ESTUDO COMPARATIVO DA EFICÁCIA TERAPÊUTICA DO
ALBENDAZOLE E DO MEBENDAZOLE NO TRATAMENTO DA
ASCARIDfASE, NECATORIASE E TRICOCEFALIASE *
Léa Camillo-Coura* * Miroslau Constante Baranski ***
Adelina de S. Velho Soli* * * * Luiz Maurício Guimarães* * * * *
Es t u d a - s e a a t i v i d a d e a n t i - h e l m ín t i c a d e u m n o v o m e d i c a m e n t o , o A l b e n d a z o l e , n a s n e m a t o d ía s e s c a u s a d a s p o r A s c a r i s l u m b r i c o i d e s , N e c a t o r a m e r i c a n o s e T r i c h u r i s t r i c h i u r a , c o m p a r a t i v a m e n t e c o m M e b e n d a z o l e . F o r a m t r a t a d o s 8 9 p a c i e n t e s , s e n d o 4 8 p e l o A l b e n d a z o l e e 4 1 p e l o M e b e n d a z o l e . Em -p r e g o u - s e o A i v e n d a z o l e , -p o r v ia o r a l l , e m d o s e ú n i c a , d e 4 0 0 m g , e o M e b e n d a z o l e e m d u a s t o m a d i d i á r i a s d e 1 0 0 m g , d u r a n t e t r ê s d i a s c o n s e c u t i v o s , i n d e p e n d e n t e m e n t e d o p e s o e d a i d a d e d o s p a c i e n t es. A t o l e r â n c i a a a m b o s m e d i c a m e n t o s f o i e x c e l e n t e , s e n d o n u l a s a s r e a ç õ e s c o l a t e r a i s . A a n á l i s e e s t a t ís t i c a d o s r e s u i a d o s o b t i d o s n ã o r e v e l o u d i f e r e n ç a n a e f i c á c i a t e r a p ê u t i c a d o s d o i s m e d i c a m e n t o s . N o s c a s o s n â o c u r a d o s , d o p o n t o d e v ist a p a r a s i t o l ó g i c o , a r e d u ç ã o d o n ú m e r o d e o v o s f o i s i g n i f i c a t i v a c o m a m b o s o s m e d i c a m e n t o s u t i l i z a d o s . A i n e g á v e l v a n t a g e m a p r e s e n t a d a p e l o A l b e n d a z o l e é a p o s s i b i l i d a d e d e s u a a d m i n i s t r a ç ã o e m d o s e ú n i ca .
INTRODUÇÃO
O presente estudo terapêutico tem por objetivo estudar, comparativamente, a eficácia terapêutica na ascaridíase, necatoríase e trico- cefalíase e a tolerância humana de dois anti- helm ínt icos benzim idazolícos de largo espec t ro — o Mebendazole, que já passou de longa data pelo crivo da experiência (2, 5, 8), e um anti- helmínt ico novo — o Albendazole, recen temente investigado (1, 3, 4,14) .
O Mebendazole é um anti-helmfntico que possui as seguintes características fundamen tais: é m uito pouco absorvido no trato gastrin- testinal, m uito bem tolerado, praticamente desprovido de t oxicidade e dotado de amplo espectro ant i- helmínt ico — eficaz na ascaridía se, enterobíase, ancilostomíase, tricocefalíase e teníase (6,12). Sua posologia uniforme é de 100 mg, duas vezes ao dia, por via oral, duran te três dias consecutivos, independentemente da idade e do peso do indivíduo. Na teníase a
* T r a b a l h o r e a l i z a d o n o D e p a r t a m e n t o d e M e d i c i n a Pr e v e n t i v a d a U n i v e r s i d a d e F e d e r a l d o R i o d e Ja n e i r o e n o D e p a r t a m e n t o d e S a ú d e C o m u n i t á r i a d a U n i v e r s i d a d e F e d e r a l d o Pa r a n á .
