UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
MORBIMORTALIDADE PERINATAL ASSOCIADA À
INFECÇÃO CLAMIDIANA: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
MARIA JOSÉ PENNA MAISONNETTE DE ATTAYDE SILVA
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
MORBIMORTALIDADE PERINATAL ASSOCIADA À
INFECÇÃO CLAMIDIANA: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
DISSERTAÇÃO APRESENTADA AO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE, COMO PARTE
DOS REQUESITOS PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE.
MARIA JOSÉ PENNA MAISONNETTE DE ATTAYDE SILVA
Orientador: Profa. Dra. Ana Katherine da Silveira Gonçalves
Catalogação da Publicação na Fonte.UFRN/ Biblioteca Central Zila Mamede. Divisão de Serviços Técnicos
SILVA, Maria José Penna Maisonnette Attayde.
Morbimorttalidade perinatal associada à infecção clamidiana: Uma revisão sistemática. Maria José Penna Maisonnette de Attayde Silva. – Natal, RN, 2011. Pag 110
Orientador: Prof. Dr. Ana Katherine da Silveira Gonçalves
Dissertação (Mestrado) Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Program de pós-graduação strictu senso em Ciência da Saúde.
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
Coordenadora: Profa. Dra. Técia de Oliveira Maranhão
Natal 2011
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
MORBIMORTALIDADE PERINATAL ASSOCIADA À
INFECÇÃO CLAMIDIANA: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
Banca examinadora:
Presidente da Banca: Profa. Dra. Ana Katherine da Silveira Gonçalves
Membros da Banca
Professora Dra Ana Katherine da Silveira Goncalves - UFRN Professor Dr. Paulo César Giraldo - UNICAMP
Professor Dr. George Dantas de Azevedo - UFRN
Natal 2011
DEDICATÓRIA
Ao meu esposo Paulo Roberto que sempre deu base para o meu caminhar, mantendo a estrutura do nosso lar.
E as minhas filhas, Marianna e Gabriella que mesmo com minha ausência, desabrocham na adolescência com felicidade, princípios e valores
fundamentais para o desenvolvimento humano.
Muito obrigada pela existência de vocês, pois são a essência da minha vida e o motivo da minha jornada
AGRADECIMENTOS
Primeiramente a Deus Todo-Poderoso que me rege, ilumina e sustenta.
Ao meu esposo, Paulo Roberto de Attayde Silva, que fez de sua presença a possibilidade do meu caminhar, o meu amor e a eterna gratidão pelos momentos que partilhamos.
Às minhas adoradas filhas Marianna e Gabriella, que transformaram minha luta diária na alegria de vida.
Aos meus pais, Edson Maisonnette (in memoriam) e Anna Maria dos Santos Penna Maisonnette, que transmitiram os valores morais e éticos que me norteiam.
À minha família, pela compreensão da minha ausência.
À minha orientadora e amiga, Dra. Ana Katherine da Silveira Gonçalves, por me mostrar o valor da persistência, mesmo nos mais adversos percalços.
