Interação farmacocinética do tacrolimo: a influência de prednisona, ácido micofenólico ou sirolimo

(1)

!

"# $ %#

(2)

) *

+

*

,

-

.

, !

/

,

0 #

#1$ #

&

'

(

(3)

!

"

# $

$

%

&

'

"

#$

$ ( ) '

%

*

"

#$

$ +)

( $

,' % -'

(4)

1 2 3

!"# $ % &#&' ( '& )# & #'%# ' $+, &' )

-

) '.#

/&')# %'&#$

0'&# #+ .' #'%# 1

2 3

1$ **

./0/$

44 056#$

7

8 $

$

2 9 *2

: #

2 $

2 ! "

;

1

2 "

##

#

<

;

$

0$

$ .$

$ =$

#

$ >$

$ ?$

(5)

2

; #

"

#$

$ %2

;

A

9 *B

"

# $

$

%

&

'

"

#$

$ ( ) '

%

*

"

(6)

"

#$

$ ( ) '

%

&%: % C% 3:% 'D%

EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE

(7)

(8)

3 ) &'%

#.

%

#$

$ ( ) '

;

A

2 $

%

+)

(G

9 A

;

2 ;

#

!

#

$

%

:

H

B

#

!

I

D

A

$

%

2 J

+

D

+

J

A

; $

#

; #

;

(9)

3 ) &'%

#.

%4(% # -#'# $' & ' # $#

&')# - *

. 3+'

' . ' +'!"#

(10)

+%/ '#

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

%2

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

-

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4

D

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ /0

56

2 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 0@

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 0K

333$0$

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 0K

333$.$ D 2

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ./

333$=$

;

#

)

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ .0

333$>$

)

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ .0

333$?$ %

#

)

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ..

333$5$ %

# I

2 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ .=

333$@$ % I

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ .=

2 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ .?

3L$0$

2 I#

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ .?

3L$.$ 3

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ .5

3L$=$ D

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ .@

3L$>$ L

*

#

)

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ .6

3L$?$

)

*

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ =@

3L$5$ 3

2 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ >>

2 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ?6

2

7 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 5?

2

8 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

55 L33$0$

M

!

:3

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

5@

L33$.$

-

7 - 8$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 5K

L33$=$

;

92

7

2

8 %

%$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ @0

L33$>$

;

92

7

2

8 %

D-$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

@.

L33$?$ %

2 %

%

D-$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

@=

L33$5$ % 2

2 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

K=

(11)

%

(12)

'. ) 4 9' + .

.:%4#*#.

%& &0

&

# 4

*2

%

N

2 /

2 )*

.>

9 .>;

2

4

2 I4

O =%>

4 A

I

*>?/

=%>

-3 %

A

I

%

2 P& 0.

0. 2

P?/5

+ -

2 #

J

#

3 +

A

# #

2 #

#

%

N

#

9 %B

N

#

9

2 A

#

9 D .

4 A

I

.

G

2 'D

D

P

)

D-%

% * D

#

4

2

4

(13)

'. ) $'3+ .

2 0$

#

)

%

@7%8

! 0 7&8 = 7 8

5 7 8

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

.6

2 .$

#

)

D-@7%8

! 0 7&8 = 7 8

5 7 8

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

=0

2 =$

#

)

I

#

9 @7%8

! 0 7&8 = 7 8

5 7 8

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ==

2 >$

#

)

@7%8

! 0 7&8 =

7 8

5 7 8

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

=?

2 ?$

#

)

7

8 @

!

0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ =@

2 5$

#

)

7 D-8

@

! 0

=

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

=K

2 @$

#

)

I

#

9 @

! 0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

>/

2 K$

#

)

@

! 0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ >.

2 6$

4 7%

2

8

4 7%

2

8 I

#

9

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

>>

2 0/$

4 7%

2

8

4 7%

2

8

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

>5

2 00$

4 7%

2

8

4 7%

2

8 I

#

9 $ 4

7%

*

2

8

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

>@

2 0.$

4 7%

2

8 I

#

9

4 7%

2

8

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

>6

2 0=

4 7%

2

8

4 7%

2

8

(14)

2 0>$

4 7%

2

8 D-5

$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ?.

2 0?$

4 7%

2

8

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ?=

2 05$

4 7%

2

8 I

#

9

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

??

2 0@$

4 7%

2

8

5 $$$$$$$$$$$$ ?5

2 0K$

4 7%

2

8

4 7%

2

8 I

#

9

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

?K

2 06$

4 7%

2

8

4 7%

2

8

(15)

'. )

4 * .

0$

2 I#

$$$$$$$$

.?

.$

7

2

8

2

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

.@

=$

Q

2

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

.K

>$

#

7 LR8

*

Q

#

)

7

8

2 @

0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

=/

?$

#

7 LR8

*

Q

#

)

7 D-8

2 @

0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

=.

5$

#

7 LR8

*

Q

#

)

I

#

9

2 @

0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

=>

@$

#

7 LR8

*

Q

#

)

2 @

0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ =5

K$

Q

#

)

7

8

2 @

0 =

5

9 $$$$

=6

6$

Q

#

)

7 D-8

2 @

0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$

=6

0/$

Q

#

)

I

#

9

2 @

0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

>0

00$

Q

#

)

2 @

0 =

5

9 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ >=

0.$

4 7%

/

2

8

4 7%

2

8 I

#

9

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ >?

0=$

4 7%

/

2

8

4 7%

2

8

(16)

0>$

4 7%

/

2

8

4 7%

2

8 I

#

9 $

4 7%

2

8

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

>K

0?$

4 7%

/

2

8 I

#

9

4 7%

2

8

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ?/

05$

4 7%

/

2

8

4 7%

2

8

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

?0

0@$

4 7%

/

2

8 D-

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

?=

0K$

4 7%

/

2

8

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

?>

06$

4 7%

/

2

8 I

#

9

5 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$

??

