco para ocorrência de infecção fúngica invasiva em um ano após o transplante entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e
xii
Resumo
Introdução
2
1.1 Transplante de fígado e ocorrência de infecções fúngicas
O transplante de fígado vem se mostrando como alternativa eficiente para aumentar a sobrevida de um número cada vez maior de pacientes com insuficiência hepática terminal, além de melhorar a sua qualidade de vida. Dados da Associação Brasileira de Transplante de Órgãos revelam que em 2009 foram realizados 1322 transplantes hepáticos no Brasil, um número quase 15% superior ao ano anterior, sendo que destes, 121 foram feitos a partir de doadores vivos.(1)
Apesar de seu reconhecido papel e da prática mundial crescente, o transplante de fígado ainda é acompanhado de complicações potencialmente graves, como as infecções, que constituem a principal causa de óbito após o procedimento. As infecções fúngicas invasivas, em particular, estão associadas à alta morbidade e mortalidade, em parte, devido à necessária imunossupressão dos receptores, mas também ao atraso no diagnóstico decorrente da inespecificidade dos sintomas e da baixa sensibilidade e especificidade dos métodos diagnósticos atuais.(2)
A incidência de infecções fúngicas invasivas reportadas na literatura, no cenário do transplante hepático, varia entre 4% e 50%, sendo que Candida spp. e Aspergillus spp. são os principais patógenos responsáveis por essas infecções. Além destes dois agentes, o Cryptococcus neoformans, os fungos filamentosos não-Aspergillus e os agentes das micoses endêmicas, como a histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose, apresentam incidências variáveis, dependendo da localização geográfica do paciente.(2-5) De modo geral, Candida spp. é responsável por cerca de 35-91% de todas as infecções fúngicas invasivas em receptores de transplante hepático, enquanto Aspergillus spp. responde por 1-34% e Cryptococcus neoformans por 3-7% dessas infecções.(3, 5, 6) As diferentes espécies de fungos também incidem de forma diversa, dependendo do período pós-transplante em questão.
Introdução
3
Na Universidade de Piittsburgh, foi elaborado um estudo retrospectivo para avaliar as características das infecções fúngicas em 837 pacientes submetidos ao transplante hepático. Em geral, 6,6% dos pacientes desenvolveram infecções fúngicas invasivas, sendo que destas, 65,5% eram casos de candidíase (36 casos). Candidíase esofágica com necessidade de tratamento sistêmico ocorreu em 38,9% (14 casos) dos pacientes com infecção fúngica. Outros tipos de infecção por Candida incluíram peritonite (seis casos), colangite (dois casos), osteomielite (um caso), pneumonia (um caso), além de oito casos de infecção da corrente sanguínea (22,2%) e três casos de candidíase disseminada.(2)
A patogênese das infecções por espécies de Candida sugere que a principal fonte de infecção é o lúmen do trato gastrointestinal.(9) Condições que favorecem o super crescimento da Candida na luz do intestino levam a translocação do fungo para o espaço extra luminal, consequentemente predispondo os pacientes à ocorrência de infecções intra-abdominais.(8) Outros fatores predisponentes incluem a função deficiente do sistema retículo-endotelial hepático e obstrução do trato biliar.(7) Entretanto, é importante lembrar que o acesso venoso central também constitui risco potencial nessa população, particularmente quando há necessidade de hemodiálise.
Introdução
4
Epstein Barr (EBV), o Herpes vírus 6 (HHV-6) e o vírus da hepatite C agem como importantes cofatores para várias infecções.(8)
Após o sexto mês do transplante, a maior parte dos pacientes encontra-se estável, com bom funcionamento do órgão transplantado e pode ser mantida com níveis relativamente baixos de imunossupressão.(7, 8) Esses pacientes são alvos de infecções comuns adquiridas na comunidade ou relacionadas à exposição ambiental, como é o caso da criptococose.(8) Por outro lado, os pacientes que, nesse período, apresentam um enxerto mal funcionante, com sinais de rejeição crônica continuam com risco elevado para aquisição de aspergilose e de outros patógenos oportunistas como Cryptococcus neoformans, mucormicose, feohifomicose e Nocardia.(7, 8)
1.2 Fatores de risco para ocorrência de infecção fúngica invasiva
Introdução
5
Quando se considera cada agente etiológico separadamente, tempo prolongado de cirurgia, hemorragia maciça, transfusão de grande quantidade de hemoderivados, reabordagem cirúrgica, retransplante, uso prolongado de antibiótico de largo espectro e insuficiência renal constituíram os principais fatores de risco para candidíase invasiva, enquanto que insuficiência hepática fulminante pré-transplante, falência ou disfunção severa do enxerto, retransplante e necessidade de hemodiálise após o transplante foram os fatores de risco encontrados para aspergilose invasiva.(5, 9) Uma possível explicação para a maior incidência de aspergilose invasiva em pacientes submetidos à hemodiálise reside no fato de que a insuficiência renal dialítica promove redução na resposta proliferativa de células T e aumento na morte de linfócitos T induzida por ativação. Por outro lado, Patel et al citaram o etilismo pré transplante e infecção bacteriana pós transplante como variáveis de risco para a ocorrência de candidíase invasiva.(10)
Estudos em transplantados que adquirem infecção por Cryptococcus mostram que esses pacientes geralmente são bastante imunossuprimidos, apresentando leucopenia e episódios recorrentes de rejeição do enxerto.(13) Infecção por CMV foi ainda fator de risco para candidíase invasiva, aspergilose e criptococose em um artigo publicado por Paya.(9)
Como descrito anteriormente, disfunção do enxerto pode representar fator de risco para aquisição de infecção fúngica invasiva. Sabe-se que os pacientes transplantados por insuficiência hepática terminal decorrente de hepatite C apresentam menos episódios de rejeição.(14, 15) Uma explicação hipotética para tal achado seria uma inabilidade do hospedeiro, induzida pelo próprio vírus, de elaborar uma resposta imune celular eficiente.(15, 16) Com o sistema imune deficiente, estariam esses pacientes sob risco maior de complicações sépticas? A literatura parece ser controversa em relação a esse assunto.
Introdução
6
pacientes sem hepatite C. Infecções invasivas ocorreram em 64% (14 de 22) dos pacientes com recorrência da hepatite C e em 38% (30 de 78) dos outros pacientes (p=0.04). Pacientes com hepatite C recorrente também tiveram mais episódios de infecções invasivas por paciente (p=0.003) e maior probabilidade de recorrência das infecções (p=0.005). Em relação às infecções fúngicas invasivas, 18% (quatro de 22) dos pacientes com hepatite C recorrente e 6% (cinco de 78) dos demais pacientes apresentaram um episódio de infecção fúngica (p=0.10). Entretanto, pacientes com hepatite C, mas sem recorrência da doença tiveram significativamente um menor número de infecções invasivas (p=0.009), e uma tendência a desenvolverem menos episódios de infecção fúngica (p=0.14), do que pacientes com hepatite C recorrente após o transplante hepático.(17)
Novamente, Singh et al em um estudo para avaliar fatores de risco para a ocorrência de infecção fúngica invasiva no transplante hepático, encontraram entre outros fatores de risco, que recorrência de hepatite C histologicamente documentada estava associada com a ocorrência de infecção fúngica tardia.(18)
1.3 Práticas de profilaxia antifúngica no transplante hepático
O manejo das infecções fúngicas no transplantado permanece como um grande desafio para o clínico, uma vez que tais infecções estão associadas a elevadas taxas de mortalidade, reportadas entre 36-70% para candidíase invasiva e entre 60-100% para aspergilose.(4) Apesar dos diversos estudos já publicados, ainda há controvérsias sobre o melhor regime de profilaxia antifúngica a ser instituído no transplante de fígado, bem como sua duração e população alvo.