* * C h e f e d o D e p a r t a m e n t o d e M e d i c i n a Pr e v e n t i v a d a U n i v e r s i d a d e F e d e r a i d o R i o d e Ja n e i r o e Pr o f e s s o r T i t u l a r d e D o e n ç a s I n f e c c i o s a s e Pa r a s i t á r i a s d a E s c o l a d e M e d i c i n a S o u z a M a r q u e s .
* * * Pr o f e s s o r T i t u l a r d e F i s i o p a t o l o g i a d a s D o e n ç a s I n f e c c i o s a s e Pa r a s i t á r i a s d o C u r s o d e Pó s - G r a d u a ç ã o e m M e d i c i n a I n t e r n a d a U n i v e r s i d a d e F e d e r a l d o Pa r a n á .
* * * * Pr o f e s s o r A s s i s t e n t e d o D e p a r t a m e n t o d e M e d i c i n a Pr e v e n t i v a d a U n i v e r s i d a d e F e d e r a l d o R i o d e Ja n e i r o .
198 Rev. Soc. Bras. Med. Trop. Vol. XIV - N?s 4 - 6
posologia deve ser duplicada e o tratamento deve estender-se, para melhor eficácia terapêu tica, durante quatro dias seguidos (12).
O Albendazole, novo anti- helmíntico ben- zimidazólico recentemente sintetizado, é o metil- [ 5-(propiItio)-1 H-benzimidazol-2-il] car- bamato. É dotado das mesmas características fundamentais do Mebendazole, no tocante a excelente aceitação e tolerância, ausência de toxicidade, bastante amplo espectro de ativida de anti-helmíntica, mas é absorvido em maior grau pelo trato gastrintestinal (14). É larga mente empregado em Medicina Veterinária como anti- helmíntico de amplo espectro, de vez que possui elevada eficácia contra as for mas adultas e as larvarias de Nematóides, Ces- tóides e Trematóides. Nos primeiros ensaios terapêuticos por nós realizados ( 1,3,4) , em pregamos a posologia de 400 mg num só dia, na maioria das nematodíases e nas teníases, e a mesma posologia, durante três dias conse cutivos, nas estrongiloidíase e himenolepíase nana. Aos exames clínicos e laboratoriais, comprovamos a excelente tolerância e comple ta ausência de toxicidade do Albendazole so bre os setores hematopoiético, hepático e re nal.
MATERIAL E MÉTODOS
O material constou de 89 pacientes, sen do 30 tratados em Curitiba (Paraná) pela Clí nica de Doenças Infecciosas e Parasitárias do
Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, 15 pelo Albendazole e 15 pelo Me
bendazole, e 59 tratados no Rio de Janeiro, no orfanato da Fundação Romão de Mattos Duarte, desses últimos, 33 tratados pelo A l bendazole e 26 pelo Mebendazole. Assim sen do, no total, em ambos os locais em que se de senvolveu a pesquisa, 41 pacientes foram tra tados pelo Mebendazole e 48 pelo Albenda zole.
O Mebendazole foi empregado por via oral, obedecendo a posologia recomendada pela indústria farmacêutica que o produz: duas tomadas diárias de 100 mg, durante três dias consecutivos, independentemente do peso e da idade do paciente.
O Albendazole foi administrado, por via oral, na posologia de 400 mg em dose única.
A idade dos pacientes variou de 5 a 49 anos, sendo 69 do sexo masculino e 20 do se xo feminino; quanto ao t ipo étnico, 32 eram brancos, 38 mestiços e 19 pretos.
A distribuição dos pacientes por idade e sexo, e também de acordo com o medicamen to empregado, está representada no quadro I. A composição etária dos grupos que t o maram Albendazole e Mebendazole é bastante semelhante. Entretanto, dentro dos grupos, isoladamente, constatamos a predominância de pacientes menores de 12 anos e do sexo masculino.
