ÉRI KA MALH EI ROS BASTOS
EFEI TO DO ZAFI RLUKAST N A CON TRATURA CAPSULAR DE
I MPLAN TES DE SI LI CON E, EM RATAS
São Paulo 2005
Bast os, Érika Malheiros
Efeit o do Zafirlukast na Contratura Capsular de I m plantes de Silicone, em Rat as / Érika Malheiros Bast os - São Paulo, 2005.
Tese ( Mest rado) – Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina. Program a de Pós- graduação em Cirurgia Plást ica Reparadora.
Tít ulo em inglês : The Zafirlukast Effect on Capsular Cont ract ure on Silicone I m plant s in Rat s.
PROGRAM A DE PÓS- GRADUAÇÃO EM CI RURGI A PLÁSTI CA
REPARADORA
UN I VERSI DADE FEDERAL DE SÃO PAULO – ESCOLA PAULI STA DE MEDI CI N A - UN I FESP/ EPM
Coordenadora:
Profª .drª . Lydia Masako Ferreira
Orient ador
Prof. Dr. Miguel Sabino Net o
Doutor em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulist a de Medicina
Co- Orient adores
Prof. Dr. Élvio Bueno Garcia
Doutor em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulist a de Medicina
Profª .drª . Daniela Francescato Veiga
Dedico este trabalho
Ao meu querido marido Dirceu, meu
grande amor, pelo seu carinho e
cumplicidade, partilhando comigo dos
mesmos sonhos, construindo uma vida juntos.
Pelo seu companheirismo, dedicação, e
enorme incentivo e que durante todos estes
anos juntos sempre me apoiou, me incentivou,
sempre com muita paciência, carinho e amor.
Agradeço todos os dias por ter você ao meu
lado, e tenho certeza de que, se não fosse por
isso eu não teria chegado até aqui ...
Aos meus pais Sidnei e Ana Maria
que estiveram presente em todos os momentos,
atentos para qualquer dificuldade, sempre
com muito carinho, compreensão e disposição.
Sempre me incentivando, apoiando, me
ensinando a lutar pelos meus objetivos e que
querer quase sempre é poder ...
Ao meu querido filho João, pérola
mais rara, amor que transborda de meu
coração, enche minha vida de alegria e que
mesmo antes de existir me incentivou a crescer
Aos meus irmão, Haroldo e Gustavo,
que apesar de caminhos tão distintos, temos o
mesmo objetivo em comum ...
Ao Prof. Dr. Miguel Sabino Neto,
grande idealizador deste trabalho, e
incentivador de nosso crescimento sempre de
uma forma prazerosa. Sinto-me
extremamente privilegiada por ter sido
orientada por pessoa tão humana e acessível e
ao mesmo tempo tão competente no que faz e
sempre enxergando mais além ...
Ao Prof. Dr. Élvio Bueno Garcia ,
sempre a disposição nos momentos difíceis
encontrados durante minha trajetória, sempre
com palavras de incentivo, mostrando os
caminhos mais certos.
À Profª. Drª. Daniela Francescato
Veiga, pessoa extremamente generosa,
atenciosa e simples, agradeço pela pronta
À Profª. Drª. Lydia Masako
Ferreira, titular Disciplina de Cirurgia
Plástica e coordenadora do Programa de Pós
Graduação em Cirurgia
Plástica-UNIFESP/EPM. Pessoa a frente de seu
tempo, idealizadora e realizadora de grandes
feitos, agradeço pela oportunidade de
realizar este trabalho. É um grande
privilégio poder crescer em solo tão fértil ...
Ao Prof. Dr. Ivan Dunshee de A. O.
Santos, chefe da Disciplina de Cirurgia
Plástica UNIFESP/EPM, exemplo de
médico, pesquisador e pessoa, que deveria ser
seguido por muitos. Agradeço por sua
amizade e por seus grandes ensinamentos.
Ao Prof. Dr. Luís Eugênio de Araújo
de Moraes Mello, por me introduzir na
pesquisa, pelas oportunidades oferecidas,
pelos grandes ensinamentos, pela sua
estimada amizade e por me mostrar a beleza
Aos Professores Drª. Dulce
M.F.S.Martins, Dr Helton Traber de
Castilho, Dr. Roberto Rudge Ramos, Dr.
Max Domingues Pereira e Dr. An Wan
Ching, agradeço por seus ensinamentos
durante a minha formação .
À Drª Alessandra Haddad, chefe do
setor de cosmiatria, por nos trazer as
informações iniciais sobre o assunto estudado
neste trabalho.
Ao residente Rafael A. Santos, pela
sua amizade e pela grande ajuda na
produção do artigo para publicação.
Aos meus colegas pós graduandos
pelas “dicas” oferecidas.
À Elisa Mayumi Kokuba, Geruza
Rezende Paiva, Fernanda Demattê, Juliana
Botas Pereira, Lia Fleissig, Murilo
A todos os residentes da disciplina de
Cirurgia Plástica-UNIFESP/EPM.
À acadêmica Yuri Anna Han, pela
disposição e competência sendo de grande
auxilio na realização deste trabalho.
Às secretárias Marta, Sandra e
Silvana pelas muitas vezes que me ajudaram
durante a realização desta tese, sempre
atenciosas e prestativas.
À Ivone, técnica de laboratório que
me auxiliou na realização deste trabalho,
sempre com muita competência e seriedade.
Às funcionárias da “Casa da
Cirurgia Plástica” Helena, Claudete e
Madalena, pela ajuda durante a parte
Ao Engenheiro Mecânico Wili Coloza
Hoffmann pela disponibilidade em nos
ajudar a encontrar o aparelho utilizado na
realização deste trabalho.
À Poli JR, pela consultoria oferecida.
À Lúcia Sangiovani, representante
da Silimed® que sempre se mostrou muito
prestativa em nos ajudar nas muitas vezes
em que foi solicitada.
À Silimed®, pela doação dos mini-implantes utilizados neste estudo, bem como
pela ajuda de custo oferecida quando da
apresentação deste trabalho em congressos.