./$

4 7%

/

2

8

5

(17)

.+%#

#)+!"#

#

A

#

)

*

S

5

9

4 #

#

$

&'

.

%( #)#.

'

#

)

#

A

@

0 =

5

4 #

#

7. 2F

T0=8

7 J

0? 2

2 ?

2 @

9 . 2F

T0.8

M

$

.+* )#.

)'.&+.."#

:

;

#

Q

2 I#

)

5 9 *

$

@

! 5 #

2 #

5?R

4 *

2 7I

*

2

8 #

#

M

7 T/ //?8

?6R

4 *

2 M

7 T/ //K8$

#

4 S

*

2 I

#

9 @.R

7 T/ //08

5?R 7 T/ //K8

5

9 $ % 4

*

2 #

.=R

#

7 T/ /0.8

(18)

2 #

4

7 T/ />/8

I

#

9 7 T/ /@/8$ %

4 *

2 )

4 7 T/ /058$ D

4 *

2 )

4 7 T/ //>8$

# &*+.; .

'

*

4 S

I

#

9

5

9 $

%

S

2 #

2

2 !

2

(19)

!

"

#

$

"

%&'()

$ *

+

*

%,)

"

#

$

-.

$

"

*

$

/

$

*

.

$

%0 1)

$

%

)

"

%

(20)

"

%

)

2

3

4 %!)

$

.

5 "

%6, )/

*

%6& )/

%01 )/

%!0 )/

%&0 )

%7! )

3 $

*

-3

$

'

"

%6)

*

89 -

#

$

*

%

& ) :

* -

*

9 $

%&

&&)

;

"$

.

$

*

;

<

*

(21)

9 +

34 %&!) 3

&

$

%&!)

$

"

!=

!6

+

%&!)

$

/

#

*

* -

3 *

!,

(=

"

*

8 =,

,,

%! &!)

" $

"

*

8 .

'

#

$

.

%0

1)

3 .

.

*

$

* .

9 $

$

*

>

5 -

*

"

.

-

?

.

>

$

.

(22)

$

$8

$

*

#

9

3 $

#

.

$

-

*

$

*

-$

%&=)

*

%&()

;

$

*

-$

$

;

*

$

@

-*

%

)

$

-'

$

(23)

A

"

*

$

D

G

H

D

*

IJK@&! %IJ, 0

$

&!) *

.

* *

8 *

-

3 %BD )

*

A B

*

&

%&,)

A B

"

!,

$

%,' = )

$

,'&

"

A B

$ '

*

"

% , )

-*

"$

.

*

%7 & )

$

.

'

$

*

A B

@(,

$

(24)

"

.

-.

! ,

A

$

* .

9 /

9 A B

*

$

3:A

-

3FLD

*

9 M@FB

A B

&,

$NJ$

B

BD

%&0) A B

.

%&1) :

*

$

*

$

(O

A B

%B ) %&,)

$ *P %A B'CE)

*

A B

*

+

-;

9 <

E

*

A B'CE

+

-

* -

$

< *

$

A B

$

9 $

(25)

Representação esquemática de transporte e metabolismo de tacrolimo, sirolimo e prednisona (20).

Abreviaturas. P-gp: permeabilidade via P-glycoproteína; CYP3A: citocromo P450 subgrupo 3A; D: droga; Dm: metabólitos da droga.

(1) Após administração oral e dissolução da droga, as moléculas de composto ativo (D) são absorvidas e interage primeiramente com P-gp na membrana das células epiteliais intestinal e são transportados para fora do lúmen intestinal. Parte da droga absorvida interage com enzima CYP produzindo diferentes metabólitos da mesma (Dm), os quais podem também ser transportado para fora do lúmen pelo P-gp. A saturação desse processo cooperado e coordenado de transporte e metabolismo faz com que a absorção do composto da droga (D) chegue à veia porta.

(2) A quantidade da droga administrada, a afinidade e o nível de atividade dessas enzimas irão determinar a quantidade da droga (D) e os metabólitos da droga (Dm) alcançando a veia porta.

(3) Após alcançar a circulação hepática sinusoidal, o composto (D) interage primeiramente com enzima CYP. D e Dm são então transportados para fora das células hepáticas e depois para dentro de bile pelo P-gp encontrado nas células canalicular biliar de fígado. Novamente, a saturação desse processo cooperado e coordenado de transporte e metabolismo faz com que a absorção do composto da droga (D) e do metabólito (Dm) chegue de volta ao sangue venosa do fígado, os quais eventualmente, chegam a circulação sistêmica. Após alcançar a circulação sistêmica, outros metabolismos (D) e transporte (Dm) podem ocorrer em outros órgãos e novamente no fígado com eliminação de metabólitos via bile.

D

"

*

$

D

G

G$

D

$

*

IJK@&! *

.

$

DEFNIJK@

-

A E %

$

*

) 3

-*

A E

(26)

D

$

!

D

.

-

$

%&1FNJ$)

$

%0!

)

+

-

2 $

(

$

-*

$

D

$

'

@(, = (

*

-

%! )

*

%!&)

$

DEF

M@FB

3FLD

$

3:A

%!!)

4B

B

. %E

!

R 0)

%E

!

R

)

B!( %

" !(

$ )

;

9 DEF

,'&, $N F

$

"

" ,

1

1 &(

"

$

(27)

@

"

*

"

$

%

"$

)

*

%!=)

*

@E3:

'

-

5 "*

"* $ /

/

*"

/

*"

/

*"

%!=)

"

0 * $

&&'

'

. '

$

B

,

$ '

<

N

$8

D

-

M@FB

'

%! )

9 %CEA)

=

%!', )

(28)

=

$N F

%!, '=, )

&

% 6'& 0 )

=(F

@

$

#

9 $

*

".