O diagnóstico das helmintíases foi estabe lecido por exames parasitológicos de fezes executados pela técnica direta e pela técnica de sedimentação espontânea em água de Lut z (13), também chamada de técnica de Hoffm an, Pons & Janer (10). A contagem de ovos por
QUAD RO I
Distribuição por idade e sexo dos pacientes, segundo o medicamento administrado
MED I CAMENTO ADMI NI STRAD O
GRUPOS ETÁRI OS (anos) ALBEN D AZ OLE MEBEND AZ OLE TO TA L Masc. Fem. Total Masc. Fem. Tot al
5 a 11 29 4 33 17 9 26 59
12 a 19 4 4 2 - 2 6
20 a 29 3 3 6 7 - 7 13
30 e mais 5 - 5 2 4 6 11
Julho-Dezembro, 1981 Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 199
grama de fezes fez-se pela t écnica de Kat o adaptada por Kat z e colaboradores (11).
A determinação da espécie de Ancilost o- m ídeo parasito foi feit a pelo estudo das suas larvas pela t écnica de coprocult ura de Harada e Mor i (9,15).
O controle dos resultados do tratamento foi realizado, pelas mesmas técnicas parasito- lógicas, uma e três semanas após o término do tratamento. Nos 30 casos tratados em Curitiba o controle de tratamento prolongou-se até um mês após a administração dos anti-helmínticos pela realização de um terceiro controle.
Em t odos os casos foram também investi
gadas a aceitação e a tolerância dos dois medi camentos empregados.
Para análise estatística dos resultados fo ram empregados o teste do qui-quadrado, o teste exato de Fisher para pequenas amostras e a determinação do intervalo de confiança para proporções.
RESULTADOS
A distribuição dos pacientes de acordo com os helmintos albergados e segundo o anti- helm ínt ico ingerido está representada no qua dro II.
QUAD RO II
Distribuição dos pacientes por helmintíases, segundo o medicamento administrado
HELMI NTO MEDI CAMENTO ADMI NI STRAD O TO TA L ALBEN D AZ OLE MEBEND AZ OLE
Ascaris lumbricoides 39 26 65
Necator americanus 8 5 13
Trichuris trichiura 23 26 49
Enterobius vermicularis 1 1 2
TO TA L 71 58 129
O total de helmintíases (129) excede o número de pacientes tratados (89) por ter ha vido parasitismo por mais de um helm int o em 35 ou 39,32% dos casos.
Os pacientes que receberam Albendazole apresentaram em média 1,48 helmintíases e os que tomaram Mebendazole, cerca de 1,41 hel mintíases.
Nos 13 pacientes parasitados por Ancilos- t om ídeos, demonstrou-se que em todos eles era o Necator americanus a espécie presente.
Não foram considerados neste ensaio tera pêut ico os resultados obt idos na
estrongiloi-díase, na enterobíase e nas cestodíases (tenía se e himenolepíase), as duas primeiras por não terem sido empregadas técnicas específicas de exames para diagnóstico e cont role de trata mento, e as últimas por exigirem maiores do ses de Mebendazole (12) e maiores prazos de tratamento t anto com o Mebendazole (tenía se) (12) quanto com o Albendazole (Himeno-
leps nana) ( 1,3,4) .
A distribuição dos pacientes submetidos a tratamento pelos dois anti-helmínticos, no tocante à negativação ou não dos exames de fezes após tratamento, está indicada no qua dro III.
QUAD RO III
Resultados terapêuticos obtidos com Albendazole e com Mebendazole na negativação dos exames de fezes após tratamento
HELMI NTO ALBEN D AZ OLE MEBEND AZ OLE
POS. NEG. POS. NEG.
Ascaris lumbricoides 9 30 6 20
Necator americanus 2 6 2 3
Trichuris t richiura 12 11 9 17
200 Rev. Soc. Bras. Med. Trop. Vol. XIV - N?s 4 - 6
A fim de avaliar as eventuais diferenças na eficácia terapêutica dos dois medicamen tos, duas hipóteses de t rabalho foram conside-- radas:
Hipótese nula Ho — A proporção de paci entes tratados pelo Albendazole que tiveram negativação dos exames de fezes pós-tratamen- t o é igual à proporção de pacientes tratados pelo Mebendazole que tiveram negativados os exames de fezes após t ratamento.