À empresa farmacêutica Astra Zêneca
pela doação da droga utilizada neste
Nossa grande glória
não é nunca cair,
mas se levantar toda vez que cairmos
1 . D e dica t ór ia _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ iv 2 . Su m á r io _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ x i 3 . Re su m o _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ x iv 4 . I n t r odu çã o _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 5 . Obj e t ivo _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 5 6 . Lit e r a t u r a _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7
6 .1 . Cont rat ura Capsular: Freqüência _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 1 6 .2 . Cont rat ura Capsular: Possíveis Fat ores I m plicados. _ _ _ _ 1 2
6.2.1. Exposição do tecido m am ário ao silicone fluido __________ 12 6.2.2. Tipos de im plantes: Salinos X Silicone Gel _____________ 13 6.2.3. Superfície do I m plante_____________________________ 14 6.2.4. Microbiologia ____________________________________ 15 6.2.5. Hem atom a ______________________________________ 17 6.2.6. Tipo de procedim ento cirúrgico ______________________ 18
6 .3 . Cont rat ura Capsular: H ist ologia _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 9
6.3.1. Miofibroblasto ___________________________________ 20
6 .4 . Cont rat ura Capsular: Trat am ent o At ual _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2 1 6 .5 . Cont rat ura Capsular: M odelos Experim ent ais _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2 2 6 .6 . Zafirlukast X Cont rat ura Capsular _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2 4
6.6.1. Leucotrienos_____________________________________ 25 6.6.2. Zafirlukast X Leucotrienos __________________________ 27
7 . M é t odos _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2 9
7 .1 . Anim ais ut ilizados _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3 0 7 .2 . I m plant es _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3 1 7 .3 . Zafirlukast , Accolat e® _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3 3 7 .4 . Considerações Ét icas _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 4 1 7 .5 . Medida da Pressão I nt erna ( Medida da Com placência) _ 4 2
7.5.1. Medidor de pressão _______________________________ 42 7.5.2. Análise estatística ________________________________ 46
8 .1 . Análise Est at íst ica _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 4 8
8.1.1. Perdas _________________________________________ 53
9 . D iscu ssã o _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 5 4
9 .1 . M odelo experim ent al _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 5 6 9 .2 . I m plant es de Silicone _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 0 9 .3 . Topografia do im plant e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 1 9 .4 . Tem po de observação _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 2 9 .5 . Aferição da com placência da cápsula. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 3 9 .6 . Dosagem da droga _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 4 9 .7 . Superfície do im plant e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 5 9 .8 . Discussão dos result ados. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 7 9 .9 . Considerações finais _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7 1
1 0 . Con clu sã o _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7 3 1 1 . Su m m a r y _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7 5 1 2 . Re fe r ê n cia s Bibliogr á fica s _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7 7 1 3 . Fon t e s Con su lt a da s _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ a 1 4 . An e x os _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ c
A cada ano aum ent a o núm ero de m ulheres subm et idas a procedim ento cirúrgico para colocação de im plante m am ário, e a cont ratura capsular é a com plicação m ais freqüent e com a incidência chegando a 100% em 25 anos. O t rat am ent o at ual para est a com plicação consist e na ret irada e t roca do im plant e.
Em 2002, foi relatada a utilização do inibidor de leucot rienos zafirlukast ( m edicam ent o ut ilizado em asm a brônquica) em casos de cont rat ura capsular, observando bons result ados. Porém nenhum outro est udo foi realizado desde então.
Métodos - Quarenta ratos fêm ea Wist ar foram ut ilizados e receberam cada um , dois im plant es de silicone, um com superfície lisa e o out ro t ext urizada, e foram divididos em 4 grupos:
Grupo cont role 0 ( C0) - Os anim ais foram sacrificados após o im plant e e t iveram a pressão int erna do im plant e aferida.
Grupo cont role Salina ( C1) - Receberam inj eção diária de salina por via int ra perit onial, por 90 dias.
Grupo experim ental 1,25 ( E1,25) - I dem ao Salina, porém recebendo 1,25m g/ kg/ dia de zafirlukast .
Grupo experim ent al 5 ( E5) - I dem ao Salina, porém recebendo 5m g/ kg/ dia de zafirlukast .
A aferição da pressão dos grupos foi realizada no nonagésim o dia, após o sacrifício dest es anim ais.
Result ados – Grupos com im plant es t ext urizados - Aum ent o da pressão no grupo C1, não se observando aum ent o nos grupos experim entais. Grupos com im plant es lisos - não se observou aum ent o em nenhum grupo.
Conclusão - O zafirlukast inibiu a cont rat ura de cápsulas form adas ao redor de im plant es de silicone de superfície t ext urizada.
A contratura capsular é a com plicação m ais freqüente que ocorre nos procedim ent os de inclusão de im plante m am ário e a freqüência com que este procedim ento é realizado vem aum entando a cada ano, sendo que som ente em 2003 foram realizadas 280.401 cirurgias para aum ento m am ário nos EUA (ASAPS) , no Brasil est e núm ero chegou a 85.000 em 2003 segundo a Sociedade Brasileira de Cirurgia Plástica ( SBCP) . Estudos sobre a contratura capsular em im plantes m am ários apontam núm eros tão altos quanto 71% ( SOLOMON, 1994) e até 100% em 25 anos ( PETERS et al., 1997) .
A form ação da cápsula ao redor do im plante é um a reação de corpo estranho com a m igração de células inflam atórias, fibroblast os e m iofibroblastos ( KATZI N et al., 1996) . Um a teoria a respeito do desenvolvim ento da cont ratura capsular seria a contração dos m iofibroblastos devido a algum estím ulo ainda não bem elucidado, cuj a form a adquirida se tornaria definitiva devido ao tecido fibroso depositado ao redor ( BAKER, BARTELS & DOUGLAS, 1981) .
A razão de alguns indivíduos desenvolverem a cont rat ura capsular m ais cedo que outros parece ser um fenôm eno m ult ifatorial, variando com o tipo de superfície do im plante, bem com o seu preenchim ento, topografia e presença de infecção ( ERSEK, 1991; CAI RNS & VI LLI ERS, 1980; BI GGS & YARI SH, 1990; DOBKE et al., 1995) .
um tratam ento para este fenôm eno tão freqüente ( ROHRI CH, KENKEL & ADAMS, 1999) .
Atualm ente, o único tratam ento realm ente efetivo é o cirúrgico, com a rem oção da cápsula e a t roca do im plant e ( FRANGOU & KANELLAKI , 2001) . Porém , a capsulectom ia além de ser um procedim ento de custos elevados, é tecnicam ente difícil e pode resultar em um a lesão não desej ável do t ecido circunj acente, que dependendo do volum e do parênquim a, pode com prom eter o resultado estético final. I sto pode ser agravado pelas recidivas que ocorrem nos casos de contratura capsular tendo a paciente que se subm eter a novo procedim ento cirúrgico.
COLLI S et al., em 2000, em est udo clínico com pacient es com contratura capsular que foram subm etidas a capsulectom ia anterior ( 60 pacientes) e a capsulect om ia t ot al, ( 60 pacient es) , observaram 50% de recidiva no prim eiro grupo e 11% no segundo grupo.
SCHLESI NGER et al., em 2002, relataram o uso do zafirlukast ( droga com um ent e utilizada para o tratam ento de asm a) para o t rat am ent o clínico da cont rat ura. Os result ados m ost raram um a m elhora significativa no grau de contratura, com o uso da droga por um período de um a três m eses, sendo que para algum as m ulheres o procedim ento cirúrgico que j á estava form alm ent e indicado deixou de ser necessário.
da contratura, nem estudos experim entais que analisem o efeito do zafirlukast na form ação da cápsula.