Profilaxia antifúngica com fluconazol tem sido utilizada nas doses de 100 mg ou 400 mg por dia, durante quatro a dez semanas após o transplante, tendo em vista trabalhos obtidos em séries históricas e em estudos randomizados, controlados, seja com placebo ou comparados com nistatina.(19-21)
Introdução
7
Entretanto, o estudo de maior impacto foi realizado por Winston et al, que demonstraram que 400 mg de fluconazol por dia, administrado por dez semanas após o transplante hepático, foi significativamente superior ao placebo na prevenção de infecções fúngicas superficiais e invasivas. Infecção fúngica comprovada ocorreu em 45 dos 104 pacientes que receberam placebo (43%), mas somente em dez dos 108 (9%) pacientes que receberam fluconazol (p<0.001).Tanto as infecções fúngicas superficiais, quanto as invasivas ocorreram menos frequentemente em pacientes expostos à profilaxia. Ocorreram 36 episódios de candidíase superficial no grupo placebo e sete episódios de infecções superficiais por Candida no grupo que recebeu fluconazol. Em relação às infecções invasivas, foram descritos 20 episódios de candidíase e quatro casos de aspergilose no grupo placebo, mas apenas seis episódios de candidíase e um episódio de aspergilose no grupo que recebeu fluconazol. Fluconazol diminuiu a colonização por todas as espécies de Candida, exceto C. krusei e C. glabrata. Entretanto, não houve aumento da colonização por C. krusei, C.glabrata ou Aspergillus associado ao uso do fluconazol, quando comparado ao placebo. Apesar de ter havido menos óbitos secundários a infecção fúngica, 13 de 104 pacientes do grupo placebo (13%) e 2 de 108 (2%) do grupo que recebeu fluconazol (p=0.003), Winston et al não conseguiram demonstrar redução na taxa de mortalidade global com o uso de fluconazol profilático após o transplante hepático.(20)
Em relação ao itraconazol, existem dois estudos randomizados, placebo controlados e um estudo comparativo com fluconazol que avaliaram essa droga como profilaxia antifúngica no transplante hepático. Itraconazol foi utilizado em cápsulas ou como solução oral, entre as doses de 200 mg e 600 mg por dia, por três a dez semanas.(22-24)
Introdução
8
receberam fluconazol (p=0.23). O número de infecções fúngicas invasivas e superficiais comprovadas também foi semelhante entre os dois grupos. Exceto por uma fungemia e duas infecções superficiais causadas por Candida albicans no grupo que recebeu fluconazol, todas as infecções fúngicas comprovadas foram causadas por Candida glabrata, Candida krusei ou Aspergillus. Os quatro agentes causadores de infecção no grupo do fluconazol (duas Candida glabrata, uma Candida krusei e um Aspergillus) eram resistentes in vitro ao fluconazol. Por outro lado, somente quatro dos nove micro-organismos causadores de infecção no grupo do itraconazol (três Candida glabrata e uma C. albicans) eram resistentes in vitro ao itraconazol. Durante um ano de seguimento após o transplante, dois outros pacientes do grupo do itraconazol desenvolveram infecções fúngicas (fungemia por C glabrata e candidíase oral por C albicans), alguns meses depois de interromperem a profilaxia. Não ocorreram infecções tardias no grupo do fluconazol, nem tampouco casos de aspergilose tardia. Assim, similarmente ao fluconazol, itraconazol solução oral está associado à baixa incidência de infecções fúngicas graves ou fatais.(24)
O primeiro relato de redução da incidência de infecções fúngicas com o uso de anfotericina B profilática foi feito por Mora et al que revisaram sua experiência em 180 transplantes hepáticos utilizando anfotericina B convencional, na dose de 10mg por dia, durante 10 a 14 dias, em um determinado grupo de pacientes.(25)
Posteriormente, surgiram os estudos de profilaxia com as formulações lipídicas da anfotericina B. Existem oito estudos na literatura, sendo uma série de casos(26), três séries históricas(27-29), uma coorte(30), um estudo comparativo com anfotericina B convencional(31), um estudo que avaliou a eficácia de diferentes doses de anfotericina B lipossomal(32) e apenas um estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado.(33)
Introdução
9
também em relação à população estudada, o que contribuiu ainda mais para a diversidade de resultados.
O estudo de maior relevância foi realizado por Tollemar et al, que demonstraram redução significativa do número de infecções fúngicas invasivas, principalmente candidíase, com a administração profilática de 1mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal (AmbisomeR) por cinco dias, após o transplante hepático, em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado. Quarenta pacientes receberam anfotericina B lipossomal e 37 pacientes receberam placebo. Não foi observado nenhum episódio de candidíase invasiva entre os 40 pacientes que receberam anfotericina B lipossomal, mas foram registrados cinco casos de infecção invasiva por Candida albicans entre os 37 pacientes controles (p<0.05). Além disso, um paciente do grupo placebo desenvolveu pneumonia por Aspergillus niger. Dessa forma, a incidência global de infecção fúngica invasiva foi 0/40 no grupo que recebeu AmbisomeR versus 6/37 (16%) no grupo placebo (p<0.01). Entretanto, a sobrevida após 30 dias não diferiu entre os dois grupos, tendo sido de 92% no grupo que fez uso da anfotericina B lipossomal e 94% no grupo placebo. Os pacientes desse estudo foram acompanhados por um ano. Infecção fúngica invasiva tardia ocorreu em quatro pacientes que receberam AmbisomeR no período entre 30 dias e um ano após o transplante, sendo dois casos de aspergilose disseminada, um caso de aspergilose pulmonar e um caso de colangite por Candida albicans. No grupo placebo, cinco pacientes desenvolveram infecção fúngica invasiva tardia, sendo quatro candidíases e uma aspergilose. Dessa forma, a probabilidade de infecção fúngica invasiva em um ano foi de 11% vs. 29%, nos grupos que receberam anfotericina B lipossomal e placebo respectivamente. Entretanto, a sobrevida em um ano foi de 80% no grupo do AmbisomeR e de 78% no grupo placebo, não havendo diferença estatisticamente significativa entre eles.(33)
Introdução
10
envolvidos foram acompanhados por um ano. Durante esse período, 130 pacientes receberam 137 transplantes de fígado, sendo que, destes, trinta receberam profilaxia antimicótica. Nenhum paciente desenvolveu infecção fúngica invasiva antes ou durante a profilaxia com anfotericina B complexo lipídico. Não houve diferença estatisticamente significativa em termos de colonização entre os grupos. Foram realizadas 407 culturas de vigilância, havendo crescimento de fungos em 69 amostras (16,5%), pertencentes a 21 pacientes. Candida albicans e Candida glabrata foram responsáveis por 54 dos 69 isolados (78%). Nos testes de sensibilidade realizados, todos os isolados foram sensíveis a anfotericina B (68 totalmente, um parcialmente), mas 29 dos 69 isolados eram resistentes ou somente parcialmente sensíveis ao fluconazol. C.albicans foi sempre sensível, tanto ao fluconazol, quanto a anfotericina B, mas a maioria dos isolados de C.glabrata era resistente ou somente parcialmente sensível ao fluconazol. Aspergillus fumigatus foi isolado em cinco amostras, pertencentes a três pacientes e se mostrou sempre resistente ao fluconazol. Sete dos 30 pacientes foram colonizados com novas espécies, durante a profilaxia com AbelcetR.(32)