Depreende-se do quadro I V que não exis tem diferenças estatisticamente significativas entre a eficácia t erapêutica dos dois m edica mentos, independentemente das helmintíases consideradas. A enterobíase deixou dei ser considerada não só por ser a amostra insufici ente (apenas dois pacientes tratados), com o pelo m ot ivo antes expost o — não ut ilização de t écnica específica para exame diagnóst ico e cont role de t ratamento, que seria a técnica da fit a gomada de Graham.
Hipótese alternativa H-j — A proporção de pacientes tratados com Albendazole que tiveram negativação dos exames de fezes pós-
t rat am ent o ê maior (menor) que a proporção
de paciente* tratados com Mebendazole que tiveram negativados os exames de fezes após o tratamento.
O quadro I V apresenta as conclusões en contradas, com base nas hipóteses de trabalho levantadas.
Considerando que a eficácia terapêutica do Albendazole e do Mebendazole revelaram- se iguais, calcularam-se os intervalos de confi ança independentemente do t ipo de medica mento administrado. É o que consta do qua dro V. As proporções encontradas e os seus respectivos intervalos de confiança estão de acordo com os resultados anteriormente en contrados no tratamento das mesmas helm in tíases com Albendazole ( 1,3, 4).
QUAD RO I V
Análise estatística dos resultados obtidos com Albendazole e com Mebendazole
HELMI NTO Valor de x 2 encontrado (1)
Conclusão ao nível de significância a = 5%
Ascaris lumbricoides 0,0000 Aceita-se Ho Necator americanus 0,3916 (2) Aceita-se Ho Trichuris trichiura 1,6197 Aceita-se Ho Enterobius vermicularis Amostra insuficiente
(1) Valor de x 2 com 1 grau de liberdade = 3,84 (2) Teste exato de Fisher
QUAD RO V
I ntervalos de confiança para a proporção de negativos segundo o tipo de helminto (* )
HELMI NTO N?
(1)
P% (2)
I ntervalo de confiança para um nível de significância a = 5%
Ascaris lumbricoides 65 76,92 66,68 - 87,16 Necator americanus 13 - Amostra insuficiente Trichuris t richiura 49 57,14 43,29 - 71,00
Enterobius vermicularis 2 - Amostra insuficiente
(*) Considerou-se que Albendazole e Mebendazole apresentam igual resposta.
Julho-Dezembro, 1981 Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 201
Nos pacientes não curados, do pont o de vista parasit ológico, calculou-se a redução do número de ovos por grama de fezes sob o efeit o do t rat ament o pelos dois anti-helmín- ticos. Efetuou-se a soma do número de ovos
Constata-se que foi apreciável a redução de ovos por grama de fezes, qualquer que seja a helm int íase e o medicamento considerados. As reduções obt idas com os dois ant i- helm ín t icos não apresentam diferenças estatistica mente significativas. As maiores reduções, da ordem de 91 a 98%, verificaram-se na ascari- díase e na necatoríase, e as menores (72,85 a 75,75%) na tricocefalíase.
Os dois medicamentos foram muito bem aceitos e m uito bem tolerados, tanto pelas cri anças quanto pelos adultos, não se assinalando em nenhum dos pacientes reações colaterais atribuíveis aos anti-helmínticos empregados.
COMENTÁRIOS E CONCLUSÕES
Os resultados obt idos revelam que a eficá cia terapêutica de Albendazole ministrada em dose única é a mesma do Mebendazole admi nistrado em duas tomadas diárias durante três dias consecutivos, posologia recomendada pela indústria farmacêutica produtora do medica mento.