.

9 -

'

"$

$

%

'

-

)

*

-.

$8

$

!

"

S

*

"

%C@ )

$

5 *

*

%CCI)

*

"

%C@D)

CCI

"'

$

%

)

C@

"

C@

$

T-

C@D

*

%

)

C@

B

*

9 <

-

$-

*

%!( !,)

C@

*

(29)

C@

$

* $

D

"

-

*

"

$

%C@ Q)

;

!

&

C@

*

-

$

%! )

C@ Q

.

C@

'

-

%!( !,)

C@

%1('

)

$

&

"

B

6'&!

"

$

-

C@

<

'

-

%

)

$

$ '

<

/

*

C@

*

$

'

&6

-

% = )

61 *

C@ Q/

0 *

%!( !,)

A

CCI

C@D *

* .

-

2 #

*

;

-

C@

3

5 *

*

>

C@

;

-

* -

;

%B )

.

% 4B

'&!

)

C@

$

(30)

4B/

=

!

-

4B

'&!

3 4B

-

'

*

>

$ '

%!()

Representação esquemática de transporte e metabolismo de ácido micofenólico (20).

Abreviaturas. MMF: micofenolato mofetil; MPS: micofenolato sódico; MPA: ácido micofenólico; MPAG: 7- MPA hidroxi-glucuronizado; 6-MP: 6-mercaptopurina; UGT: uridina difosfato glucuronosiltransferase; OATP: ânion orgânico transportador da família de polipeptídico; MRP2: proteína resistente a multidrogas - ânion orgânico transportador da subfamília de transportadores ligado a ATP (ABCC2); Gluc: glucoronidases de bactéria colônica.

(1) Após administração oral e dissolução da formulação de ácido micofenólico (mofetil ou sódico), MPA é absorvida através do intestino delgado.

(2) Parte absorvida do MPA é então convertida a MPAG e acil-MPAG pela enzima UGTs no intestino.

(3) MPA chega no fígado e é transportado para dentro dos hepatócitos pela OAPT e são metabolisados a MPAG e acil-MPAG pela UGTs hepática. Uma parte do MPA e MPAG pode voltar ao sangue venosa hepático, entrando na circulação sistêmica. O transporte de fora dos hepatócitos para dentro de bile ocorre via MRP2 presente na membrana apical dos hepatócitos.

(4) MPAG e acil-MPAG são excretadas para dentro de bile e entra na recirculação entero-hepática. MPAG e acil-MPAG são reconvertidos a MPA pela glucoronidases das bactérias colônicas. Uma parte de MPA é reabsorvida, chegando novamente no fígado, e convertido a MPAG e MPAG pela UGTs intestinal. OS MPAG e acil-MPAG circulantes são filtrados e ativamente secretados pelas células do túbulo renal e eliminados na urina.

#

$

!

%

A

$

*

#

$

"

" $

"

@E3:

CCI

DEF

#

%!0 !1)

;

$

A B

DEF

$ *

'

*

8 #

$

* .

9 .

#

$

.

%&1 !&)

;

-

C@

(31)

@

-

* .

%

$

,

$NJ$N

)

$

"

%!=)

A

-

*

"

* .

'

$

% KBK&)

*

.

%!1)

A

BU@= ( %!6 ! )

C@

* *

$

*

%4QA )

.

KBB! %=

=&) @

;

$

3 ;

$

"

$

9 *

*

$

A B

BD %&0

&1 !

=!)

;

$

.

$

(32)

L $ 3* .

C E

B E L CE@! %

' - )

E # .

A L$ ' '

D L$ ' '

S

* "

@ E L 4QA C

D N

BU@= N@'$ * .

B

@ L$ ' '

D N

E BU@= N@'$

A

@ E BU@= N@'$

B BU@= N@'$ * .

A E BU@= N@'$

D N

@ L$ ' '

L , & L

;

B

A

DEF

*

.

-%BU@= ()

$

.

DEF %=!'=,)

-

/

.

*

A B

-$

;

(33)

B

S

*

"

.

C@

! '= % 4B

B )

BD

C@

3 *

'

*

"

A B

C@

A

$

*

-

*

"

C@ Q

C@

3 '

-

C@

.

C@ %!( = )

B

"

*

@'(,

$

A B :

*

A B

"

-

*

.

A B

!, 3

*

$

@E3:

%&1 == =0)

L , !

L

;

D

-

*

"

@

DEF

C@

.

C@

(34)

4 "

* 9

"

DEF

C@

A B %&1 =, =1)

Possíveis interações farmacocinéticas entre as drogas imunossupressoras (38)

Droga Transporte Metabolismo

(enzima) Interação

Tacrolimo ABCB1

(Substrato/Inibidor) CYP3A (Substrato/Inibidor)

↔ MPA ↑ SRL

Ácido

micofenólico ABCB1 (Substrato/Inibidor) ABCC2

(Substrato/Inibidor)

UDP-glicuroniltransferase

↔ TAC ↔ SRL

Sirolimo ABCB1

(Substrato/Inibidor) ABCC2

(possível Inibidor)

CYP3A

(Substrato/Inibidor)

↑_TAC↑_MPA

Prednisona ABCB1

(Substrato/Indutor) ABCC2

(Indutor)

CYP3A

(Substrato/Indutor)

↓_TAC↔_MPA↓_SRL

ABCB1 = P-glicoproteína; ABCC2 = MRP2 (multi-drug resistence protein)

A B

CCI

DEF

*

#

$

%!0 !1)

3 ;

;

A BN@E3:

CCI

DEF

.