Por outro lado, Castroagudín et al em um estudo prospectivo intervencional realizado também com pacientes considerados de alto risco, observaram dois casos de aspergilose invasiva (abdominal e cerebral) com a utilização de anfotericina B lipossomal profilática, na dose de 1mg/kg/dia por sete a dez dias, sugerindo que doses maiores talvez sejam necessárias para a proteção contra as espécies de Aspergillus.(30)
Introdução
11
deveria ser oferecida a todos os pacientes com risco aumentado de adquirir infecções fúngicas no período pós-operatório precoce.(4)
Posteriormente, Hadley et al realizaram um estudo prospectivo, duplo cego, randomizado para avaliar a segurança e eficácia da anfotericina B lipossomal na dose de 2 mg/kg em comparação ao fluconazol 400 mg por dia durante 14 dias, em reduzir a ocorrência de infecção fúngica invasiva em pacientes transplantados de fígado considerados de alto risco. Após 100 dias de seguimento, dez pacientes (seis no grupo do fluconazol e quatro no grupo da anfotericina B lipossomal) desenvolveram infecção fúngica comprovada ou provável, sendo que em nove casos, Candida sp. foi o agente etiológico envolvido e em um caso, Cryptococcus neoformans foi o patógeno responsável, com taxas similares de infecções entre os dois grupos do estudo.(34)
Recentemente, Fortun et al realizaram um estudo aberto, prospectivo, multicêntrico, não comparativo para avaliar a eficácia da caspofungina, um antifúngico pertencente à classe das equinocandinas até então não envolvida em práticas de profilaxia no transplante hepático. A maior parte dos pacientes recebeu 50 mg/dia de caspofungina por um mínimo de 21 dias. O objetivo do estudo foi avaliar a ocorrência de infecção fúngica invasiva de escape durante os primeiros 100 dias após o início da droga. Na análise por intenção de tratar modificada, os autores obtiveram sucesso de 88,7%, com a ocorrência de duas infecções de sítio cirúrgico causadas respectivamente por Candida albicans ou Mucor spp., após a suspensão da profilaxia. A caspofungina pode eventualmente se mostrar uma alternativa atrativa como agente de profilaxia antifúngica nesse grupo, por apresentar mínima nefrotoxicidade e espectro de cobertura contra Candida sp. e Aspergillus sp.. Entretanto, estudos comparativos com outros antifúngicos seriam necessários para avaliar o papel dessa droga como profilaxia no cenário do transplante hepático.(35)
1.4 Experiência brasileira em infecções fúngicas invasivas no transplante hepático.
Existem poucos dados na literatura sobre as práticas de profilaxia antifúngica existentes nos diversos serviços brasileiros de transplante hepático.
Introdução
12
secundários a causas infecciosas, entre 55 transplantados. Houve três casos de fungemia por Candida sp. (dois destes pacientes evoluíram para o óbito) e nove casos de candidíase oral. Neste serviço, todos pacientes eram submetidos à profilaxia antifúngica com fluconazol por um ano, entretanto, os autores não referiram a dose utilizada.(36)
Brandão et al relataram três casos de zigomicose em adultos após uma série de 300 transplantes hepáticos, também realizados no Rio Grande do Sul. Contudo, os autores não referem uso de profilaxia antifúngica.(37)
No Hospital Israelita Albert Einstein, grande centro transplantador de fígado no Brasil, a profilaxia antifúngica foi feita em condições especiais e de forma heterogênea, quanto à escolha da droga e a dose utilizada.
Objetivos
14
Os objetivos deste estudo foram:
1. Descrever o uso de antifúngicos, como esquema de profilaxia, no transplante de fígado.
2. Descrever a incidência, epidemiologia e os aspectos clínicos das infecções fúngicas ocorridas em transplantados hepáticos.
3. Descrever o impacto da profilaxia na utilização de antifúngicos sistêmicos e na ocorrência de infecção fúngica.
4. Comparar os diferentes esquemas de profilaxia antifúngica quanto à ocorrência de infecção fúngica, uso posterior de antifúngico e sobrevida do paciente e do enxerto.
5. Descrever e caracterizar os episódios de infecções fúngicas em pacientes em uso de profilaxia antifúngica.
Materiais e Métodos
16
3.1 Local do estudo
O presente estudo foi realizado no Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), localizado na cidade de São Paulo. Trata-se de um hospital privado, de caráter terciário, pertencente à Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein. Possui 489 leitos e já realizou mais de 1000 transplantes de órgãos sólidos desde 2002, sendo que 116 transplantes de fígado foram realizados em 2009. Durante o período do estudo duas equipes cirúrgicas com diferentes protocolos de profilaxia antifúngica foram responsáveis pelos transplantes hepáticos realizados na instituição.
3.2 População do estudo
Pacientes submetidos ao transplante hepático, entre 1º de janeiro de 2002 e 31 de dezembro de 2007, e assistidos pelas equipes cirúrgicas e clínicas do HIAE. Foram excluídos os pacientes com menos de 18 anos e aqueles que evoluíram para o óbito durante o procedimento cirúrgico. Os pacientes foram identificados através do registro de indivíduos submetidos a transplante hepático no HIAE, fornecido pelo Serviço de Epidemiologia do hospital.
3.3 Estudo
3.3.1 Desenho do estudo
Trata-se de um estudo observacional, retrospectivo, com coleta sistemática de dados realizada em prontuários médicos, com apoio de uma ficha clínica padrão (Anexo 1) e de um dicionário de termos. Os dados foram obtidos pela avaliação do prontuário referente a todas as internações ocorridas no período de um ano pós-transplante e pela avaliação dos resultados de todas as culturas de materiais biológicos realizadas em até um ano pós-transplante.
3.3.2 Caracterização da população do estudo
Materiais e Métodos
17
3.3.3 Caracterização dos regimes de profilaxia antifúngica
Em relação ao uso de profilaxia antifúngica, foram analisados: o tipo de antifúngico utilizado, a dose e o tempo médio de uso da profilaxia. Foi considerado como profilaxia o uso de um mesmo antifúngico sistêmico, sem qualquer alteração na posologia, por três ou mais dias, iniciando-se no dia do transplante ou até o primeiro dia após este. Os pacientes não poderiam apresentar qualquer diagnóstico de infecção fúngica superficial ou invasiva naquele momento.