O valor terapêutico do Mebendazole co mo anti-helm ínt ico de largo espectro já é co nhecido de há alguns anos (2, 5, 6, 8). Como a pesquisa de Fernandes e colaboradores (7)
previamente ao tratamento e três semanas após o tratamento e calcularam-se os percen tuais de redução de ovos por grama de fezes. O quadro VI apresenta os resultados.
demonstrou que produtos contendo Mebenda zole de procedências diversas possuem eficácia terapêutica diferente, escolheu-se para o pre sente ensaio terapêutico o produto que de monstrou a maior eficácia terapêutica no tra balho citado.
No tocante a Albendazole, de introdução bem mais recente na terapêutica anti-helmín- tica (14), podemos assegurar-lhe também lugar de evidência no tratamento das nematodíases causadas pelo Ascaris lumbricoides, Necator americanus e Trichuris trichiura. Levam-nos a externar essa opinião a facilidade de sua admi nistração em dose única, a absoluta ausência de reações colaterais, por conseguinte as suas excelentes aceitação e tolerância, as altas taxas de curas parasitológicas e o fato de ser despro vido de toxicidade ( 1,3, 4).
Em ensaios terapêuticos anteriores, nós mesmos (1, 3, 4) concluím os que o Albenda zole é anti- helmíntico polivalente, útil tanto no tratamento de adultos quanto de crianças, e sugerimos estender a experimentação clín i ca a maior número de pacientes, além de reco mendar o ensaio de novos esquemas terapêuti cos.
Executada a administração em dose úni ca, que é, sem dúvida, uma característica va QUAD RO VI
Redução percentual do número de ovos por grama de fezes (*) sob efeito do tratamento com Albendazole e Mebendazole
HELMI NTOS MED I CAMENTO
Total de ovos antes do tratamento
Tot al de ovos após tratamento
% de redução de ovos
Ascaris lumbricoides Albendazole 238.216 7.828 96,71 Mebendazole 22.872 316 98,61 Necator americanus Albendazole 16.796 312 98,14
Mebendazole 12.192 96 91,00
Trichuris t richiura Albendazole 16.872 4.580 72,85 Mebendazole 5.280 1.280 75,75
202 Rev. Soc. Bras. Med. Trop. Vol. XIV - N9s 4 - 6
liosa do Albendazole, as mesmas qualidades acima apontadas são também com uns ao Me bendazole.
Nos casos não curados, a redução do nú mero de ovos por grama de fezes é bastante significativa, t ant o com o Albendazole quant o com o Mebendazole.
AGRADECIMENTOS
Os autores expressam seus agradecimen tos ao Dr. Osiris Costeira, Diretor Cient ífico dos Laboratórios Smith Kline Enila, pelas faci lidades oferecidas na execução deste trabalho e ao analista Luiz Arm ando de Medeiros Frias pela avaliação estatística dos resultados obt i dos.
SUMMARY
The authors undertake a comparative study with t wo broad-spectrum anthelmintics, benzimidazole derivatives — Albendazole and Mebendazole in the treatment of Ascaris lum bricoides, Necator americanus and Trichuris trichiura infections. The subjects of the trial were eighty-nine patients, forty-eight of them treated with Albendazole and forty-one with Mebendazole. Mebendazole was given orally, 100 mg. twice daily, for three consecutive days, and Albendazole in a single oral dose of 400 mg. Tolerance was uniform ly excelent and no side-effects were reported. Statistical analysis of the performed study showed that Albendazole is asefficaciousas Mebendazole in the treatment of Ascaris lumbricoides, Neca t or americanus and Trichuris t richiura infec tions. The advantage of Albendazole is the single oral dosage. In patients not cured para- sitologically, significant reduction of number of eggs per gram of stool was observed with both drugs.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. BARANSKI , M. C.; SI LVA, A. F.; GUI MARÃES, L. M. — Trat am ient o de Ias helm int iasis int est inales con Alben d azol, un nuevo ant ih elm int ico d ei grupo de los benzim idazoles. Est ú dio d ob le ciego.