<

#

$

*

:

-

>

*

$

#

*

$

*

;

$

A B

@E3:

(35)

&'

(

#

*

A B C@

DEF

$

0

5 %Q

&) A B V C@ V @E3:

%Q

!) A B V DEF V @E3:

'

;

*

'

A B C@

DEF/

'

I

*

$

5 '

A B

C@

'

A B

DEF

(36)

)

* +,

B

.

*

A

'

+

$

&5&

-

A B @E3:

CCI %Q

&)

DEF %Q

!)

*

$

5 B

L

*

M

E

M

W 4

I

D

@

/

&6

1 *

$

-/

$

A

B

L *

$

/

. *

$

. 9

$

3 *

/

B

3.

(37)

MF

9 /

$ -

*

/

* 9

/

" $

"

/

$

K

/

A

/

!

3 *

"

-9

;

"$

%

)

/

*

$ *

A B CCI

DEF/

$

# #

X (

$N F

# #

X =

$N F

M:F W

# #

7 =

$N F

F:F W

# #

X !

$N F

9 %

. L)

%ABF3 W

. LL) 3

*

:

M

H

K

@ -

B

I

(38)

-.+

.

/

!(

$

*

CCI !$ %

,

$ B B

P

M **

'F E

Y, )

-

&, $

DEF %

&

,

$ E

P

ZG

' G

E

Y, )

$

* .

-

, $

1 "

* .

-

! $ *

*

A

A B %

&

, $

@ $ *

P

'@

)

&

&,

$NH$N

&!

A B *

#

$

;

$

9 & '!

$N F

=

6'&, $N F

$

9 ,'&

$N F

"

9 A

&$

$

,

$NH$N

%

-.

=

$)

(

*

$

(

$NH$N

! '

(,

=

$NH$N

(0'

!

$NH$N

"

9 "

.

9 (

$

*

#

-

$

%!1)

*

(39)

+0

,.

1 - * * +2, *

:

*

1 =

&6

A

$

CCI

*

A B

C@

&!

$

DEF

A B

DEF A

*

$

A B CCI

DEF < !

< 6

C

6 @C

A

CCI DEF

@E3: *

*

-

$

*

.

%

'

)

, & & , ! ! , 0 6 &

&!

"

A B

@E3:

CCI/

%

'

) &

& , ! ! , = ( 0 6 &

&!

%

!(

DEF)

"

A B

@E3:

DEF

$

*

3:A

$

%

A B

DEF)

%

C@

) *

'! [B

$

*

-"$

2 $

*

A B

2,

3 + 45, *

;

A B *

-

3FLD

%@ 'A

LL 3FLD

: D

(40)

( %&, $N F)

* 9

A B

%: Z M

G

D

L

DL F

F

4J)

(!

$

*

E

!

Y

6 ;

DEF

$

*

$ -*

M@FB

%!!)

0 &! %B]Y= 1

&0 6 /

Y'( !

&0 1 )

* .

DEF %! ,'&,

$N F)

*

% !,

,

F) *

! , $N F %B]Y&!

&,

Y '& !

(

)

'

0 !

&( (

&

&6 0

& =

&!

'& 6

1 &

= &

!

$N F

;

C@

*

-M@FB

*

%= )

'

= 0

&= (

! ^$N F

( =(

&& =

! ^$N F

*

& ^$N F

+

<

%B]Y= 0=

Y

)

#

6 4 7/ 1 - * * +2, *

;

$

A B DEF

-

C@

*

'

* \

Z

%D

*

B

$ L

. 2B 34 )

(41)

$

A B CCI

DEF *

*

B

-

% 4B) *

$

&!

A B

C@

!(

DEF 3

>

*

$

'

;

$

>

*

%B]Y:@_&

N

$

)

8 6 4 7/

1 9

:. +7

:

0 *

*

$

*"

B H * 'Q

"

#

$

*

$

:

"$

*

.

*

-

"

;

+94

, ,5 , *

$ -*

*

$

*

'

%

-

)

'

.

I

+

;

%

-

$"

)

*

89 +

(42)

>

*

$

%QFC)

%

#

$

)

'

>

% 2 ] ) *

'

>

*

8 -*

.

;

$

* \

D@DD 1 , %D@DD L

B

$

LF 4D ) *

*

-

7 ,

*

,

(43)

(

1 4

- : 91 *

* +,

*

#

= !`& 1

%!( =`= ! H$N

!

)

'

%A

&)

Tabela 1. Características demográficas dos receptores de transplante renal a_.

Parâmetros, N(%) TOTAL MMF SRL

Número de pacientes 25 13 12

Idade (anos) 39,2 ± 10,7 39,4 ± 12,3 38,9 ± 9,1

Gênero Masculino

Feminino 16 (64) 09 (63) 11 (85) 02 (15) 05 (42) 07 (58)

Etnia Branca Negra Mulata 09 (35) 03 (13) 13 (52) 06 (46) - 07 (54) 03 (25) 03 (25) 06 (50)

Índice de massa corpórea

(kg/m2) 24,3 ± 3,2 23,9 ± 3,5 24,8 ± 2,9

Etiologia da insuficiência renal crônica Glomerulonefrite Hipertensão Diabetes mellitus Outros 04 (16) 06 (24) 01 (04) 14 (56) 03 (23) 03 (23) 01 (08) 06 (46) 01 (08) 03 (25) - 08 (67)

Terapia renal substitutiva Hemodiálise

Diálise peritonial

23 (92)

02 (08) 11 (85) 02 (15) 12 (100) -

Tempo em diálise(meses) 30,0 ± 27,4 22,6 ± 27,5 37,4 ± 26,3

Painel (PRA) <5% 5%

23 (92)

02 (08) 11 (85) 02 (15) 12 (100) -

HLA mismatch 3,3 ± 1,3 3,5 ± 1,1 3,2 ± 1,4

(44)

Tipo de doador Vivo

Falecido

17 (65)

08 (35) 09 (69) 04 (31) 08 (67) 04 (33)

Idade do doador(anos) 41,4 ± 9,6 38,4 ± 11,7 42,8 ± 9,6

Função retardada do enxerto b _{02 (08)} _{01 (08)} _{01 (08)}

a _{p>0,05 (sem significância) entre os grupos MMF vs. SRL.}

b_{Função retardada do enxerto foi definida como a necessidade de diálise na primeira semana após transplante renal.}

$

%

)

,!