A caracterização da contratura capsular se baseia no endurecim ento do im plante causado pela ocorrência de forças centrípetas geradas pela contração do tecido da cápsula ( KSANDER, 1979) .
Os prim eiros relatos do uso de im plant es m am ários podem ser encontrados no final do século XVI I e desde então várias m odalidades de m ateriais aloplásticos j á foram em pregadas para o aum ento ou para a reconstrução da m am a.
GERSUNY, em 1900, descreveu o uso da inj eção de parafina para o aum ent o m am ário, porém apesar de inicialm ente apresentar um resultado razoável a longo prazo apresenta inúm eras com plicações ( LETTERMAN & SCHURTER, 1978) .
Em m eados do século XX outras substâncias, com o m arfim , bolas de vidro, borracha, pastilhas de polietileno, esponj a, polím ero de polivinil álcool form aldeído ( I valon® ) , I valon em bolsa de poliet ileno ( Etheron® ) , fita de polietileno , poliéster, silast ic e im plant es de t eflon–silicone foram ut ilizados ( BROADBENT & WOOLF, 1967; BROWN, FRYER & OHLWI LLER, 1960; EDGERTON, MEYER & JACOBSON, 1961; LETTERMAN & SCHUTER, 1978; LEWI S, 1965; LI LLA & VI STNES, 1976; SMAHEL, 1977; LI U & TRUONG, 1996) . Nenhum destes im plantes apresentou resultados satisfat órios. O I valon e o Etheron chegaram a ser utilizados por m ilhares de m ulheres na década de 60, ocasionando m am as endurecidas e de aspecto não natural, entre outras com plicações ( DE CHOLNOKY, 1970; BROADBENT & WOOLF, 1967) .
( KAGAN, 1963; TI NKLER et al., 1993; ORTI Z- MONASTERI O & TRI GOS, 1972) .
Silicone fluido de uso m édico ( Dow Corning) e outras variant es de silicone, assim com o o silicone indust rial, t am bém tiveram o seu papel, porém com exceção de prim eiro, apresentaram resultados m uito ruins, inclusive com perda das m am as e casos de m orte ( ASHLEY et al., 1967; BOO- CHAI , 1969; KOI DE & KATAYAMA, 1979) .
O prim eiro im plant e de silicone bem sucedido foi uret ral, em 1950, realizado por De Nicola, e a part ir daí est e m at erial com eçou a ser em pregado na confecção de “shunt s” , articulações e outros tipos de im plant es ( MARZONI , UPCHURCH & LAMBERT, 1959) .
Em 1962 ocorre a introdução dos im plantes m am ários de silicone e em 1963, CRONI N & GEROW utilizaram invólucro de silicone preenchidos com dextran ou salina, im plantados em anim ais e não observaram sinais de toxicidade ou outras com plicações.
Todo corpo estranho introduzido no organism o induz um a reação inflam atória. Esta reação denom inada “ de corpo estranho” acontece desde os m oluscos até o hom em , fazendo parte dos m ecanism os de defesa do organism o em quest ão ( FENG, 1967; SALT, 1963; COLEMAN, KI NG & ANDRADE, 1974; RI GDON et al., 1975) .
Nada é totalm ente inerte ( WALTER & I SRAEL, 1974) .
é a form a esférica, portanto deform ando e enrij ecendo o im plante e a m am a ( CARPANEDA, 1997) .
6 .1 . CON TRATURA CAPSULAR: FREQÜÊN CI A
Das com plicações encontradas após m am oplastia de aum ento, a contratura capsular é a m ais freqüente ( BROWN, LANGONE & BRI NTON, 1998) . SOLOMON, em 1994, relata incidência de 71% em 639 m ulheres subm etidas a im plante de silicone gel com um segm ent o m édio de 440 dias. Muit os estudos relatam tam bém um a alt a incidência ( MCGRATH & BURKHARDT, 1984; ERSEK, 1991) .
PETERS et al., em 1997, observaram que a incidência de contratura capsular se acum ula com o tem po, chegando a 100% em 25 anos, sendo que geralm ente o início dest a cont rat ura pode se dar dentro dos dois prim eiros anos após a introdução do im plante ( MCGRATH & BURKHARDT, 1984; ERSEK, 1991) .
6 .2 . CON TRATURA CAPSULAR: POSSÍ VEI S FATORES I M PLI CADOS.
6 .2 .1 . Exposição do t ecido m am ário ao silicone fluido
ANDREWS, em 1966, analisou o com portam ento celular com a inj eção de silicone fluido, em ratos e em um caso clínico. Observou a presença de vacúolos ( que inferiu serem silicone) em m acrófagos do tecido e tam bém a capacidade de fagocitose de neutrófilos e m onócitos circulantes, quando o sangue periférico era incubado com silicone.
Gotas de silicone freqüentem ente são encontradas no tecido capsular, porém sua presença não tem sido consistentem ente relacionada à contratura capsular. BARKER & SCHULZ, em 1978, e DOMANSKI S & OWSLEY, em 1976, encontram um a correlação positiva, enquanto RUDOLPH et al., em 1978 e THUESEN et al., em 1995 não correlacionam o encontro de gotas de silicone à contratura capsular.
6 .2 .2 . Tipos de im plant es: Salinos X Silicone Gel
Apesar da dificuldade de com paração entre os diversos estudos devido às inúm eras variáveis não isoladas, com o o fabricante do im plante, presença de hem atom as, infecções, período de seguim ento e do local do im plante, os estudos coincidem em m ostrar um a m aior incidência de cont rat ura capsular com o uso de im plant es com gel de silicone quando com parados com os preenchidos com salina.
HETTER, em 1979, relat a 64% versus 40% com parando a incidência de cont ratura em im plant es com silicone gel e com salina e CAI RNS & VI LLI ERS, em 1980, com 81,1% contra 8,3% , respectivam ente, entre outros.
6 .2 .3 . Superfície do I m plant e
Est udos experim ent ais revelam um a m enor incidência de contratura capsular ao redor de im plantes com superfície texturizada, o que está provavelm ente relacionado à profundidade e ao espaçam ento que há entre a textura da superfície ( CHERUP et al., 1989; BROHI M et al.,1992; CLUGSTON et al., 1994) .
COLEMAN, FOO & SHARPE, 1991, em um estudo prospectivo utilizando im plantes idênticos, de baixo “ vazam ento,” com gel de silicone, variando som ente a superfície, encont rou um a incidência de contratura capsular em 58% dos im plantes com superfície lisa e som ente em 8% dos im plantes com superfície texturizada.
POLLOCK, em 1993, relata a incidência de 13% contra 2% de contratura capsular ao redor de im plantes com superfície lisa e texturizada respectivam ente.
SANK et al., em 1993, em estudo in vit ro sobre reação de corpo estranho com diversos m ateriais utilizados em im plantes m am ários, observaram um a m enor proliferação de fibroblast os à exposição de silicone de superfície texturizada e espum a de poliuretano quando com parada à exposição de silicone de superfície lisa.