Aos meus professores e colegas da pós-graduação pela troca de conhecimentos e experiência que muito colaboraram para o desenvolvimento deste trabalho.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
DSTs Doenças sexualmente transmissíveis
MBE Medicina Baseada em Evidência
CT Chlamydia trachomatis
DST Doença sexualmente transmissível
OMS Organização Mundial de Saúde
PICO P (populatio) I (intervention) C (control) O (outcome)
MESH Medical Subject Headings
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Desenhos de estudo adequados a questão da pesquisa
Figura 2 - Componentes e pontuação da escala de New-Castle
Figura 3 - Quadro demonstrativo para o cálculo das fórmulas do RR, OR e DR
viii
SUMÁRIO
DEDICATÓRIA... v
AGRADECIMENTOS... vi
LISTA DE ABREVIATURAS... vii
LISTA DE FIGURAS... viii
RESUMO... x
INTRODUÇÃO... 12
REVISÃO DA LITERATURA... 14
ANEXAÇÃO DO ARTIGO... 30
COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E CONCLUSÕES... 47
APÊNDICES... 49
ANEXOS... 50
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 53
ABSTRACT... 58
RESUMO
Introdução: As doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) tem sido um alvo importante das políticas públicas de saúde. O aumento crescente destas enfermidades em diferentes populações denuncia as limitações e falhas dos programas de rastreamento e controle destas enfermidades. Entre as DSTs, destaca-se a infecção clamidiana por ser a DST bacteriana mais prevalente em todo o mundo, acometendo principalmente mulheres na fase reprodutiva e cursando freqüentemente com importantes seqüelas no trato genital, que adquirem especial importância durante o período gestacional. Por outro lado, a morbidade desta infecção durante a gestação tem sido apresentada na literatura com dados divergentes e não conclusivos, havendo assim a necessidade de esclarecimentos quanto ao real impacto desta infecção durante este período. Objetivo: Avaliar o efeito da infecção por Chlamydia trachomatis na gestação sob a morbimortalidade perinatal. Métodos: Foi realizada revisão sistemática com metanálise, em base de dados eletrônica e manual, combinando descritores específicos buscando alta sensibilidade para responder o objetivo da pesquisa. Os artigos considerados de alta qualidade metodológica (pontuação superior a 6 na escala de Newcastle-Ottawa) foram avaliados por metanálise. Resultados: Foram incluídos 12 estudos para cálculo de estimativa-sumário por Mantel Haenszel com intervalo de confiança 95%.
Observou-se que a infecção por clamídia na gestação aumentou o risco de trabalho de parto prematuro (RR= 1.35 [1.11-1.63]), rotura prematura de membranas (RR= 1.13 [0.95- 1.34]), baixo peso ao nascimento (RR= 1.52 [1.2-, 1.87]) e mortalidade perinatal (RR= 1.84 [1.15- 2.94]). Não se evidenciou aumento de risco associado à infecção por clamídia no que tange a abortamento ou endometrite pós-parto com RR= 1.20 [0.65- 2.20] e 0.89 [0.49- 1.61] respectivamente. Conclusão: O diagnóstico e tratamento da endocervicite por chlamydia trachomatis durante a gestação pode reduzir a morbimortalidade perinatal associada a esta infecção, porém ensaios clínicos são necessários para confirmação destes dados
Descritores: gestante, Chlamydia trachomatis, mortalidade perinatal, morbidade, revisão.
1 - INTRODUÇÃO
A medicina baseada em evidências (MBE) acarretou uma mudança de paradigma na prática da saúde, em busca de sistematização e organização de conhecimentos com o objetivo de facilitar a tomada de decisão clínica que deve ser pautada na experiência do profissional, no desejo do paciente e na busca da melhor evidência disponível. 1,2,3
Nos dias atuais, a MBE tem sido um norte e um instrumento de decisão poderoso para os profissionais e gestores das políticas de saúde. Dentro deste panorama, são detectadas as doenças mais prevalentes e as que mais agravos causam as populações, para que desta forma seja possível planejar intervenções com o intuito de minimizar estes agravos. 3 A infecção pela