Não foram considerados como em regime de profilaxia os pacientes em tratamento de manutenção ou consolidação de infecção fúngica previamente documentada. Quando houve aumento de dose ou troca do antifúngico, o regime inicialmente considerado profilático passou a ser denominado terapia antifúngica empírica ou tratamento de infecção fúngica comprovada, conforme a situação clínica.
3.3.4 Caracterização dos episódios de infecção fúngica
Foram coletados dados referentes ao agente etiológico, à topografia e classificação de todas as infecções fúngicas ocorridas em até 12 meses após o transplante hepático. Para a análise, foi considerado apenas o primeiro episódio de infecção fúngica precoce e tardia e o tempo de ocorrência pós-transplante foi determinado em relação ao primeiro transplante. Considerou-se infecção fúngica tardia a ocorrência de infecção fúngica após 90 dias do transplante hepático.(38) Quanto à classificação, as infecções fúngicas foram divididas em:
Materiais e Métodos
18
histoplasmose; uma cultura positiva ou evidência histopatológica de histoplasmose, coccidioidomicose ou paracoccidioidomicose; uma cultura de sítio não estéril positiva para um fungo filamentoso (Aspergillus spp., Fusarium spp., zigomiceto), associado à evidência clínica, radiológica ou histopatológica consistente com infecção fúngica invasiva; evidência de invasão tecidual por fungos em avaliação histológica post mortem.(32, 39)
Infecção fúngica invasiva provável: presença de sinais ou sintomas clínicos consistentes com infecção fúngica invasiva, na ausência de outras causas de sepse, associada com a obtenção de culturas positivas para fungos em um ou mais sítios não estéreis e de evidências radiológicas ou de outros métodos diagnósticos, mas sem confirmação histopatológica de doença fúngica invasiva.(39)
Infecção fúngica superficial: presença de sinais ou sintomas compatíveis com infecção e isolamento de fungo em superfície mucosa não estéril (orofaringe, esôfago, trato gastrointestinal, trato genital) ou no trato urinário baixo.(23, 39)
3.3.5 Impacto da profilaxia antifúngica no uso de antifúngicos sistêmicos e na ocorrência de infecção fúngica precoce e tardia
Para a realização desta análise, foram comparados o uso de antifúngico sistêmico empírico ou para tratamento de uma infecção fúngica diagnosticada e a ocorrência de infecção fúngica precoce e tardia entre os pacientes submetidos à profilaxia antifúngica sistêmica e aqueles que não receberam profilaxia. Considerou-se como empírico, o uso de qualquer antifúngico para tratamento de quadro clínico sugestivo de doença fúngica, associado ou não a alterações radiológicas ou laboratoriais, sem que houvesse evidência micológica por microbiologia ou histopatologia.
3.3.6 Comparação entre as práticas de profilaxia antifúngica
Materiais e Métodos
19
transplante hepático. As sobrevidas do paciente e do enxerto foram avaliadas em um, três, seis e 12 meses após o transplante. As características epidemiológicas e clínicas dos pacientes submetidos aos diferentes esquemas profiláticos também foram comparadas.
Para a análise de sobrevida do paciente foram excluídos os casos de evasão, além dos óbitos. A análise de sobrevida do enxerto foi realizada considerando-se o primeiro transplante e, da mesma forma, excluindo-se os casos de evasão. Considerou-se evasão a perda de seguimento do paciente em qualquer um dos períodos de tempo analisados.
3.3.7 Caracterização dos episódios de infecção fúngica de escape
Os episódios de infecção fúngica de escape foram descritos em relação ao tipo de infecção, classificação, topografia acometida, agente etiológico, tempo de ocorrência após o transplante e, em relação ao esquema de antifúngico usado no momento do diagnóstico da infecção.
Foi considerado como infecção fúngica de escape a ocorrência de infecção fúngica superficial ou invasiva, comprovada ou provável nos pacientes transplantados hepáticos que estivessem em vigência de profilaxia antifúngica, como definido anteriormente.
3.3.8 Análise dos fatores de risco para ocorrência de infecção fúngica invasiva em até 12 meses após o transplante hepático
Materiais e Métodos
20
3.3.9 Outras variáveis estudadas
Além das variáveis já definidas previamente, as seguintes variáveis foram utilizadas para a comparação entre os diferentes grupos de profilaxia antifúngica e/ou para a análise dos fatores de risco relacionados à ocorrência de infecção fúngica invasiva nos 12 meses que se seguiram ao transplante hepático:
- Idade e sexo.
- Doença de base: condição mórbida que levou à insuficiência hepática terminal e à necessidade do transplante hepático.
- Tipo de doador: vivo ou falecido.
- Tipo de anastomose: coledocojejunoanastomose ou anastomose biliar ducto-ducto.
- Média do tempo cirúrgico: tempo médio de duração do transplante hepático.
- Média de uso de hemoderivados: quantidade média de hemoderivados utilizados durante o transplante hepático.
- Média de permanência em Unidade de Terapia Intensiva (UTI): tempo médio de permanência na Unidade de Terapia Intensiva após o transplante hepático.
- Retransplante precoce: transplante realizado em até 30 dias após o primeiro.(38)
- Retransplante tardio: transplante realizado após 30 dias do primeiro.(38)
- Média de tempo para retransplante: tempo médio entre o primeiro transplante e o retransplante.
- Reoperação: outra laparotomia ocorrida em até 30 dias após o transplante, excluindo-se retransplantes.
- Fístula de vias de biliares: deiscência da anastomose das vias biliares.
- Complicações vasculares: hemorragia com necessidade de nova laparotomia, trombose de artéria hepática, trombose de veia porta, trombose de veia cava inferior.(40)
- Imunossupressão: drogas imunossupressoras utilizadas logo após o transplante.
Materiais e Métodos
21
- Insuficiência renal aguda pós transplante: aumento da creatinina de pelo menos 50%, em relação à função renal basal, com um pico ≥ 2,0 mg/dl.(41)
- Hemodiálise pós transplante: necessidade de terapia de substituição renal após o transplante hepático.
- Infecção por CMV: presença de antigenemia positiva (≥ 1 célula/105 leucócitos) ou Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) positivo (≥ 10 cópias/106 leucócitos) após o transplante.
- Doença invasiva por CMV: evidência histológica do efeito citopático do CMV em um órgão específico, com ou sem antigenemia ou PCR positivos.
- Colonização por fungos: isolamento de fungo de um ou 2 sítios não estéreis.(31)
- Cateter Venoso Central: presença de dispositivo venoso de curta ou longa duração em veia (s) jugular (es) interna (s), subclávia (s) ou femoral (is).
- Média de dias de cateter venoso central: tempo médio de uso do dispositivo após o transplante hepático.
- Nutrição parenteral: infusão de nutrientes por via endovenosa.
- Ventilação Mecânica: paciente sob ventilação invasiva, por pelo menos 24 horas.
- Média de dias de ventilação mecânica: tempo médio de permanência sob ventilação invasiva após o transplante hepático.
- Uso de metronidazol: uso do antimicrobiano por pelo menos 24 horas.