6 .2 .4 . Microbiologia
I nfecções peri- operatórias locais são geralm ente tratadas com antibioticoterapia e cost um am resolver- se sem a necessidade de um a intervenção cirúrgica. A freqüência desta com plicação se situa entre 1 a 4% após procedim ent o cirúrgico para aum ent o de m am a e de 2,5 a 13% nas reconstruções de m am a ( GI BNEY, 1987; BAI LEY, SMI TH & CASAS, 1989; NOONE et al., 1985; FUREY et al., 1994) .
BURKHARDT et al., em 1986, com binando um a variedade de terapias antim icrobianas com o irrigação local com povidine-iodine ( não aconselhável, pois o iodo degrada o invólucro de silicone – MORAI N, 1982) e cefalotina intralum inal, observaram um a dim inuição de contratura capsular de 41 para 19% , com parando o grupo controle com o experim ent al.
ABLAZA & LATRENTA, em 1998, referem que m uito raram ente um a infecção pode ocorrer anos após o procedim ento sem nenhum fator causal aparente.
Existem evidências que apont am para um a relação ent re o processo infeccioso e a gravidade da contratura capsular.
VI RDEN et al., em 1992, analisando a cápsula ao redor de im plantes rem ovidos pelas m ais diversas causas, encontraram cultura positiva, principalm ente para St aphylococcus epiderm idis, em 56% dos im plantes com cont ratura e em som ente 18% dos im plantes sem contratura.
6 .2 .5 . Hem at om a
Os estudos que tentam correlacionar a história de hem atom a peri- operatório com o aum ento da ocorrência de contratura capsular variam m uito.
MOUCHARAFI EH & WRAY, em 1977, em estudo com rato, não encontraram correlação entre a presença de hem atom as e contratura capsular, o m esm o ocorrendo em est udo post erior de CAFFEE, em 1986, com coelhos.
WAGNER, BELLER & PFAUTSCH, em 1977, HI PPS, RAJU & STRAI TH, em 1978 e HANDEL et al., em 1995, encontraram um a incidência de contratura capsular duas a três vezes m aior nos im plantes em que ocorreu hem atom a quando com parado com aqueles onde não ocorreu.
6 .2 .6 . Tipo de procedim ent o cirúrgico
A quest ão da relação da locação do im plant e ( t opografia retrom uscular ou retroglandular) com a incidência da contratura capsular tem sido assunto de vários est udos. Especula- se que estes resultados se devam ao fato de ficar longe de sítios contam inantes com o a glândula m am ária, ou se beneficiariam da “ m assagem ” realizada pelo m úsculo sobre o im plant e.
ASPLUND et al., em 1984, em um a série de 100 pacientes subm etidas à reconstrução m am ária com im plante em topografia retrom uscular observaram 31% de contratura capsular.
6 .3 . CON TRATURA CAPSULAR: HI STOLOGI A
VI STNES, KSANDER & KOSEK, em 1978, sugeriram que o encapsulam ento e a contratura no m odelo anim al e hum ano são o resultado de um a reação de corpo estranho, que é um fenôm eno inevitável. E tam bém que poderíam os inferir que as diversas descrições da resposta tissular aos im plantes referir-se- iam a diferentes estágios de um m esm o processo e que a rapidez e a intensidade com que isto ocorreria, variaria ent re os indivíduos e de acordo ao m aterial utilizado. Referiram ainda que a espessura da cápsula e o aum ento na quantidade de proteína variariam m ais de acordo com a idade do im plante.
6 .3 .1 . Miofibroblast o
BAKER, CHANDLER & LEVI ER, em 1981, explanam que a ocorrência de contratura capsular se deveria a contração dos m iofibroblastos presentes na cápsula seguida pela deposição de colágeno ao redor.
6 .4 . CON TRATURA CAPSULAR: TRATAMEN TO ATUAL
Quando nos deparam os com um a contratura capsular j á estabelecida, poucos são os recursos disponíveis.
O uso de vitam ina E tem se m ostrado ineficaz e o uso de esteróides tem provocado m uitas com plicações com o atrofia m uscular e a ptose do im plante ( CAFFEE, 1984, 1993, 1994) .
PERRI N, em 1976, utilizou m et ilpredinisolona int ra-im plante ( diluída na salina) observando a passagem da droga at ravés do invólucro de silicone, com a incidência de “ enrij ecim ento” da m am a de m enos de 5% .
A capsulotom ia fechada foi descrit a por BAKER, BARTELS & DOUGLAS, em 1976, e está praticam ente abandonada, pelo alto índice de insucesso, de recidiva e alta m orbidade, podendo em alguns casos provocar hem atom as, deslocam ento do im plante ou até a ruptura do m esm o.
6 .5 . CON TRATURA CAPSULAR: MODELOS EXPERI MEN TAI S
PETERS, SHAW & RAJU, em 1980, estudaram a influência da vitam ina E topicam ente ao redor do im plante e intram uscular para verificar seu efeito na contratura capsular. Utilizando 200 rat os Wist ar, im plant aram prót eses de silicone gel, com 1,2 x 1cm no dorso do anim al e analisaram a pressão interna com duas sem anas, um m ês e 3 m eses observando que a vitam ina E sistêm ica não surtiu efeito ao final de três m eses, enquanto que no uso tópico observou um aum ento da contratura.
KSANDER, em 1981, im plantou próteses hem isféricas de 1cm de diâm etro dorsalm ente, abaixo do panniculus carnosus do anim al e ventralm ente, no tecido areolar acim a do esterno, realizando a m edida da com pressibilidade dos im plantes, não notando diferença na ocorrência de cont rat ura ent re as diferentes topografias. Tam bém refere que a realização do experim ento de m aneira asséptica não é im portante.
STARK, GOBEL & JAEGER, em 1990, ut ilizando expansores de 20m l, contendo ciclosporina, im plantados no dorso de ratos, estudaram seu efeito na form ação da cápsula ao redor do im plante observando um a m enor espessura no grupo com ciclosporina.
CLUGSTON et al., em 1994, im plantaram dispositivos preenchidos por salina, com superfície lisa e texturizada, abaixo do m úsculo lat íssim o do dorso, verificaram sua com placência com um , dois, três e seis m eses, observando um aum ento relat ivo da pressão int erna dest es disposit ivos, que foi significante para aqueles com superfície lisa. O pico de pressão ocorreu em torno dos três m eses quando houve um a tendência à estabilização, inferindo a presença de contratura capsular.
BUCKY et al., em 1994, realizaram experim ent os com coelhos e im plantaram im plantes abaixo do panniculus carnosus, e após um ano analisaram a pressão intra- im plante, através da infusão salina. Observaram um a cápsula m ais firm e e m enos dist ensível ao redor dos im plant es de superfície texturizada.