Chlamydia trachomatis (CT) insere-se muito adequadamente neste contexto, uma vez que é considerada a doença sexualmente transmissível (DST) bacteriana mais prevalente em todo o mundo. 4-7
A organização mundial da saúde (OMS) estima que 92 milhões de novos casos da infecção ocorram anualmente, sendo quatro milhões nos EUA e 10 milhões na Europa 8,9-11. No Brasil, a estimativa do Ministério da Saúde é de que tenham ocorrido aproximadamente dois milhões de novos casos somente em 2001 7
2 - REVISÃO DA LITERATURA
2.1 REVISÃO SISTEMÁTICA:
A revisão sistemática é um tipo de estudo secundário que sintetiza as evidências de estudos primários considerados de boa qualidade metodológica, sendo considerada atualmente uma fonte importante para elaboração de guias de conduta clínica. A revisão sistemática difere da revisão narrativa pelo seu aspecto mais específico com clara definição do método a ser seguido e pela possibilidade de alcançar resultados quantitativos através da metanálise. 1-3
A primeira revisão sistemática foi publicada no British Medical Journal em 1904 por Pearson com a síntese de dois estudos. O termo metanálise surgiu com Glass em 1976 na Revista Educational Research. Porém foi só a partir da década de 80 que as revisões sistemáticas se consolidaram na área da saúde com a publicação do livro Effetive Care During Pregnancy and Childbirth.3
O Centro Cochrane foi criado no Reino Unido no ano de 1992, dando inicio a colaboração Cochrane que se tornou referência na sistematização e divulgação desta metodologia. Em 1997 foi publicada a primeira tese de doutoramento na Universidade Federal de São Paulo cujo desenho de estudo foi uma revisão sistemática com metanálise. Desde então, observa-se um crescimento
exponencial no número de publicações associados ao método e a sua grande utilização na elaboração de guias de conduta clínica, conforme se comprova
Os métodos científicos devem garantir sua reprodutibilidade. Desta forma a revisão sistemática deve ter seus passos bem estabelecidos, e segundo a colaboração Cochrane (2011) sua execução deve seguir os sete passos descritos abaixo 14-15:
1. Elaboração da pergunta da pesquisa 2. Localização e seleção dos estudos 3. Avaliação crítica dos estudos 4. Coleta de dados
5. Analise e apresentação dos dados 6. Interpretação dos resultados 7. Aperfeiçoamento e atualização
A pergunta da pesquisa é o primeiro passo para realizar uma revisão sistemática e pode ser categorizada em quatro grupos na dependência da questão clínica, no que tange a etiologia, ao diagnóstico, ao tratamento ou ao risco. 1-3,14
Em sua essência a pergunta da pesquisa deve ser estruturada e conter a sigla PICO, a saber, P (população ou o paciente alvo da pesquisa), I (o indicador de risco ou de intervenção), C (a comparação ou o controle) e O (outcome ou desfecho do estudo). Partindo desta estruturação, a pergunta retrata os principais critérios de seleção da pesquisa, que reflete a combinação de aspectos associadas às questões clinicas com o desenho de estudo. 1-3,14
Na revisão sistemática os sujeitos da pesquisa são os estudos primários, que são selecionados por método sistematizado e pré-estabelecido, após a definição da pergunta da pesquisa. Desta forma, qualquer desenho de estudo poderá ser incluído na revisão sistemática, e sua seleção dependerá da categorização quanto às questões da pergunta em risco, etiologia, diagnóstico ou tratamento. 16
Os desenhos de estudos devem ser apropriados para responder as questões da pesquisa, conforme abaixo (Figura 1):
Figura 1 – Desenhos de estudo adequados a questão da pesquisa
Reconhecer o desenho de estudo apropriado para questão da pesquisa é de
extrema importância, pois tal fato influencia na definição da estratégia de busca, na seleção dos estudos e nos escores de avaliação de qualidade dos mesmos. 3