- Uso de carbapenêmico: uso de qualquer antimicrobiano da classe por pelo menos 24 horas.
- Uso de vancomicina: uso do antimicrobiano por pelo menos 24 horas.
- Uso de nistatina: uso do antifúngico, por via oral, após o transplante hepático.
3.4 Aspectos éticos
Materiais e Métodos
22
foram utilizadas somente para fins de pesquisa acadêmica, mantendo-se a total confidencialidade do paciente.
3.5 Análise estatística
Os dados coletados através do preenchimento da ficha padrão foram armazenados em um banco de dados, utilizando-se o programa EXCEL, versão 2007, Microsoft.
As variáveis foram apresentadas de forma descritiva em tabelas. Variáveis categóricas foram resumidas através da frequência absoluta (n) e relativa (%); variáveis numéricas foram resumidas através da média e desvio padrão.
A comparação entre dois grupos, para variáveis categóricas, foi realizada através do Teste de Qui-quadrado ou do Teste Exato de Fisher. Para as variáveis numéricas, a comparação foi feita através do Teste t de Student para amostras independentes.
No análise multivariada de fatores de risco para a ocorrência de infecção fúngica invasiva, foi utilizado um modelo de regressão logística, e selecionado os dez parâmetros mais significantes da análise univariada para entrarem no modelo inicial. Através do processo “backward” de seleção das variáveis, chegou-se ao modelo final estatisticamente significante. A significância estatística foi estabelecida para valores de p<0,05. A razão de chances (“odds ratios”) e os seus respectivos intervalos de confiança de 95% foram estimados.
Foram construídas curvas de sobrevida pelo Método de Kaplan-Meier para os diferentes grupos de profilaxia antifúngica, e as curvas foram comparadas pelo Teste de Log-Rank.
Resultados
24
4.1 Características gerais
Foram coletados dados de 540 pacientes submetidos a um ou mais transplantes de fígado, totalizando 596 procedimentos, realizados entre 1º de janeiro de 2002 e 31 de dezembro de 2007. Doze pacientes responsáveis por 13 transplantes hepáticos foram excluídos por apresentar idade inferior a 18 anos (10 pacientes) ou por ter evoluído para o óbito durante o procedimento cirúrgico (dois pacientes).
Entre os pacientes incluídos, observou-se um predomínio do gênero masculino, responsável por 66% dos casos, em relação ao gênero feminino. A idade média geral dos pacientes transplantados foi de 51,3 anos. A maioria dos pacientes (66%) apresentava apenas uma doença hepática de base. Hepatite C crônica representou a hepatopatia mais frequente, estando presente em 276 (51%) pacientes submetidos ao transplante hepático.
Tacrolimus associado a algum corticosteroide constituiu o esquema imunossupressor mais utilizado entre os pacientes transplantados.
Noventa e cinco pacientes (18%) experimentaram pelo menos um episódio de infecção fúngica durante o período de seguimento.
As sobrevidas do paciente e do enxerto encontradas em 12 meses foram de 70% e 75% respectivamente. As análises de sobrevida em um, três e seis meses após o transplante, bem como as demais características da população estudada estão resumidas na Tabela 1.
Tabela 1. Características gerais dos 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007
Característica População Total(n=540)
Idade (anos)
Média (desvio padrão) 51,3 (11,6)
Sexo, n (%)
Masculino 359 (66%)
Doença de base, n (%)
Hepatite C 276 (51%)
Resultados
25
Característica População Total(n=540)
Hepatite B 48 (9%)
Cirrose criptogênica 37 (7%)
Insuficiência hepática aguda 32 (6%)
Outros 90 (17%)
Mais de uma doença de base 185 (34%)
Doador, n (%)
Falecido 387 (72%)
Anastomose, n (%)
Ducto-ducto 510 (94%)
Média do tempo cirúrgico, h:min (desvio padrão) 7:53 (2:28)
Uso de hemoderivados, n (%) 350 (65%)
Unidades de hemoderivados, média (desvio padrão) 7,9 (8,9)
Dias de permanência em UTI, média (desvio padrão) 8,6 (17,4)
Retransplante, n (%)
Precoce 48 (9%)
Tardio 8 (1%)
Média de tempo para o retransplante, dia (desvio padrão)
Precoce 11,1 (7,6)
Tardio 68,5 (38,2)
Reoperação, n (%) * 96 (18%)
Fistula de vias biliares, n (%) 72 (13%)
Complicações vasculares, n (%) 88 (16%)
Hemorragia 43 (8%)
Trombose artéria hepática 38 (7%)
Trombose veia porta 6 (1%)
Hemorragia e trombose artéria hepática 1 (0%)
Imunossupressão, n (%)
Tacrolimus 423 (78%)
Ciclosporina 100 (19%)
Micofenolato 228 (42%)
Azatioprina 72 (13%)
Corticosteroide 533 (99%)
Rejeição, n (%) 128 (24%)
Insuficiência renal aguda pós-transplante, n (%) 189 (35%)
Hemodiálise pós-transplante, n (%) 137 (25%)
Infecção por CMV pós- transplante, n (%) 98 (18%)
Doença invasiva por CMV pós-transplante, n (%) 37 (7%)
Uso de cateter venoso central, n (%) 539 (100%)
Uso de nutrição parenteral, n (%) 103 (19%)
Uso de ventilação mecânica, n (%) 359 (66%)
Pacientes com infecção fúngica, n (%) 95 (18%)
Resultados
26
Característica População Total(n=540)
Sobrevida do enxerto, n (%) **
1 mês 465 (86%)
3 meses 428 (79%)
6 meses 404 (75%)
12 meses 380 (70%)
Sobrevida do paciente, n (%) ***
1 mês 502 (93%)
3 meses 458 (85%)
6 meses 433 (80%)
12 meses 404 (75%)
* Excluído retransplante
** Excluído evasão e considerado apenas o primeiro transplante hepático *** Excluído evasão
4.2 Infecções fúngicas
Resultados
27
Tabela 2. Incidência dos episódios de infecção fúngica em relação à topografia, classificação e período de ocorrência pós-transplante, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007*
Topografia
Infecção fúngica precoce**
(n = 84)
Infecção fúngica
tardia (n = 22)
Total em 1 Ano (n = 106)
Invasiva comprovada 16 (19%) 13 (59%) 29 (27%)
Coração 0 (0%) 1 (5%) 1 (1%)
Fígado 0 (0%) 1 (5%) 1 (1%)
Intestino 0 (0%) 2 (9%) 2 (2%)
Pele 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Peritônio 7 (8%) 4 (18%) 11 (10%)
Pleura 2 (2%) 0 (0%) 2 (2%)
Pulmão 2 (2%) 1 (5%) 3 (3%)
Sangue primária 4 (5%) 2 (9%) 6 (6%)
Sistema nervoso central 0 (0%) 2 (9%) 2 (2%)
Invasiva provável 10 (12%) 1 (5%) 11 (10%)
Peritônio 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Pulmão 7 (8%) 1 (5%) 8 (8%)
Vias biliares 2 (2%) 0 (0%) 2 (2%)
Superficial 58 (69%) 8 (36%) 66 (62%)
Bexiga e vias urinárias 26 (31%) 4 (18%) 30 (28%)
Boca 25 (30%) 0 (0%) 25 (24%)
Esôfago 4 (5%) 4 (18%) 8 (8%)
Estômago 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Vagina 2 (2%) 0 (0%) 2 (2%)
* Alguns pacientes apresentaram episódios de infecção fúngica precoce e tardia ** Até 90 dias após o transplante hepático
Resultados
28
relação ao período tardio, entretanto, apenas três dos seis casos de aspergilose precoce ocorreram com menos de 30 dias após o transplante hepático.