-

%=

`!1 (

)

K

I

9 *

.

!

*

$

(

-.+

.

/

$

A B

@E3: *

0 "

%A

!) 2

1 A B

&, (`, 6

$N F *

=,` &&

$NH$N

A B *

& `

(

$NH$N

0 1`! 6

$N F

*

.

9 ;

A B

$

* .

9 '

0 "

:

1 9 0

C@

! =`&

( =`! =

$NF

DEF *

1 6`= &

$N F

(45)

! $

* .

-

9 &

0 @E3: *

(0`

$NH$N

1 & `

(

$NH$N

9 0

Tabela 2. Dose e concentração (sangue ou plasma) residual das drogas imunossupressoras nos 6 meses após transplante renal.

Dia 7 Mês 1 Mês 3 Mês 6

Peso (kg) 66,2 ± 13,6 64,1 ± 12,1 65,1 ± 11,6 68,0 ± 12,7

Dose (mg/kg/dia) 0,35 ± 0,11 0,21 ± 0,09 0,14 ± 0,07 0,10 ± 0,05

Tacrolimo *

Concentração (ng/mL) 15,4 ± 5,8 9,7 ± 2,0 8,2 ± 2,3 6,7 ± 2,8

Dose (g/dia) a 2,0 ± 0,0 1,9 ± 0,3 1,9 ± 0,3 2,0 ± 0,0

Micofenolato mofetil

Concentração (mg/L) 2,3 ± 1,0 2,9 ± 1,1 3,8 ± 1,9 4,3 ± 2,3

Dose (mg/dia) b 4,3 ± 1,4 2,0 ± 0,0 2,0 ± 0,0 2,0 ± 0,0

Sirolimo *

Concentração (ng/mL) 7,8 ± 3,1 4,7 ± 2,1 4,5 ± 0,7 6,4 ± 1,1

Prednisona * Dose (mg/kg/dia) 0,46 ± 0,09 0,34 ± 0,08 0,16 ± 0,03 0,10 ± 0,04

* p<0,05 (teste de ANOVA entre as visitas)

a_{2 pacientes com dose reduzida de MMF (<2g/dia) nos meses 1 e 3 devido a toxicidade (intolerância a droga)} b_{3 pacientes com dose reduzida de sirolimo (<5mg) no dia 7 devido ao tratamento de rejeição aguda com esteróide.}

2 $

CCI

CCI *

-

!

&$N

9 &

= 2 $

DEF =

!

$

DEF

1 "

#

$

(

.4,

45+

@ >

$

=

(46)

"

& ( `

(

$N F

0( 6 ` &! 0

FN

*

0

2 *

*

$

CCI

DEF

9 $

#

$

*

! 2

9 0

*

%&, )

$

%(6 )

$

%!1 )

$

"

%! )

1 $ * >

$

2 " '

%:C@A)

Tabela 3. Parâmetros de segurança selecionados nos 6 meses após transplante renal.

Dia 7 Mês 1 Mês 3 Mês 6

Creatinina sérica * (mg/dL) 2,7 ± 2,1 1,5 ± 0,5 1,4 ± 0,3 1,4 ± 0,4

Clearance de Creatinina * (ml/min)

45,4 ± 23,2 58,8 ± 18,2 63,8 ± 13,2 64,8 ± 12,6

Episódio de rejeição aguda

(n,%) 3 (12) 2 (08) - -

Colesterol Total (mg/dL) 170,8 ± 29,8 209,7 ± 63,2 197,1 ± 48,6 196,7 ± 54,1

Triglicérides(mg/dL) 211,0 ± 106,6 240,9 ± 135,8 244,3 ± 154,4 311,8 ± 300,6

Glicose(mg/dL) 100,4 ± 55,5 114,0 ± 66,9 96,7 ± 27,6 108,9 ± 67,0

Hemoglobina * (g/dL) 10,3 ± 1,7 11,7 ± 1,6 12,9 ± 1,8 13,1 ± 1,8

Glóbulos brancos *(N/mm3) 8801 ± 3281 9292 ± 2872 7196 ± 2505 6269 ± 2121

Plaquetas(103 /mm3) 220,6 ± 79,6 234,4 ± 91,0 215,0 ± 69,5 208,0 ± 58,3

(47)

(

3 4

+,

+, < + 6 . 4 + 1 - * * +2, *

A

CCI5

*

* $

&

'

$

*

Figura 1. Curvas farmacocinéticas individuais de TAC associada a MMF (n=13) no dia 7(A), mês 1 (B), 3 (C) e 6 (D) após o transplante renal.

A.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

Tempo após administração (horas)

C on ce nt ra çã o sa ng uí ne a de ta cr ol im o (n g/ m L)

B.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

C.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

D.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

(48)

*

B

4B

$

*

(=

,0 1

(& 6

, =

0 "

:

*

'

B

4B

$

*

=! ,

%A

()

Tabela 4. Coeficientes de variação (CV%) interindividual e intra-individual dos parâmetros farmacocinéticos de TAC (associada a MMF) corrigidas pela dose no dia 7, meses 1, 3 e 6 após transplante renal.