Perguntas do Estudo Desenhos
Estudo de risco ou prognóstico Estudos de coorte ou caso-controle
Estudo de etiologia Estudos de coorte histórica ou caso-controle
Estudo de diagnóstico Estudos transversais ou de coorte
2.1.1 REVISÃO SISTEMÁTICA COM ENFOQUE EM ESTUDOS LONGITUDINAIS
Tradicionalmente, os estudos de intervenção ou ensaios clínicos randomizados têm sido muito valorizados, revestindo-se de enorme importância quando si busca a melhor opção terapêutica. Por outro lado, os estudos longitudinais também têm mostrado grande utilidade quando se quer responder questões etiológicas, de risco ou ainda diagnósticas sendo estas também de grande importância na prática clínica. 2,14-15
A metodologia da revisão sistemática foi padronizada inicial e predominantemente para os ensaios clínicos, mas a necessidade em questões específicas levou ao desenvolvimento de escores de avaliação qualitativa de estudos longitudinais possibilitando a confecção de revisões sistemáticas também para estes desenhos. 1,2,14,15
Nos dias atuais, considerando os aspectos mencionados, pode-se dizer seguramente que tanto os estudos observacionais (longitudinais) quanto os de experimentação (ensaios clínicos) forneceram informações importantes, que permitiram ao profissional de saúde oferecer ao seu paciente a melhor evidência científica disponível. 1,2,3,17,19
2.1.2 ESTRATÉGIAS DE BUSCA COM ENFOQUE EM ESTUDOS LONGITUDINAIS
seja definida após a avaliação de várias buscas visando à resposta da questão específica. 2,4
Os estudos primários são os principais alvos da revisão sistemática. Eles podem estar em bases de dados virtuais ou não, de forma que se faz necessário a complementação manual da busca em revistas, em banco de teses, em anais de congressos entre outros. Por outro lado, a busca virtual nas principais bases de dados é capaz de fornecer mais de 80% da literatura disponível. 2,4
As principais bases de dados disponíveis no campo da saúde são Medline-Pubmed, Embase, Scielo-Lilacs, porém outras bases devem ser inseridas em função do assunto pesquisado.
Para cada base de dados existe uma forma específica de indexação, por exemplo, no medline utilizamos o MESH, ou seja, são locais em que estão indexadas as palavras chaves. Uma boa estratégia deve conter palavras indexadas e não indexadas.
Considerando os aspectos mencionados, a estratégia de busca deve ser o mais sensível (para não perdermos artigos) e o mais específica (para não perdermos tempo) possível, adaptada para cada base de dados e ainda combinar descritores indexados e não indexados para responder questões clínicas.2,4
A combinação entre os termos de busca é feita pelos operadores booleanos (AND, OR e NOT), de forma que o AND deve ser usado para combinar os termos do PICO, o OR deve ser utilizado entre as palavras indexadas ou não que sejam sinônimas ou tenham o mesmo sentido. E o NOT deve ser utilizado com muita cautela para evitar perdas. 2,14-15
Pode-se concluir que a estratégia de busca é um processo interativo, onde os termos podem ser retirados e acrescidos, até encontrar uma busca sensível e precisa, para tal é fundamental o conhecimento consistente da questão da pesquisa. 31,4
2.1.3 SELEÇÃO DE ESTUDOS LONGITUDINAIS
Após a busca dos artigos, estes devem passar por um processo de seleção. Esta é pautada nos critérios de inclusão e exclusão definidos previamente no projeto. Estes critérios devem definir as características dos estudos que entrarão na revisão sistemática no que tange ao desenho de estudo, as características da população, as variáveis de exposição de desfecho e de confundimento, assim como o tempo de seguimento. 1,3,17-18
2.1.4 AVALIAÇÃO DE QUALIDADE DOS ESTUDOS LONGITUDINAIS
A avaliação da qualidade dos estudos é passo fundamental na revisão sistemática. A utilização de instrumentos de medida corrobora para sistematização e reprodutibilidade do método.