Tabela 3. Incidência dos episódios de infecção fúngica superficial e invasiva, em relação ao gênero e período de ocorrência pós-transplante, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007
Gênero
Infecção fúngica precoce* (n = 84)
Infecção fúngica
tardia (n = 22)
Total em 1 Ano (n = 106)
Incidência**
(n = 540)
Candida 75 (89%) 17 (77%) 92 (87%) 84 (15,6%)
Aspergillus 6 (7%) 1 (5%) 7 (7%) 7 (1,3%)
Cryptococcus 0 (0%) 2 (9%) 2 (2%) 2 (0,4%)
Histoplasma 0 (0%) 2 (9%) 2 (2%) 2 (0,4%)
Fusarium 2 (2%) 0 (0%) 2 (2%) 2 (0,4%)
Trichosporon 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%) 1 (0,2%)
* Até 90 dias após o transplante
** Incidência em relação à população geral
Houve predomínio de Candida não-albicans em relação à Candida albicans. Esse achado foi válido tanto para as infecções superficiais quanto invasivas, em que foi possível isolar um agente etiológico. Candidíase oral e esofágica corresponderam à maioria das infecções fúngicas nas quais não foi determinada a espécie de Candida envolvida, uma vez que esses diagnósticos são feitos quase que exclusivamente por avaliação clínica, sem a solicitação de culturas complementares. Em relação às demais leveduras, notou-se a ocorrência de uma infecção superficial causada por Trichosporon pullulans, no período precoce pós-transplante, e dois episódios de criptococose no período tardio (Tabela 4).
Entre as infecções causadas por fungos filamentosos, ocorreu uma predominância das espécies de Aspergillus, com apenas dois episódios de infecção fúngica invasiva provável precoce causados por Fusarium sp. (Tabela 4).
Resultados
29
Tabela 4. Incidência dos episódios de infecção fúngica em relação ao agente etiológico entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007
Espécie Infecção fúngica precoce*
(n = 84)
Infecção fúngica tardia
(n = 22)
Total em 1 Ano (n = 106)
Invasiva comprovada 16 (19%) 13 (59%) 29 (27%)
Aspergillus niger 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Aspergillus sp. 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Candida albicans 5 (6%) 3 (14%) 8 (8%)
Candida glabrata 3 (4%) 3 (14%) 6 (6%)
Candida krusei 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Candida parapsilosis 4 (5%) 3 (14%) 7 (7%)
Candida sp. 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Cryptococcus sp. 0 (0%) 2 (9%) 2 (2%)
Histoplasma sp. 0 (0%) 2 (9%) 2 (2%)
Invasiva provável 10 (12%) 1 (5%) 11 (10%)
Aspergillus fumigatus 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Aspergillus niger 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Aspergillus sp. 2 (2%) 1 (5%) 3 (3%)
Candida albicans 2 (2%) 0 (0%) 2 (2%)
Candida krusei 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Candida tropicalis 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Fusarium sp. 2 (2%) 0 (0%) 2 (2%)
Superficial 58 (69%) 8 (36%) 66 (62%)
Candida albicans 11 (13%) 2 (9%) 13 (12%)
Candida glabrata 7 (8%) 0 (0%) 7 (7%)
Candida guilliermondi 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Candida krusei 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Candida parapsilosis 0 (0%) 1 (5%) 1 (1%)
Candida sp. 34 (40%) 4 (18%) 38 (36%)
Candida tropicalis 3 (4%) 1 (5%) 4 (4%)
Trichosporon pullulans 1 (1%) 0 (0%) 1 (1%)
Resultados
30
Tabela 5: Incidência dos agentes etiológicos em relação à topografia dos 106 episódios de infecção fúngica ocorridos em um ano entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007
Sitio acometido (n) Espécies Isoladas n (%)
Bexiga e vias urinárias (n = 30) Candida albicans 13 (43%)
Candida glabrata 7 (23%)
Candida tropicalis 4 (13%)
Candida sp. 2 (7%)
Candida parapsilosis 1 (3%)
Candida krusei 1 (3%)
Candida guilliermondi 1 (3%) Trichosporon pullulans 1 (3%)
Boca (n = 25) Candida sp. 25 (100%)
Coração (n = 1) Candida parapsilosis 1 (100%)
Esôfago (n = 8) Candida sp. 8 (100%)
Estômago (n = 1) Candida sp. 1 (100%)
Fígado (n = 1) Candida albicans 1 (100%)
Intestino delgado (n = 1) Candida glabrata 1 (100%)
Intestino grosso (n = 1) Histoplasma sp. 1 (100%)
Pele (n = 1) Candida albicans 1 (100%)
Peritônio (n = 12) Candida albicans 4 (33%)
Candida glabrata 3 (25%)
Candida parapsilosis 2 (17%)
Candida krusei 1 (8%)
Candida sp. 1 (8%)
Candida tropicalis 1 (8%)
Pleura (n = 2) Candida albicans 1 (50%)
Candida parapsilosis 1 (50%)
Pulmão (n = 11) Aspergillus sp. 3 (27%)
Aspergillus niger 2 (18%)
Aspergillus fumigatus 2 (18%)
Candida albicans 2 (18%)
Candida krusei 1 (9%)
Histoplasma sp. 1 (9%)
Sangue primária (n = 6) Candida parapsilosis 3 (50%)
Candida glabrata 2 (33%)
Candida albicans 1 (17%)
Sistema nervoso central (n = 2) Cryptococcus sp. 2 (100%)
Vagina (n = 2) Candida sp. 2 (100%)
Resultados
31
4.3 Profilaxia antifúngica
Apenas 138 (25%) dos 540 pacientes estudados foram submetidos a alguma modalidade de profilaxia antifúngica sistêmica. Entre aqueles que foram submetidos à profilaxia antifúngica sistêmica, a maioria (88 pacientes) recebeu fluconazol na dose de 50 mg por dia como esquema de profilaxia. Os outros regimes de profilaxia antifúngica observados foram: fluconazol nas doses de 50 mg, 100 mg ou 200 mg diariamente e anfotericina B convencional nas doses diárias de 10 mg, 25 mg e 40 mg. Entre aqueles que não receberam profilaxia antifúngica sistêmica (402 pacientes), 250 (62%) fizeram uso de nistatina oral (Tabela 6).