Variabilidade interindividual (%) Parâmetros

Dia 7 Mês 1 Mês 3 Mês 6

Variabilidade intra-individual (%)

AUC0-12 44,3 41,8 50,3 43,7 33,4 [10-61]

C0 43,0 56,7 47,9 52,7 32,5 [13-54]

Cmax 37,6 40,1 44,1 40,3 32,8 [13-63]

TAC (c/MMF) (n=13)

Tmax _36,1 _62,3 _60,5 _40,8 _{40,8 [22-69]}

Variabilidade Intra-individual está mostrada como %CV em média [minimo-máximo].

*

'

B

.

A

.

(49)

A

DEF5

*

* $

!

'

$

*

Figura 2. Curvas farmacocinéticas individuais de TAC associada a SRL (n=12) no dia 7(A), mês 1 (B), 3 (C) e 6 (D) após o transplante renal.

A.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

B.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

C.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

D.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 Tempo após administração (horas)

(50)

*

B

4B

$

(,

06 !

=, 0

,( (

0

3 '

*

>

$

! !

( 6

B

4B

%A

,)

Tabela 5. Coeficientes de variação (CV%) interindividual e intra-individual dos parâmetros farmacocinéticos de TAC (associada a SRL) corrigidos pela dose no dia 7, meses 1, 3 e 6 após transplante renal.

Dia 7 Mês 1 Mês 3 Mês 6

AUC0-12 35,6 54,4 49,9 53,6 29,2 [15-60]

C0 45,9 51,5 68,2 60,7 35,5 [12-60]

Cmax 41,8 47,0 53,7 44,6 36,1 [16-67]

TAC (c/SRL) (n=12)

Tmax _61,3 _44,9 _51,9 _54,0 _{40,8 [18-68]}

*

'

B

.

A

.

(51)

S

*

"

5 *

* $

=

'

$

*

-

*

"

Figura 3. Curvas farmacocinéticas individuais de MPA (n=13) no dia 7(A), mês 1 (B), 3 (C) e 6 (D) após o transplante renal.

A.

0 10 20 30 40 50

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

C on ce nt ra çã o pl as m át ic a de á ci do m ic of en ól ic o (m g/ L)

B.

0 10 20 30 40 50

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

C.

0 10 20 30 40 50

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

D.

0 10 20 30 40 50

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

(52)

*

B

4B

$

(, &

,= !

!! =

(& 0

0 '

*

>

$

((

B

((

4B %A

0)

Tabela 6. Coeficientes de variação (CV%) interindividual e intra-individual dos parâmetros farmacocinéticos de MPA corrigidos pela dose no dia 7, meses 1, 3 e 6 após transplante renal.

Dia 7 Mês 1 Mês 3 Mês 6

AUC0-12 41,6 22,3 36,1 40,5 33,5 [09-53]

C0 45,1 42,0 50,8 53,2 44,9 [07-72]

Cmax 96,9 29,9 61,4 55,9 45,0 [12-62]

MPA (n=13)

Tmax _49,2 _69,4 _58,0 _37,3 _{49,9 [0-100]}

*

'

B

.

A

.

(53)

D

5 *

* $

(

'

$

*

Figura 4. Curvas farmacocinéticas individuais de SRL (n=12) no dia 7(A), mês 1 (B), 3 (C) e 6 (D) após o transplante renal.

A.

0 5 10 15 20 25 30 35 40

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tempo após administração (horas)

C on ce nt ra çã o sa ng uí ne a de s iro lim o (n g/ m L)

B.

0 10 20 30 40

C.

0 5 10 15 20 25 30 35 40

D.

0 10 20 30 40

(54)

*

B

4B

$

&, 0

(( 0

= &

(= &

0

3 '

*

>

$

=1 &

B

=1

4B %A

1)

Tabela 7. Coeficientes de variação (CV%) interindividual e intra-individual dos parâmetros farmacocinéticos de SRL corrigidos pela dose no dia 7, meses 1, 3 e 6 após transplante renal.

Dia 7 Mês 1 Mês 3 Mês 6

AUC0-24 30,1 43,1 37,7 42,1 37,9 [16-62]

C0 39,1 44,6 15,6 17,7 37,1 [14-55]

Cmax 43,8 30,5 30,8 32,7 37,7 [25-49]

SRL (n=12)

Tmax _86,3 _52,9 _47,2 _29,0 _{57,1 [17-62]}

*

'

B

.

A

.

*

(

,

;

A B C@

DEF

'

*

=

(,

;

$

*

,'&

*

(55)

( # ! - * * +2, * , -

<

+

+,

-

*

$

.

$ *

0 "

A

5 *

1 & =

0 * $

, %

CCI)

0 %

DEF)

;

A B

$

$ -*

"

Figura 5. Curvas farmacocinéticas médias de TAC (associada a MMF) no dia 7, mês 1, 3 e 6 após transplante renal. 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

(56)

Figura 6. Curvas farmacocinéticas médias de TAC (associada a SRL) no dia 7, mês 1, 3 e 6 após transplante renal. 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

C on ce nt ra çã o co rr ig id a pe la d os e (n g/ m L/ m g) Dia7 Mês1 Mês3 Mês6

3

1 9 0

.

A B

$

2 $

CCI

*

0,

4B

'&!

%

!6

` &! (

(0 ! ` ! ! $ N FN $

Y

,)

,&

B

. %

( & ` & 0

0 ! `

! ,

$N FN $

Y

=!)

0 B

%

& , `

0 ! ( ` & =

$N FN $

Y

& ) %A

6) 2 $

DEF

*

,

4B

'

&!

%

!! & ` 1

=, ! ` &6

$ N FN $

Y

6) 01

B

. %

= =

` & (

, , ` ! , $N FN $

Y

!()

,

B %

& ! `

0 & 6 ` & &

$N FN $

Y

=,) %A

) 3

$

A

.

2

0 .