6 .6 . ZAFI RLUKAST X CON TRATURA CAPSULAR
SCHLESI NGER et al., em 2002, relat aram o uso de um inibidor de leucot rienos m uit o utilizado no tratam ento da asm a brônquica na prevenção e reversão de casos recentes de contratura capsular. Utilizando a droga zafirlukast, 20m g duas vezes por dia, por dois a três m eses, observaram um a dim inuição da incidência para m enos de 1% quando com parado a 4% de incidência observada antes de iniciar o est udo com a droga.
6 .6 .1 . Leucot rienos
Os leucot rienos são produzidos por m ast ócit os, m onócitos, m acrófagos e eosinófilos e fazem parte do grupo dos eicosanóides do qual fazem part e tam bém as prostaglandinas e trom boxanas. Estim ulam a produção de im unoglobulinas pelas células T e B e prom ovem a degranulação dos leucócitos infiltrados.
Os leucot rienos cist eínicos LTC4, D4 e E4 atuam contraindo m úsculo liso, principalm ente o da árvore brônquica, sendo até 1000 vezes m ais potentes que a histam ina. Seu início de ação é lento, porém seu efeito é dem orado ( BARNES, PI PER & COSTELLO, 1984) . Tam bém aum entam a perm eabilidade das veias pós- capilares, o que leva ao extravasam ento de plasm a e têm um papel no recrutam ento eosinofílico. Portanto os leucotrienos constituem um a fam ília de m ediadores lipídicos com potente atividade biológica ( FUNK, 2005)
Biossínt ese: a enzim a 5- lipooxigenase ( 5- LO) convert e o ácido aracdônico em um leucotrieno instável que é o LTA4. Este leucotrieno pode se transform ar em LTB4 e LTC4. Muit os fat ores celulares são necessários nesta transform ação ( Figura 1) . A biossíntese de LTB4, C4, D4, e E4 ocorre principalm ent e em leucócitos, em resposta a um a variedade de estím ulos im unológicos.
Figura 1 - Most ra a biossínt ese dos leucot rienos cist eínicos.
As fontes norm ais m ostram o cam inho principal. Em negrito as enzim as.
Em verm elho, o grupo de drogas inibidoras, sendo que o zafirlukast é um antagonista de recept or de leucot rieno Cys.
6 .6 .2 . Zafirluka st X Leucot rienos
O zafirlukast foi liberado para o uso em adult os e crianças acim a de 12 anos, pelo FDA ( Food and Drug Adm nistration) , órgão que regula a liberação de m edicam ent os nos Est ados Unidos, em 1996. De 1996 a 1998 esta m edicação foi prescrita m ais de 4 m ilhões de vezes sendo a ocorrência de náusea ( 12,9% ) e cefaléia ( 3,1% ) os efeitos colaterais m ais freqüentes.
Figura 2 – M ecanism o de ação do zafirlucast . Font e- Aest het ic Surg. J. 2 0 0 2 ; 2 2 : 3 2 9 - 3 3 6
7 .1 . AN I M AI S UTI LI ZADOS
Foram ut ilizados 40 ratos (Rat t us novergicus) adultos, fêm eas, da linhagem Wistar EPM- 1, com peso entre 200- 250 g, fornecidos pelo Biot ério Cent ral da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina – UNI FESP/ EPM. Estes anim ais foram m antidos em ciclo claro- escuro ( 12/ 12 h) , com livre acesso à com ida ( ração balanceada) e água, no biotério da Disciplina de Cirurgia Plástica – UNI FESP/ EPM. Foram acondicionados em gaiolas de polipropileno com 40cm de com prim ento, 30cm de largura e 15cm de altura.
7 .2 . IM PLAN TES
Foram utilizados 80 m ini- im plantes de silicone preenchidos com silicone gel, com 2,2cm de diâm etro e 2m l de volum e, de base redonda. Quarenta m ini- im plantes eram de superfície texturizada e 40 com a superfície lisa ( Figuras 3 e 4) .
Figura 4 - I m plant e com superfície lisa ( escala em cm )
Todos os m ini- im plantes foram produzidos e doados pela em presa SI LI MED®. Foram fornecidos estéreis, em balados
7 .3 . ZAFI RLUKAST, ACCOLATE®
A droga foi doada pelo laboratório Astra- Zeneca. Foi diluída na concentração de 9m g/ m l e acondicionada em frascos de 1 e 0,5m l. A droga apresentou dificuldade de dissolução sendo que nesta concentração apresentou boa solubilidade. Foram utilizados agitadores para a diluição e pipetas graduadas para a quantificação da droga.
A droga diluída foi m antida em tem peratura de aproxim adam ente - 16° C e descongelada à tem peratura am biente na hora de ser utilizada.
Os ratos foram subm et idos à anest esia com 25m g/ kg de cloridrat o de t ilet am ina/ cloridrat o de zolazepam ( Zolet il®) .
Após o rato estar com pletam ente anestesiado, o pêlo da área a ser incisada era retirado por apreensão e tração m anual ( Figura 5) .
Sob condições não estéreis, um a incisão de aproxim adam ente 2cm , era realizada perpendicular e sim etricam ente à linha m édia, entre os terços m édio e distal do dorso do anim al, int eressando pele e panículo carnoso do anim al ( Figuras 6 e 7) .
Figura 8 - Dissecção de t únel para locação do im plant e- ut ilização de t esoura rom ba
Duas vias de acesso a partir da incisão, abaixo do pannicullus carnosus, foram feit os at é e sobre as escápulas, de cada lado do anim al, com o cuidado de não com unicá- los. Este plano de dissecção é frouxo e exangue ( Figura 8) .
Figura 1 1 - Set as indicam os im plant es locados
A ident ificação do anim al foi realizada com ácido pícrico. Optou- se pela sutura com pontos sub- dérm icos invert idos com m ononylon 4.0 para evitar traum at ism os por out ros anim ais, assim até cinco anim ais puderam ser m antidos na m esm a gaiola.
Os anim ais foram divididos em quatro grupos:
Grupo controle salina ( C1) : Dez anim ais recebendo aplicação diária de soro fisiológico 0,9% por via intra- peritonial ( 0,8m l) , por 90 dias.
Grupo experim ental 1,25 ( E1,25) - Dez anim ais subm etidos à aplicação diária de zafirlukast por via intra-peritonial, na dose de 1,25m g/ kg por 90 dias.
Grupo experim ental 5 ( E5) - Dez anim ais subm etidos à aplicação diária de zafirlukast por via intra- peritonial, na dose de 5m g/ kg por 90 dias.
7 .4 . CON SI DERAÇÕES ÉTI CAS
7 .5 . MEDI DA DA PRESSÃO I N TERN A ( MEDI DA DA COMPLACÊN CI A)
7 .5 .1 . Medidor de pressão
Para a m edida da pressão int erna foi realizada a m edida de pressão gerada pelo influxo de água para dentro do im plante; após a abertura das vias que ligavam o im plante ao m edidor, era feita a leitura desta pressão de refluxo, que infere a com placência da cápsula ( Figura 12) .