Tabela 6. Práticas de profilaxia antifúngica em relação à duração média de utilização e ao uso de antifúngico sistêmico entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007
Sem profilaxia sistêmica
(n = 402) Com profilaxia sistêmica (n = 138) Nenhum
antifúngico n = 152
Nistatina Oral n = 250
Fluconazol 50 mg n = 88
Fluconazol 100 mg
n = 7
Fluconazol 200 mg
n = 40
Anfo B n = 3*
Duração média em
dias (DP) 11,4 (6,0) 10,0 (5,9) 15,1 (9,9) 10,0 (4,6) Uso de antifúngico
sistêmico
Empírico, n (%) 107 (70%) 75 (30%) 16 (18%) 1 (14%) 8 (20%) 1 (33%) Tratamento, n (%) 38 (25%) 48 (19%) 3 (3%) 0 (0%) 3 (8%) 0 (0%)
* Anfotericina B nas doses 10, 25 e 40 mg DP: Desvio padrão
Resultados
32
Tabela 7. Incidência de infecção fúngica e uso de antifúngico empírico ou sistêmico em relação à prática de profilaxia antifúngica, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007
Sem profilaxia antifúngica
sistêmica (n = 402)
Com profilaxia antifúngica
sistêmica (n = 138)
P
Uso de antifúngico empírico ou
tratamento 268 (67%) 32 (23%) < 0,001
Infecção fúngica invasiva 36 (9%) 4 (3%) 0,019
Precoce 23 (6%) 3 (2%) 0,658
Tardia 13 (3%) 1 (1%)
Infecção fúngica superficial 60 (15%) 6 (4%) 0,001
Precoce 53 (13%) 5 (4%) 0,720
Tardia 7 (2%) 1 (1%)
A Tabela 8 reúne as características epidemiológicas e clínicas dos pacientes submetidos à profilaxia antifúngica sistêmica, em relação ao tipo de profilaxia recebida. Observa-se que os grupos diferem-se em relação a diversas variáveis.
Resultados
33
Tabela 8. Características gerais dos 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007, em relação às práticas de profilaxia antifúngica
Característica Sem profilaxia antifúngica (n=402) Fluconazol ≤ 100 mg
(n=95)
Fluconazol 200 mg ou anfotericina B
(n=43)
P Comparações múltiplas
Idade (anos)
Média (DP) 51,2 (11,9) 53,5 (10,1) 47,4 (11,2) 0,017 Flu 100 ≠ Flu 200
Sexo, n (%) 0,026 SP ≠ Flu 100
Masculino 261 (65%) 72 (76%) 26 (60%)
Feminino 141 (35%) 23 (24%) 17 (40%)
Doença de Base, n (%)
Hepatite C 201 (50%) 54 (57%) 21 (49%) 0,214
Cirrose hepática alcóolica 43 (11%) 13 (14%) 1 (2%) 0,042 Flu 100 ≠ Flu 200
Hepatite B 40 (10%) 5 (5%) 3 (7%) 0,131
Cirrose criptogênica 25 (6%) 8 (8%) 4 (9%) 0,296
Insuficiência hepática aguda 20 (5%) 2 (2%) 10 (23%) 0,110
Polineuropatia amiloidótica familiar 16 (4%) 2 (2%) 1 (2%) 0,427
Hepatite autoimune 12 (3%) 2 (2%) 1 (2%) 0,770
Colangite esclerosante primária 6 (1%) 4 (4%) 2 (5%) 0,086
Outros 39 (10%) 5 (5%) 0 (0%) 0,014 SP ≠ Flu 200
Mais de uma doença de base 137 (34%) 38 (40%) 10 (23%) 0,049 Flu 100 ≠ Flu 200
Doador, n (%) < 0,001 SP ≠ Flu 100; Flu 100 ≠ Flu200
Falecido 264 (66%) 90 (95%) 33 (77%)
Vivo 138 (34%) 5 (5%) 10 (23%)
Anastomose, n (%) 0,062
Ducto-ducto 384 (96%) 87 (92%) 39 (91%)
Resultados
34
Característica Sem profilaxia antifúngica (n=402) Fluconazol ≤ 100 mg(n=95)
Fluconazol 200 mg ou anfotericina B
(n=43)
P Comparações múltiplas
Média do tempo cirúrgico, h:min (DP) 7:58 (2:19) 7:07 (2:30) 8:41 (3:15) 0,001 SP ≠ Flu 100; Flu 100 ≠ Flu200 Unidades de hemoderivados, média (DP) 7,3 7,7 5,5 4,6 15,4 16,6 <0,001 SP ≠ Flu 200; Flu 100 ≠ Flu200
Dias de permanência em UTI, média (DP) 9,7 (19,7) 3,9 (4,8) 8,9 (9,6) 0,014 SP ≠ Flu 100
Retransplante, n (%) 0,211
Precoce 38 (9%) 5 (5%) 5 (12%) 0,328
Tardio 6 (1%) 2 (2%) 0 (0%)
Média de tempo para o retransplante, dia (DP)
Precoce 11,7 (7,4) 12,0 (10,8) 5,6 (3,1)
Tardio 64,2 (45,1) 81,5 (31,8) 0,0 (0)
Reoperação, n (%) 75 (19%) 7 (7%) 14 (33%) < 0,001 Todos diferentes entre si
Fistula de vias biliares, n (%) 59 (15%) 3 (3%) 10 (23%) < 0,001 SP ≠ Flu 100; Flu 100 ≠ Flu200
Complicações Vasculares, n (%) 72 (18%) 7 (7%) 9 (21%) 0,007 SP ≠ Flu 100; Flu 100 ≠ Flu200
Hemorragia 35 (9%) 4 (4%) 4 (9%)
Trombose artéria hepática 31 (8%) 3 (3%) 4 (9%)
Trombose veia porta 5 (1%) 0 (0%) 1 (2%)
Hemorragia e trombose artéria hepática 1 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Imunossupressão, n (%)
Tacrolimus 297 (74%) 86 (91%) 40 (93%) < 0,001 SP ≠ Flu 100; SP ≠ Flu200
Ciclosporina 96 (24%) 2 (2%) 2 (5%) < 0,001 SP ≠ Flu 100; SP ≠ Flu200
Micofenolato 121 (30%) 86 (91%) 21 (49%) < 0,001 Todos diferentes entre si
Azatioprina 72 (18%) 0 (0%) 0 (0%) < 0,001 SP ≠ Flu 100; SP ≠ Flu200
Corticosteroide 397 (99%) 94 (99%) 42 (98%)
Rejeição, n (%) 98 (24%) 21 (22%) 9 (21%) 0,511
Resultados
35
Característica
Sem profilaxia antifúngica
(n=402)
Fluconazol ≤ 100 mg
(n=95)
Fluconazol 200 mg ou anfotericina B
(n=43)
P Comparações múltiplas
Hemodiálise pós-transplante, n (%) 93 (23%) 26 (27%) 18 (42%) 0,004 SP ≠ Flu 200
Infecção por CMV pós-transplante, n (%) 75 (19%) 14 (15%) 9 (21%) 0,301
Doença invasiva por CMV pós-transplante, n (%) 31 (8%) 3 (3%) 3 (7%) 0,177
Colonização fúngica, n (%) 15 (4%) 0 (0%) 1 (2%) 0,084
Uso de cateter venoso central, n (%) 402 (100%) 94 (99%) 43 (100%)
Uso de nutrição parenteral, n (%) 89 (22%) 5 (5%) 9 (21%) < 0,001 SP ≠ Flu 100; Flu 100 ≠ Flu200
Uso de ventilação mecânica, n (%) 256 (64%) 65 (68%) 38 (88%) 0,001 SP ≠ Flu 200; Flu 100 ≠ Flu200
Anti-HCV positivo, n (%) 201 (50%) 54 (57%) 21 (49%) 0,214
DP: Desvio padrão
SP: Sem profilaxia antifúngica Flu 100: Fluconazol ≤ 100 mg
Resultados
36
Tabela 9. Incidência de infecção fúngica em relação às práticas de profilaxia, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007
Infecção
Sem profilaxia antifúngica
(n = 402)
Fluconazol ≤ 100
(n = 95)
Fluconazol 200 mg ou anfotericina B
(n = 43)
P Comparações múltiplas
Infecção fúngica precoce, n (%) 76 (18,9%) 3 (3,2%) 5 (11,6%) < 0,001 Sem profilaxia ≠
fluconazol ≤ 100 mg
Superficial 53 (13,2%) 1 (1,1%) 4 (9,3%)
Invasiva provável 10 (2,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0,273
Invasiva comprovada 13 (3,2%) 2 (2,1%) 1 (2,3%)
Infecção fúngica tardia, n (%) 20 (5,0%) 1 (1,1%) 1 (2,3%) 0,071
Superficial 7 (1,7%) 0 (0,0%) 1 (2,3%)
Invasiva provável 1 (0,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0,485
Invasiva comprovada 12 (3,0%) 1 (1,1%) 0 (0,0%)
Perda do enxerto, n (%) 42 (13%) 8 (10%) 4 (13%) 0,539
Resultados
37
4.4 Infecções fúngicas de escape
As características dos seis episódios de infecção fúngica de escape foram resumidas na Tabela 10. Entre os pacientes envolvidos, três receberam fluconazol na dose de 50 mg por dia outros três receberam fluconazol na dose de 200 mg por dia.