A B *

DEF

CCI a

15 4B

'&!

%!& )

(57)

Tabela 8. Parâmetros farmacocinéticos de TAC (associada a MMF) corrigidos pela dose no dia 7, meses 1, 3 e 6 após transplante renal.

Parâmetros Dia 7 Mês 1 Mês 3 Mês 6 Valor P **

* p=0,015 p=0,661 p=0,233

AUC0-12

(ng.h/mL/mg) _{28,0 ± 12,4} _{37,5 ± 15,7 39,9 ± 20,1} _{46,2 ± 20,2} _0,005

* p=0,010 p=0,612 p=0,254

C0

(ng/mL/mg) _{1,5 ± 0,6} _{1,9 ± 1,1} _{2,1 ± 1,0} _{2,4 ± 1,3} _0,010

* p=0,019 p=0,518 p=0,533

Cmax

(ng/mL/mg) _{4,1 ± 1,6} _{5,1 ± 2,1} _{5,7 ± 2,5} _{6,2 ± 2,5} _0,032

* p=1,000 p=0,623 p=0,565

TAC (c/MMF) (n=13)

Tmax

(horas) _{1,6 ± 0,6} _{1,6 ± 1,5} _{2,1 ± 1,3} _{1,5 ± 0,6} _0,402

* Test-T de student pareado entre visitas de estudo.

** GLM (modelo geral linear) para medidas repetidas (Dia 7 vs. Mês 1 vs. Mês 3 vs. Mês 6).

Tabela 9. Parâmetros farmacocinéticos de TAC (associada a SRL) corrigidos pela dose no dia 7, meses 1, 3 e 6 após transplante renal.

* p=0,020 p=0,625 p=0,059

AUC0-12

(ng.h/mL/mg) 22,1 ± 7,9 27,0 ± 14,7 28,1 ± 14,0 35,2 ± 18,9 0,008

* p=0,218 p=0,057 p=0,953

C0

(ng/mL/mg) _{1,2 ± 0,6} _{1,4 ± 0,7} _{2,0 ± 1,4} _{1,8 ± 1,1} _0,035

* p=0,026 p=0,721 p=0,108

Cmax

(ng/mL/mg) 3,3 ± 1,4 4,0 ± 1,9 4,3 ± 2,3 5,5 ± 2,5 0,024

* p=0,780 p=0,997 p=0,938

TAC (c/SRL) (n=12)

Tmax

(horas) _{2,0 ± 1,3} _{1,7 ± 0,7} _{1,6 ± 0,8} _{1,8 ± 1,0} _0,908

(58)

S

*

"

5 *

1 & =

0 * $

1 ;

C@

$

$ -*

"

Figura 7. Curvas farmacocinéticas médias de MPA no dia 7, mês 1, 3 e 6 após transplante renal.

0 2 4 6 8 10 12 14 16

-2 0 2 4 6 8 10 12 14

C on ce nt ra çã o co rr ig id a pe la d os e (n g/ m L/

g) Dia7_mês1

Mês3 Mês6

3

1 9 0

.

C@

1!

4B

'&!

%

( ( ` &0 6

0 , ` !6 &

$ NFN$

Y

&)

,(

B

. %

&& !

` &

&1 ! `

0 $NFN$

Y ! =)

61 B %

! = ` &

( =

` ! =

$NFN$

Y

=) %A

& ) :

*

A B

(59)

Tabela 10. Parâmetros farmacocinéticos de MPA corrigidos pela dose no dia 7, meses 1, 3 e 6 após transplante renal.

* p=0,047 p=0,065 p=0,094

AUC0-12

(mg.h/L/g) _{40,4 ± 16,8} _{48,8 ± 10,9 56,4 ± 20,4} _{69,5 ± 28,1} _0,001

* p=0,218 p=0,064 p=0,068

C0

(mg/L/g) _{2,3 ± 1,0} _{2,8 ± 1,2} _{3,7 ± 1,9} _{4,3 ± 2,3} _0,003

* p=0,393 p=0,420 p=0,929

Cmax

(mg/L/g) _{11,2 ± 10,9} _{13,9 ± 4,2 17,4 ± 10,7} _{17,2 ± 9,6} _0,203

* p=0,046 p=0,889 p=0,949

MPA (n=13)

Tmax

(horas) _{1,4 ± 0,7} _{0,8 ± 0,6} _{1,0 ± 0,6} _{0,8 ± 0,3} _0,041

** GLM (modelo geral linear) para medidas repetidas (Dia 7 vs. Mês 1 vs. Mês 3 vs. Mês 6).

: *

A

. *

-0

A

.

C@

& ( `

1 6 `

=

1

(60)

D

5 *

1 &

=

0 * $

6 ;

DEF

$

$ -*

9 "

Figura 8. Curvas farmacocinéticas médias de SRL no dia 7, mês 1, 3 e 6 após transplante renal.

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

C on ce nt ra çã o co rr ig id a pe la d os e (n g/ m L/ m

g) Dia7_Mês1

Mês3 Mês6

3

1 9 0

.

DEF

0,

4B

'!(

%

,( 1 ` &0 (

= ` =6

$ N FN $

Y

6)

1(

B

. %

, ( ` ! (

( ` = & $N FN $

Y

&)

&

B %

& 0 `

0 = ! `

0 $N FN $

Y

&) 3

.

DEF

$

9 *

(61)

Tabela 11. Parâmetros farmacocinéticos de SRL corrigidos pela dose no dia 7, meses 1, 3 e 6 após transplante renal.