Várias escalas têm sido publicadas na literatura visando garantir a avaliação da qualidade dos estudos longitudinais. Pontos comuns entre elas são: seleção dos participantes do estudo, métodos de avaliação de exposição e desfecho e avaliação de fatores confundidores. 1,3,14,19,
Figura 2: Componentes e pontuação da escala de New-Castle (.Adaptado de Bernardo WM, 2008)
Na avaliação de qualidade deve-se considerar que: a população(P) deve representar os pacientes de interesse na questão clínica, a intervenção (I) e a comparação (C) devem ser homogêneas para ambos os grupos no inicio e transcorrer do estudo e o desfecho (O) considerado deve ser o principal, evitando-se assim desfechos substitutos, que podem interferir sobremaneira no tamanho amostral. 3,14
Componente
analisado
Desenho de estudo
Caso-controle Coorte
Seleção de
pacientes (4 pontos)
Definição dos casos Representatividade dos
expostos Representatividade dos
expostos
Seleção dos não expostos
Seleção dos controles Método de exposição Definição do controle Ausência de desfecho Comparabilidade
(2 pontos)
Caso x controle Exposto x não exposto
Exposição Caso e controle exposto em igualdade
Seguimento longo para o desfecho
Desfecho (3 pontos)
Índice de não reposta semelhante
2.1.5 METANÁLISE NOS ESTUDOS LONGITUDINAIS:
A metanálise é a síntese quantitativa da revisão sistemática, que combina os efeitos dos estudos individuais incluídos para o cálculo, levando em consideração o peso de cada estudo, dado pelo tamanho da amostra e do efeito. 2,3,4
Para combinação dos efeitos é preciso utilizar um método estatístico para calculo do peso das médias dos artigos individuais.
Os métodos que calculam o peso das médias estão baseados em dois princípios: efeito fixo e efeito randômico. No efeito fixo as variações dos resultados são dadas por chance, e se atrela a diferença do tamanho amostral, de forma que se todos os estudos fossem grandes dariam o mesmo resultado. O efeito randômico pauta-se na assertiva que as variações dos resultados são inerentes a cada estudo, e que o ponto médio desta distribuição é o foco do cálculo do efeito combinado. 3,14,15
Na prática, somente os estudos homogêneos podem ser combinados. Heterogeneidade é qualquer espécie de variabilidade entre os estudos. A variabilidade pode estar na seleção da população, na intervenção ou na medida do desfecho sendo denominada diversidade clínica. Pode ainda estar no desenho de estudo ou no risco de viés, denominando-se diversidade metodológica. A heterogeneidade estatística é a variabilidade da intervenção que se manifesta em vários estudos. 2,3,14
quando o p valor é significativo, ou seja p <0,05 os estudos são heterogêneos, e não devem ser combinados. Pode ainda ser mensurado pela avaliação do intervalo de confiança do teste I2, quando o valor for menor ou igual a 40% não deve ter importância, entre 30 – 60% moderada heterogeneidade, entre 50 – 90% substancial heterogeneidade e entre 75 e 100% são considerado heterogêneos. 2,3,14
As estratégias para lidar com a heterogeneidade estatística dos estudos são: reavaliar os dados com possíveis correções, explorar a heterogeneidade, ignorar a heterogeneidade, utilizar efeito randômico, mudar a medida de efeito ou excluir os estudos. 2,3
O entendimento da fonte da heterogeneidade é dado pela análise de sensibilidade, feita através do cálculo da combinação com a inclusão e a retirada de cada artigo. Através da avaliação do gráfico de funil pode-se evidenciar que os estudos heterogêneos estão fora da área do gráfico, facilitando assim a escolha do artigo a ser removida para o novo cálculo. A combinação de efeitos deve ser feita para estudos homogêneos de forma a evitar inconsistências nos resultados da metanálise. 3,14
Figura 3 - Quadro demonstrativo para o cálculo das fórmulas do RR, OR e DR
Os estudos considerados com boa qualidade metodológica vão ter os dados extraídos para construção de tabelas 2 x 2. Nos estudos longitudinais de prognostico e etiológicos é possível o calculo do risco absoluto (RA), risco relativo (RR) e número necessário ao dano (NND), já nos estudos de diagnóstico tem-se o cálculo de sensibilidade(S), especificidade (E) e razão de verossimilhança. 3,14
As medidas de efeito que podem ser utilizadas para análise das variáveis categóricas são risco relativo (RR), odds ratio (OR) e diferença de risco (DR), calculados a partir das seguintes fórmulas:
RR: risco do evento no grupo experimental/ risco do evento no grupo controle RR: a/ a+b : c/ c+d
OR: odds do evento no grupo experimental/odds do evento no grupo controle
OR: a/b :c/d = ac/bd
DR = risco do evento no grupo experimental/risco do evento no grupo controle DR = a/ a+b – c/c+d
Evento Não evento Total
Experimental A B a + b
Quando os eventos são raros o RR e OR assumem valores próximos.