Figura 1 2 - I lust ração m ost rando o esquem a de aferição da pressão pós-infusão. A água é inj et ada para dent ro do im plant e e depois as vias do m edidor de pressão e a do im plant e são m ant idas pérvias para o refluxo de
água que ocorre de acordo com a com placência da cápsula. Ocorre ent ão a t ransform ação da energia m ecânica em sinal elét rico que é lido pelo
Para a m edida de pressão de cada im plant e foi ut ilizado transdutor de pressão que transform ou a inform ação m ecânica da pressão em sinais elétricos que foram lidos por um am plificador de sinal que transform ava esta inform ação em m edida de pascal. Este am plificador era um m edidor de vazão da m arca TI VA® , com escala variando de 0 a 1500 pascal.
O transdutor de pressão foi preenchido com água destilada e conectado ao m edidor- leitor. Um a m angueira de silicone ( tam bém preenchida com água dest ilada) , com diâm etro interno de 4m m , foi conectada a outra saída. Esta m angueira foi conectada a um sistem a de três vias ( ut ilizado em infusões endovenosas) . Em um a das vias foi conectada um a seringa de 1m l e na outra, conectado um “scalp” núm ero 19.
Figura 1 3 – I nt rodução do “sca lp” dent ro do im plant e
Por ser o gel m uit o viscoso, este não refluía para dentro do sistem a, portanto um a quantidade controlada de fluido ( 0,3m l) era inj et ada dent ro do im plante através da seringa. Após este procedim ento as vias do leit or e do "scalp" eram abertas, fazendo com que de acordo com a pressão int erna dos m ini- im plantes houvesse um refluxo variável de água para dentro do transdutor que transform ava este sinal m ecânico em sinais elét ricos lidos pelo leit or com o m edida de pressão em pascal.
Optou- se por líquido ( água dest ilada) e não por ar, por este últim o ser com pressível e não apresentar vazam entos não ident ificáveis.
7 .5 .2 . Análise est at íst ica
Na análise descritiva, os dados foram resum idos em m édias, m edianas, desvios padrão, erros padrão, 1º e 3º quartis, valores m ínim os e m áxim os. Para ilust rar as diferenças entre os grupos e entre os tipos de im plante foram construídos gráficos do tipo Box- plot, gráficos de perfis individuais e m édios.
Nas com parações entre grupos e entre tipos de im plantes foram ut ilizados m odelos lineares generalizados ( MLG) com m edidas repetidas considerando dois fatores: grupo ( C0, C1, E1,25 e E5) e tipo de im plante ( liso e texturizado) .
8 .1 . AN ÁLI SE ESTATÍ STI CA
A am ostra analisada neste estudo é constituída por 33 ratas subm etidas à cirurgia de im plante de duas próteses de silicone ( um a lisa e outra text urizada) , distribuídas em 4 grupos:
C0: grupo cont role ( som ent e operado) ( 10 rat as) . C0 com im plant es lisos ( 10 im plant es) .
C0 com im plantes texturizados ( 10 im plant es) .
C1: grupo cont role – solução salina ( 7 rat as) . C1 com im plant es lisos ( 7 im plant es) .
C1 com im plantes texturizados ( 7 im plant es) .
E1,25: grupo experim ent al – dose 1,25m g/ kg ( 7 rat as) . E1,25 com im plant es lisos ( 7 im plant es) .
E1,25 com im plant es t ext urizados ( 7 im plant es) .
E5 : grupo experim ental – dose 5,0m g/ kg ( 9 ratas) . E5 com im plant es lisos – dose 5,0m g/ kg ( 9 im plant es) . E5 com im plantes texturizados – dose 5,0m g/ kg ( 7 im plant es) .
7 7
7
10 7 7 7
10 N =
Experimental 5 Experimental 1,25
Controle - Salina Controle 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 Lisa Texturizada 10 8 2 3 24
Perfis Médios 651,4 702,7 758,7 776,0 941,4 601,1 736,3 628,7 0 200 400 600 800 1000 1200 Lisa Texturizada Pre ssão 0,3 Experimental 1,25mg/kg Experimental 5mg/kg Controle - Salina Controle
Figura 1 5 - Dem onst ração dos perfis m édios da pressão encont rada nos diferent es grupos. A linha que liga os grupos liso e t ext urizado é
Tabela 1 - Com paração ent re os grupos
Com paração LI SA p- valor
TEXTURI ZADA p- valor
Cont role( C0) X Cont role Salina( C1) 0,1925 0,0047
Controle ( C0) x E1,25 0,8383 0,2337 Controle ( C0) x E5 0,4781 0,1657 Cont role Salina ( C1) x E1,25 0,3068 0,0995
Controle Salina ( C1) x E5 0,5211 0,1413 E1,25 x E5 0,6533 0,8509
Tabela 1 - Com paração ent re a pressão encont rada de acordo com o t ipo de superfície do im plant e
Foi encontrada diferença estatisticam ente significante entre o grupo controle 0 ( C0) e o controle com salina ( C1) ( texturizado) com o últim o apresentando a m aior pressão pós-infusão, o que pode ser caracterizada com o contratura capsular. I sto significa que observam os a ocorrência de contratura capsular após 3 m eses de im plante, no grupo que não recebeu a droga e tinha a superfície texturizada.
Quando com param os o grupo C0, ( texturizado) com os grupos experim entais, não foi encontrada diferença, o que caracteriza que estes grupos não apresentaram contratura capsular. Ou sej a, os grupos de superfície texturizada e que receberam o zafirlukast, diferentem ente de seu controle sem droga, não exibiram contratura capsular.
Tabela 2 - Com parações ent re os Tipos
Com paração p- valor Lisa x Texturizada C0 0,7809 Lisa x Texturizada C1 0,1698 Lisa x Texturizada E1,25 0,4760 Lisa x Texturizada E5 0,6152
8 .2 . PERDAS
No grupo cont role salina ( C1) , um rato apresentou destacam ento dos dois im plantes e dois ratos apresentando os dois im plantes aderidos um ao outra, que foram excluídos, port ant o n= 7.
No grupo E1,25 - um óbit o, um rat o com dois im plant es aderidos um ao outro. Um a perda por erro de m edida ( n= 7) .
A contratura capsular é um fenôm eno com um que ocorre ao redor de im plantes m am ários, cuj a causa ainda não está m uito bem esclarecida; porém parece ser um a exacerbação de um a reação inflam atória que ocorre ao redor dest es im plant es cuj o m otivo perm anece obscuro.
A descoberta de um tratam ento não cirúrgico para um a com plicação t ão freqüent e que envolve um dos procedim entos cirúrgicos m ais realizados na cirurgia plástica é algo alm ej ado por m uit os cirurgiões e pacient es.