* p=0,009 p=0,836 p=0,211

AUC0-24

(ng.h/mL/mg) _{54,7 ± 16,4 110,6 ± 47,6 107,2 ± 40,5 90,3 ± 38,0} _0,008

* p=0,021 p=0,645 p=0,002

C0

(ng/mL/mg) _{1,6 ± 0,6} _{2,4 ± 1,0} _{2,3 ± 0,3} _{3,2 ± 0,6} _0,001

* p=0,001 p=0,193 p=0,482

Cmax

(ng/mL/mg) _{5,4 ± 2,4} _{9,5 ± 2,9} _{10,8 ± 3,3} _{9,4 ± 3,1} _0,001

* p=0,466 p=0,775 p=1,000

SRL (n=12)

Tmax

(horas) _{3,3 ± 2,8} _{2,2 ± 1,1} _{1,4 ± 0,7} _{1,4 ± 0,4} _0,090

(62)

( 8

+,

7/

+,

:

-.+

.

3*

C@

DEF

.

A B5

*

.

$

C@

A B %I $

)

Figura 9. Exposição (AUC corrigida pela dose) de TAC, de acordo com exposição (AUC corrigida pela dose) de MPA em tercil, nos primeiros 6 meses após o transplante renal.

0 10 20 30 40 50 60 70

13-42 43-60 61-120

Ácido micofenólico AUC dose-corrigida (mg.h/L/g)

T ac ro lim o A U C d os e-co rr ig id a (n g. h/ m L/ m g) 0 1 2 3 4 T ac ro lim o C 0 do se -c or rig id a (n g/ m L/ m g) AUC C0

:

1 9 0

4B

'&!

$

=, (

=6

$ N FN $

& 1,

! &

$N FN $

B

$ * >

(63)

Tabela 12. Exposição (AUC e C0 corrigidas pela dose) de TAC, de acordo com exposição (AUC corrigida pela dose) de MPA em tercil, nos primeiros 6 meses após o transplante renal.

Ácido micofenólico AUC0-12(mg.h/L/g)

(13 - 42) (43 - 60) (61 - 120)

Valor P *

** p=0,794 p=0,997

AUC0-12

(ng.h/mL/mg) 35,4 ± 13,8 39,4 ± 17,8 38,9 ± 22,7 0,778

** p=0,484 p=0,909

Tacrolimo

C0

(ng/mL/mg) 1,75 ± 0,86 2,16 ± 1,23 2,01 ± 1,05 0,506

* teste de ANOVA. ** teste de post-hoc de Tuckey.

3 .

% 4B

$

)

DEF %

(

&,

$ N FN $) *

6& %

!

`

6 (

=1 6 ` &, = $ N FN $

Y

()

.

% 4B

$

)

A B %I $

&

A

&=) 2

%

'

)

*

(64)

Figura 10. Exposição (AUC corrigida pela dose) de TAC, de acordo com exposição (AUC corrigida pela dose) de SRL em tercil, nos primeiros 6 meses após o transplante renal.

0 10 20 30 40 50 60 70

20-59 60-91 92-204

Sirolimo AUC dose-corrigida (ng.h/mL/mg)

T ac ro lim o A U C d os e-co rr ig id a (n g. h/ m L/ m g) 0 1 2 3 4 T ac ro lim o C 0 do se -c or rig id a (n g/ m L/ m g) AUC C0

Tabela 13. Exposição (AUC e C0 corrigida pela dose) de TAC, de acordo com exposição (AUC corrigida pela dose) de SRL em tercil, nos primeiros 6 meses após o transplante renal.

Sirolimo AUC0-24(ng.h/mL/mg)

(20 - 59) (60 - 91) (92 - 204)

Valor P *

** p=0,159 p=0,219

AUC0-12

(ng.h/mL/mg) 20,9 ± 8,4 28,9 ± 14,1 37,8 ± 15,3 0,004

** p=0,148 p=0,096

Tacrolimo

C0

(65)

:

"

DEF

!=

4B

$

A B

CCI % Y

&! I $

&&

A

&()

*

B %

)

$

.

Figura 11. Exposição (AUC corrigida pela dose) de TAC, de acordo com exposição (AUC corrigida pela dose) de MPA vs. exposição (AUC corrigida pela dose) de SRL, nos primeiros 6 meses após

o transplante renal.

0 10 20 30 40 50 60 70

com MPA com SRL

(66)

Tabela 14. Exposição (AUC e C0 corrigidas pela dose) de TAC, de acordo com exposição (AUC corrigida pela dose) de MPA vs. exposição (AUC corrigida pela dose) de SRL, nos primeiros 6

meses após o transplante renal.

Ácido micofenólico

(AUC0-12)

Sirolimo

(AUC0-24)

Diferença entre

as médias

* p=0,012

AUC0-12

(ng.h/mL/mg) 37,9 ± 18,1 29,2 ± 14,5 8,7 ± 3,4 (23%)

* p=0,201

Tacrolimo

C0-12

(ng/mL/mg) 1,97 ± 1,04 1,70 ± 1,00 0,27 ± 0,21 (14%)

Interação farmacocinética do tacrolimo: a influência de prednisona, ácido micofenólico ou sirolimo

!

"# $ %#

) *

+

*

,

-

.

, !

/

,

0

#

#1$ #

&

'

(

!

"

# $

$

%

&

'

"

#$

$ ( ) '

%

*

"

#$

$ +)

( $

,' % -'

1

2 3

!"# $ % &#&' ( '& )# & #*'%# ' $*+, &' )

-

) '.#

/&')# %'&#$

0*'&# #+ .' #*'%# 1

2 3

1$ **

./0/$

44 056#$

7

8

$

$

2

9 *2

: #

2 $

2 ! "

;

1

2

"

##

#

<

;

$

0$

$ .$

$ =$

#

#

$ >$

$ ?$

2

; #

"

#$

$ %2

;

A

9 *B

"

!"# $ % &#&' ( '& )# & #'%# ' $+, &' )

0'&# #+ .' #'%# 1