As variáveis contínuas podem ser transformadas em variáveis categóricas ou podem ser avaliadas estatisticamente com o cálculo de diferença entre as médias ou cálculo de diferença das médias estandardizadas. As variáveis ordinais também podem ser categorizadas, facilitando assim a sua análise estatística. 3,14
A metanálise vai seguir duas etapas, na primeira ela descreve a estimativa dos efeitos de cada estudo individual, e na segunda se realiza o cálculo da estimativa sumário, que sintetizam os estudos individuais com seus respectivos pesos específicos. 3,14
Existem quatro métodos estatísticos para metanálise de variáveis categóricas: Mantel-Haenszel, Peto e Inverso da variância utilizada para efeitos fixos. E Der Simonian para efeitos randômicos. Sendo o de Mantel-Haensel a melhor opção para estudos com pequenos tamanhos amostrais e eventos raros. 2,3,14
Em conseqüência, os valores menores que a unidade representa proteção e valores acima da unidade representam agravamento do risco 2,14
2.2 A INFECÇÃO POR CLAMIDIA
A CT é um microorganismo intracelular obrigatório, que acomete essencialmente seres humanos e tem seu ciclo reprodutivo com duas fases. Na fase latente, como corpos elementares incapazes de se reproduzir. Na fase reticular, torna-se metabolicamente ativa e se reproduz, caracterizando a fase ativa da infecção4.
Nas mulheres, a CT infecta inicialmente o colo do útero e a uretra, causando corrimento vaginal anormal e disúria. Quando não tratada a tempo, a infecção chega às trompas, causando doença inflamatória pélvica (DIP) e aderências 21-23. Dor abdominal, dor lombar, náuseas, febre, dispareunia, ou metrorragia
acometem até 40% das mulheres não tratadas. As seqüelas da infecção clamidiana incluem dor pélvica crônica, infertilidade e aumento na incidência de gestação ectópica 21,24-25.
O processo inflamatório inicia-se nas células epiteliais, após o inicio do ciclo de vida celular da clamídia (interiorização da clamídia pelas células do hospedeiro) com a liberação de citocinas que fazem o recrutamento de leucócitos para o sitio de infecção, induzindo e aumentando a resposta inflamatória local e o dano tecidual. Quando ocorre a reinfecção o hospedeiro libera citocinas que induzem células inflamatórias específicas para clamídia com ampliação da resposta inflamatória e do dano tecidual. O dano tecidual pode ser causado sem distinção pela reposta imune inata (macrófagos e monócitos ) e adquirida (pool de linfócitos específicos) 26,27,28.
se inicia entre o primeiro e segundo dia após a exposição ao patógeno, com importante infiltrado neutrofilico, que se segue pela presença de linfócitos T no local da infecção. Apesar da primo-infecção algumas vezes ser catastrófica ao sistema reprodutivo, muitas mulheres infectadas o não vão ter seqüelas. Tal fato se ancora na dimensão da reposta imune dada pelo hospedeiro frente ao processo infeccioso 26.
As complicações da infecção por clamídia podem estar associadas a eventos mediados pela resposta imunológica, à predisposição específica, e também à característica da cepa da clamídia6. A persistência de infecção, registrada em análise multivariada, evidencia que o risco de complicações como gravidez ectópica ou doença inflamatória pélvica está diretamente relacionado ao número de episódios diagnosticados27,28.
A infecção clamidiana é comumente assintomática e de natureza persistente, amplamente distribuída na população, principalmente entre os mais jovens 29,39 . No Brasil, a detecção da infecção clamidiana não é um procedimento de rotina, sendo efetuado o diagnóstico apenas quando os pacientes apresentam sintomas, o que contribui bastante para a alta prevalência dos agravos advindos desta doença 30,31.