9 .1 . MODELO EXPERI MEN TAL
O uso de um m odelo experim ental para estudar a contratura capsular perm ite- nos trabalhar de m aneira m ais precisa. Além disso, o rato é um anim al barato e de fácil m anuseio. Os estudos realizados com hum ano est ão suj eit os a um enorm e núm ero de variáveis não controláveis, com o o tem po de seguim ento, a presença de hem atom as, infecção, reoperações, tipo de im plantes etc, portanto conclusões a respeito da contratura capsular não são t ão claras. Nos m odelos experim entais estas variáveis são m ais facilm ente controláveis e os resultados, portanto, m ais confiáveis.
O uso de m odelos anim ais para estudo da contratura capsular ao redor de im plantes têm sido ut ilizados por diversos pesquisadores ( I MBER et al., 1974; VI STNES, KSANDER & KOSEK, 1978; KSANDER, 1979; PETERS, SHAW & RAJU, 1980; KSANDER, VI STNES & KOSEK, 1981; RENNENKAMPFF et al., 1992, CLUGSTON et al., 1994; BUCKY et al., 1994) .
Neste m odelo tivem os algum as com plicações:
Tivem os apenas um óbito durante a indução anestésica do procedim ento para locação do im plante dem onstrando que a droga utilizada foi segura. Este anim al foi reposto no m esm o m om ento.
No grupo controle salina ( C1) , um rato teve extrusão dos dois im plantes por necrose da pele sobrej acente, sem aum ento de volum e prévio e longe do local da incisão.
iplant es abaixo do m úsculo latíssim o do dorso ( foram excluídos do estudo) .
No grupo E1,25 um rato apresentou um a infecção no olho, provavelm ente se feriu em um a briga. Apesar de m antido isolado, não evoluiu bem tendo sido optado pelo sacrifício do anim al. Um rat o com os dois im plantes aderidos e um erro de m edida devido à introdução de 0,5m l de água destilada dent ro do im plante ao invés de 0,3m l, o que ultrapassou o lim ite de m ensuração do aparelho.
9 .2 . IMPLAN TES DE SI LI CON E
9 .3 . TOPOGRAFI A DO I MPLAN TE
Foi opt ado pela inserção do im plante em topografia distante ao local de incisão para que a cicatrização desta área não interferisse na form ação da cápsula ao redor dos im plantes. O local do im plante em topografia dorsal, abaixo do panículo carnoso do anim al foi escolhido devido à sua fácil dissecção, por ser praticam ente exangue, necessitando m enos arsenal cirúrgico t endo sido descrit o por KSANDER em 1979, PETERS, SHAW & RAJU, em 1980 e SMAHEL, HURWI TZ & HURWI TZ, em 1993. Apesar de CLUGSTON et al., em 1994 afirm arem que este plano leva a um alto índice de extrusão, devido à auto-m utilação. Dos 80 iauto-m plantes locados, apenas quatro apresentaram extrusão. Diant e disto, em um próxim o experim ento, som ando- se a m igração de alguns im plantes e a ext rusão de out ros, t alvez a opção pelo plano ret rom uscular sej a m ais adequada.
9 .4 . TEMPO DE OBSERVAÇÃO
O tem po de observação de três m eses foi baseado em estudos experim entais com ratos, que dem onstram que a grande m aioria das contraturas capsulares ocorre nest e período ( CLUGSTON et al., 1994) bem com o o pico de m iofibroblastos ( SMAHEL, HURWI TZ & HURWI TZ, 1993) , célula hipot et icam ent e relacionada com a cont rat ura capsular ( BAKER, CHANDLER & LEVI ER, 1981) .
9 .5 . AFERI ÇÃO DA COMPLACÊN CI A DA CÁPSULA.
Quanto ao m étodo de aferição da com placência da cápsula, foi opt ado pelo m ét odo de infusão líquida que j á havia sido descrit o por out ros aut ores ( PETERS, SHAW & RAJU, 1980; CLUGSTON et al., 1994; BUCK et al., 1994) . O inconveniente deste m étodo é que ele perm ite apenas um a m edida ( pois fura a bolsa de elastôm ero) . Este inconveniente foi contornado por CLUGSTON et al., em 1994 que utilizaram im plantes expansíveis.
9 .6 . DOSAGEM DA DROGA
A utilização da droga zafirlukast ( Accolat e® ) por SCHLESI NGER et al., em 2002, baseou- se na observação de que algum as de suas pacientes com contratura capsular que eram asm át icas e passaram a ingerir a m edicação zafirlukast para o seu tratam ento, apresentaram m elhora da contrat ura. A dosagem referida por ele é de 20m g duas vezes ao dia, a m esm a utilizada por pacientes adultos em tratam ento da asm a brônquica.
9 .7 . SUPERFÍ CI E DO I MPLAN TE
A utilização de im plantes com superfície t ext urizada e lisa, deveu- se ao fato dos m esm os se com portarem de m aneira diferente quanto à ocorrência de contratura capsular. Este assunto é m otivo de grande controvérsia na literatura. Alguns estudos citam um a m enor ocorrência de contratura capsular com os im plant es de superfície t ext urizada ( ERSEK, 1991) , enquanto um segundo grupo cita que não há diferença ( HANDEL et al., 1995) . Por ist o opt ou- se pela ut ilização dos dois t ipos de im plantes no m esm o rato, podendo assim verificar as diferent es respostas ao uso do zafirlukast.
Com o realm ente foi encontrado, observando- se apenas a contratura capsular no grupo com im plantes texturizados, quando pudem os avaliar a resposta com o uso da droga. CLUGSTON et al., em 1994, encontraram um a m aior incidência de contratura capsular com as próteses lisas, porém o plano de locação do im plant e era out ro, neste m esm o artigo ela cita que quando utilizou o plano abaixo do panniculus carnosus do anim al encontrou um a incidência sem elhante de contratura capsular entre os im plantes lisos e texturizados. Nossos resultados são sem elhantes aos de BUCKY et al., em 1994, que, utilizando m ini- im plantes em coelhos, observaram que os im plantes de superfície texturizada se apresentaram m ais tensos que os de superfície lisa, utilizando o plano abaixo do panniculus carnosus.
9 .8 . DI SCUSSÃO DOS RESULTADOS.
Ao analisarm os os grupos controle salina ( C1) com o grupo controle 0 ( C0) que é o grupo que teve a aferição da pressão j ustam ente após o a introdução do im plante ( controle sem cont rat ura) , observam os um a diferença estatisticam ente significante apenas para o grupo com im plantes texturizados. I sto caracteriza que neste grupo est á ocorrendo cont ratura capsular, neste período de observação. O fato de não encont rarm os cont rat ura no grupo controle liso nos leva a concluir que, apesar de m uit os dos estudos citados concordarem com o período de três m eses para o aparecim ento de contratura capsular neste m odelo, este período não foi suficiente para detectar este fenôm eno, com o núm ero utilizado de ratos.