Compendium de Investigaciones Clinicas Latinoamericanas 1,Supp 1,82-89, 1981.
2. BRUGMANS, J. P.; THI ENPONT, C. D.;
VAN W I JNGAARDEN, I.; VANPARI JS, O. F.; SCHUERMANS, V. L.; LAUWERS,
H. L. — Mebendazole in ent erobiasis. Ra-
dio-chemical and pilot clinicai study in I .278 subjects. JA M A 217: 3 1 3 - 3 1 6 , 1971.
3. CAMI LLO- COURA, L.; SOLI , A. S. V.; LI MA, N. S.; PEI XOTO, T. C.; Wl LLCOX, H. P. F. — Trat am ient o de Ias helm int iasis int est inales con Alben d azol, un derivado benzim idazolico nuevo. Est ú dio doble ciego. Compendium de Investigaciones
Clinicas Latinoamericanas 1, Supp 1, 67- 73, 1981.
4. CAMI LLO- COURA, L. e col. - Ensayo con Alb en d azol en el t rat am ient o de Ias helm int iasis int est inales de losninos. Com
pendium de Investigaciones Clinicas Lati noamericanas 1, Supp 1, 75-81, 1981.
5. CHAI A, G.; CUNHA, A. S. - Therapeut ic act ion o f m ebendazole ( R 17.635) against hum an helm int iasis. Folha Medica 63: 67-
76,1971.
6. DAVI S, A. — Drug t reat m ent in int est inal helm int íases. Geneva, World Health Orga-
nization, 1973. pp. 115-120.
7. FERNAND ES, P.; BARANSKI , M. C.; PRATA, A.; CASTRO, C. N. - Com par a ção da eficácia t erapêut ica de diferent es preparados de Mebendazole. Folha Médi
ca 82: 431-433, 1981.
8. GATTI , F.; KRUBWA, F.; LONTI E, M.; VAND EPI TTE, J.; THI ENPONT, D. -
The clin icai experience w it h Mebenda zole, a n ew broad- spect rum ant helm int ic.
In VI I t h I nternational Congress of Che- matherapy, Prague, August 1971. Minuch, Urban & Schwa-zenberg.
9. HARAD A, Y.; MORI , O. - Mét od o sim p lifica d o para o cu lt iv o de ovos de An ci-lost om ídeos (em j aponês). I gaku Seibt su
20,66-67, 1951.
10. HOFFMAN, W. A.; PONS, J. A.; JANER, J. L. — The sedim ent at ion concent r at ion m et hod in Schist osom iasis m ansoni.
Julho-Dezembro, 1981 Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 203
11. KA1 Z , N.; CHAVES, A . ; PELLEGRI NO,
J. A. - Sim ple devic? quant it at ive st ool t hick- sm ear t echnique in schist osom iasis m ansoni. P.ev. Inst. Mad. Tn p , São Pau
lo 14,397 40C, 1972.
12. KATZ , N.; Z I CKER, F. - Ensaio clín ico d o Mebendazole m s teníases. Rev. Soc.
Bras. Med. Trop. 7 225-229, 1973.
13. LI H Z, A. — O Schist osom un m ansoni e a schist osom at ose segundo observações fei
tas no Brasil. Mem. Inst. Oswaldo Cri z 11,
121-155, 1919.
14. PARI SH, R. C.; THEODG RI DES, V. J.; GYRI K, R. J. ; Dl CUOLLO, C. J. - In-t r od ucIn-t ion al Albendazol. Compendium
de I nvestigcci j nes Clinicas Latinoamericd- nas 1, Supp 1, 5
1
-55, 1981.1b. SASA, M. et al. — Ap p licat ion o f test-t ube cu test-t icatest-t ion m etest-t hod on test-t he survey of h ook ow or m s and relat ed hum an nemato-de infect ions. Jap. J. Exp. Med. 8, 129-