Em geral, observa-se que os episódios de infecção fúngica de escape foram precoces, ocorrendo em até 26 dias após o transplante hepático, tendo o gênero Candida como agente etiológico, com predomínio da espécies de Candida não albicans.
Em relação à ocorrência de infecção fúngica invasiva de escape, houve dois episódios (uma infecção primária de corrente sanguínea por Candida parapsilosis e uma peritonite por Candida glabrata) entre os pacientes que usaram fluconazol na dose de 50 mg e um caso (infecção primária da corrente sangue por Candida glabrata) entre os que usaram fluconazol na dose de 200 mg por dia.
Tabela 10. Características dos episódios de infecção fúngica ocorridos entre os 138 pacientes transplantados hepáticos e submetidos à profilaxia antifúngica, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007
Número do
paciente Antifúngico Dose (mg)
Tempo de uso do antifúngico
Tipo de
Infecção Topografia Classificação Espécie
255 Fluconazol 200 13 dias Candidíase Bexiga e vias urinárias Superficial Candida
guilliermondi
416 Fluconazol 200 15 dias Candidíase Sangue comprovada Invasiva Candida glabrata
450 Fluconazol 50 20 dias Candidíase Sangue comprovada Invasiva parapsilosis Candida
457 Fluconazol 200 8 dias Candidíase Bexiga e vias urinárias Superficial Candida glabrata
467 Fluconazol 50 26 dias Candidíase Peritônio comprovada Invasiva Candida glabrata
Resultados
38
4.5 Fatores de risco para a ocorrência de infecção fúngica invasiva
Foram selecionadas diversas variáveis epidemiológicas, clínicas e cirúrgicas que poderiam estar relacionadas com a ocorrência de infecção fúngica invasiva em até um ano após o transplante hepático. Entre elas estavam a presença de sorologia positiva para hepatite C, o uso de profilaxia antifúngica, bem como a modalidade de profilaxia antifúngica.
Na análise univariada as seguintes variáveis se mostraram estatisticamente significativas: tipo de anastomose, tempo de permanência na UTI, retransplante, reoperação, uso de tacrolimus, insuficiência renal aguda pós-transplante, infecção por CMV pós-transplante, colonização fúngica, tempo de uso de cateter venoso central, uso de nutrição parenteral, uso de ventilação mecânica, tempo de ventilação mecânica, uso de metronidazol, uso de carbapenêmico, uso de vancomicina e uso de profilaxia antifúngica. A presença de sorologia positiva para hepatite C e a modalidade de profilaxia antifúngica não se mostraram como variáveis estatisticamente significantes.
Entretanto, após a realização da análise multivariada, considerando-se as dez variáveis mais significantes estatisticamente, permaneceram no modelo final: retransplante, colonização fúngica e uso de metronidazol.
Como o uso de profilaxia antifúngica não esteve entre as dez variáveis mais significantes do ponto de vista estatístico, elaborou-se uma segunda análise multivariada contendo as variáveis consideradas mais associadas a ocorrência de infecção fúngica invasiva, além do uso de profilaxia antifúngica: tipo de anastomose, retransplante, reoperação, insuficiência renal aguda pós-transplante, nutrição parenteral, colonização antifúngica, infecção por CMV, uso de carbapenêmico e uso de metronidazol. O resultado encontrado foi idêntico ao da primeira análise, permanecendo no modelo final: colonização fúngica, uso de metronidazol e retransplante.
Resultados
39
Tabela 11. Análise dos fatores de risco para ocorrência de infecção fúngica invasiva em 12 meses após o transplante, entre os 540 pacientes submetidos ao transplante hepático, no Hospital Israelita Albert Einstein, entre os anos de 2002 e 2007
Característica fúngica invasivaCom infecção fúngica invasivaSem infecção univariadaAnálise multivariadaAnálise [IC95%]OR
(n=37) (n=503) p p
Idade (anos)
Média (DP) 50,9 (12,5) 51,3 (11,6) 0,826
Sexo, n (%)
Masculino 27 (73%) 332 (66%) 0,386
Feminino 10 (27%) 171 (34%)
Doador, n (%)
Falecido 22 (59%) 365 (73%) 0,088
Vivo 15 (41%) 138 (27%)
Anastomose, n (%)
Ducto-ducto 31 (84%) 479 (95%) 0,012
Coledocojejunoanastomose 6 (16%) 24 (5%)
Unidades de hemoderivados, média (DP) 7,6 (5,7) 7,9 (9,2) 0,842
Dias de permanência em UTI, média (DP) 24,8 (34,3) 7,5 (14,9) 0,004
Retransplante, n (%)* 10 (27%) 45 (9%) 0,002 <0,001 4,7[2,0; 11,3]
Reoperação, n (%)* 14 (38%) 82 (16%) 0,001
Fistula de vias biliares, n (%) 9 (24%) 63 (13%) 0,074
Imunossupressão, n (%)
Tacrolimus 24 (65%) 399 (79%) 0,039
Ciclosporina 11 (30%) 89 (18%) 0,069
Micofenolato 11 (30%) 217 (43%) 0,111
Azatioprina 5 (14%) 67 (13%) 0,973