Analisando então som ente os grupos com im plant es texturizados ( cuj o grupo C1 apresentou contratura capsular ao final dos 3 m eses) , observam os que os grupos que receberam a droga não apresentaram contratura capsular de acordo com a pressão aferida. Portanto, para este tipo de im plante, podem os inferir que o zafirlukast inibiu a contratura capsular.
quanto a sua atuação na asm a. Eles são responsáveis pelo desencadeam ento do quadro asm ático quando um paciente atópico entra um cont at o com det erm inada substância alergênica; são im plicados no recrutam ento de eosinófilo, no aum ento do edem a e na contração do m úsculo liso da parede brônquica ( FI NDLAY et al., 1992) . Os receptores para estes leucotrienos são encontrados em diversas partes do corpo com o baço, parede de vasos, células de m úsculo liso e além disso, os leucotrienos cisteínicos com eçam a ser im plicados em patologias sistêm icas com o o lúpus erit em atoso ( HACKSHAW et al., 1992)
A perpetuação ou a m anutenção de um a resposta inflam atória inicial por m ais tem po que o necessário pode ser a causa da contratura capsular.
Através deste pensam ento, podem os entender por que a utilização de corticoest eróides intra- cápsula, por CAFFEE, em 1993, na quarta e oitava sem anas pós im plante dim inuiu a incidência de contratura capsular. Talvez a form ação da contratura capsular dependa deste est ágio inflam at ório inicial e a m igração e a presença de determ inadas células neste período pode ser fundam ent al para o desenvolvim ento futuro da cont rat ura. I HARA, UCHI LDE & SUGAMATA, em 2004, em estudo com ratos para o trat am ento de endom etriose com o zafirlukast, m ostraram que nos anim ais tratados ocorreu não som ent e a supressão da infilt ração de m ast ócit os, com o a ocorrência de um a generalizada apoptose de fibroblastos.
( Transform ing growth factor ß1) ( HU et al., 1994) . As proteases provenientes dos m astócitos t am bém cont ribuem para o rem odelam ent o da m at riz ext racelular e da fibrose sendo que alguns estudos in vitro dem onstram a ativação de m etaloproteases da m atriz através da degranulação de m astócitos ( JOHNSON et al., 1998) . A triptase dos m astócitos, o m aior com ponente de seus grânulos citoplasm át icos, pode estim ular a síntese de colágeno pelo fibroblast o ( CAI RNS & WALLS, 1997) e induzir a quim iot axia provavelm ent e at ravés de interação com receptores protease ativados ( GRUBER et al., 1997) .
Co- cultura de m astócitos e fibroblastos resultam em proliferação fibroblástica que é m odulada pelo cont ato direto célula- célula ( TRAUTMANN et al., 1998) .
Portanto, a m enor incidência de m astócitos poderia colaborar com um m enor quadro “ fibrót ico” e t alvez sej a um a das ações do zafirlukast na cápsula.
Outra hipótese seria um a at uação no m iofibroblasto. BAKER, CHANDLER & LEVI ER, em 1981, explanam que a ocorrência de contratura capsular se deveria a contração dos m iofibroblastos presentes na cápsula seguida pela deposição de colágeno ao redor. Será que poderia haver um a correlação do m iofibroblasto com as células de m úsculo liso encontradas na parede brônquica onde o zafirlukast através da inibição de receptores Cys LT1 inibe sua contração?
fase de contração e m ediram sua atividade contrátil em relação a diversas drogas notando um efeit o de relaxam ent o com o uso da papaverina.
KAPANCI et al., em 1974, descreveram fibroblastos m odificados no pulm ão, im plicando- os na regulação da vent ilação.
GUBER & RUDOLPH, em 1978, discorreram que se a célula de m úsculo liso e o fibroblast o t êm a m esm a origem na célula m esenquim al, provavelm ente o m iofibroblasto sej a um a célula especializada de m úsculo liso no tecido.
RYAN et al., em 1974, sugerem que os m iofibroblast os se contraem enquanto o colágeno é depositado.
Devido a estas evidências poderíam os aventar a hipótese de que os leucotrienos possam ser responsáveis pela ativação dest es m iofibroblast os, levando a contratura capsular que seria perpetuada pela deposição de colágeno ao redor que tam bém seria estim ulada pelos leucotrienos através do estím ulo ao m astócito.
9 .9 . CON SI DERAÇÕES FI N AI S
Nossos resultados dem onstram que o zafirlukast inibiu a contratura capsular em im plantes de silicone de superfície texturizada.
Nada podem os dizer sobre a atuação do zafirlukast nos im plant es de superfície lisa, pois o seu grupo controle salina não exibiu contratura m ensurável durante o período de observação.
Com o todo m edicam ento, pode apresentar efeitos colat erais, e apesar de exist irem alguns raros relat os de insuficiência hepática ( GRYSKI EWI CZ, 2004) , est es relat os tam bém são descritos para o uso dos halogenados que são com um ente em pregados durante a anestesia necessária para a troca do im plante, com a incidência aum entando de acordo com o núm ero de exposições a estes agentes anestésicos ( WEI TZ et al., 1997) . Além dist o, novos inibidores de receptores de leucotrienos cisteínicos, com m enor hepat ot oxidade t êm sido desenvolvidos.
Com o esta droga atua na form ação da cápsula é um a pergunta a ser respondida, para isto, será necessária um a análise histológica destas cápsulas form adas com ou sem o uso do zafirlukast bem com o verificar se houve algum a alteração na atividade do m iofibroblasto.
Each year the num ber of wom en undergoing surgical procedures for breast im plants increases, and capsular contracture is the m ost frequent com plication, with incidence reaching 100% in 25 years. The current t reat m ent for t his com plicat ion consist s in rem oving and replacing the im plant.
Leukotriene inhibitor zafirlukast has been used by som e surgeons for cont ract ure t reat m ent wit hout , however, do not having adequate support in the literature to j ustify its use.
Methods: Forty fem ale Wistar rats were ut ilized, and each received two silicone im plants, one with sm ooth surface and the other with textured surface, and were divided into four groups:
Cont rol Group 0 ( C0) : Were sacrifice aft er im plant placem ent, and internal im plant pressure was m easured.
Saline Cont rol Group ( C1) : Received one daily int ra perit oneal saline inj ect ion for 90 days.
Experim ental Group 1,25 ( E1,25) : Sam e as for saline group, however receiving 1.25- m g/ kg/ day of zafirlukast.
Experim ent al Group 5 ( E5) : Sam e as for saline group, however receiving 5m g/ kg/ day of zafirlukast. Pressure gauging of these last three groups was carried out on t he ninet iet h day, after the anim als were sacrificed.
Result : Text ured Group – Pressure increase in cont rol group with saline use, no increase being observed in the experim ental groups. Sm ooth Group – no increase was observed in any group.
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