Neste grupo, a infecção por CT tem sido associada a um risco aumentado para parto pré-termo, aborto espontâneo 39, baixo peso ao nascer, ruptura prematura de membranas e mortalidade perinatal 40,41. Além disso, filhos de mães portadoras de CT podem contrair a infecção durante a passagem pelo canal do parto, desenvolvendo quadros como conjuntivite e pneumonia 41.
3 – ANEXAÇÃO DO ARTIGO
Artigo 1 – Perinatal morbidity and mortality associated with chlamydial infection:
a meta-analysis study
Periódico: Brazilian Journal Infectious Diseases Status da publicação: accept
Perinatal morbidity and mortality associated with chlamydial infection: a meta-analysis study
Running title: MORBIDITY ASSOCIATED WITH CHLAMYDIAL INFECTION
*Maria José Penna Maisonnette de Attayde Silva, * Gilzandra Lira Dantas Florencio, **José Roberto Erbolato Gabiatti M.D, Ph.D, **Rose Luce Gomes do Amaral M.D, Ph.D. **José Eleutério Junior M.D, Ph.D, *,**Ana Katherine Gonçalves M.D, Ph.D
* Universidade Federal do Rio Grande do Norte - Brazil ** Universidade Estadual de Campinas - Brazil
Correspondence:
Ana Katherine da Silveira Gonçalves
Major Laurentino de Morais St, 1218, 1301, Barro Vermelho Phone (84) 36154160
Abstract:
Objective: To evaluate the effect of Chlamydia Trachomatis infection during pregnancy on perinatal morbidity and mortality. Methods: Systematic review and meta-analysis in an electronic database and manual, combining high sensitivity specific descriptors seeking to answer the research objective. The articles considered to be of high methodological quality (score above 6 on the Newcastle-Ottawa Scale) were assessed by meta-analysis. Results: Summary estimates of 12 studies were calculated by means of Mantel-Haenszel test with 95% confidence interval. It was observed that Chlamydia infection during pregnancy increased risk of preterm labor (Relative Risk (RR) = 1.35 [1.11, 1.63]), low birth weight (RR = 1.52 [1.24, 1.87]) and perinatal mortality (RR = 1.84 [1.15, 2.94]). No evidence of increased risk was associated with Chlamydia infection in regard to premature rupture of membranes (RR = 1.13 [0.95, 1.34]), abortion and postpartum endometritis (RR = 1.20 [0.65, 2.20] and 0.89 [0.49, 1.61] respectively). Conclusion: The diagnosis and treatment of Chlamydia Cervicitis during pregnancy can reduce perinatal morbidity and mortality associated with this infection, however clinical trials are needed to confirm these findings.
Introduction:
Chlamydia trachomatis (CT) is responsible for the most prevalent sexually transmitted bacterial infection worldwide 1-4. The World Health Organization (WHO) estimates that 92 million new cases occur annually, four million in the U.S. and 10 million in Europe 1,
3-5
. In Brazil an estimate from the Ministry of Health states approximately two million new cases only in 2001 6.
Besides high prevalence, another worrying factor is the high annual cost resulting from the sequels of this infection, estimated at four billion dollars, thus achieving second place among the most expensive sexually transmitted diseases (STDs)1, 7. CT is usually asymptomatic and persistent, as well as widely distributed throughout the population; especially among the young 8, 9.
On the other hand, in Brazil CT detection is not a routine procedure: it is only recommended when patients show symptoms. This lack of diagnosis contributes considerably to the high prevalence of untreated CT leading to seriously damaging consequences 10.
In women CT initially infects the cervix and urethra, causing abnormal vaginal discharge and dysuria. When not treated the infection reaches the fallopian tubes, causing pelvic inflammatory disease and adhesions11-13. Abdominal pain, back pain, nausea, fever, dyspareunia, or menorrhagia affect up to 40% of untreated women. The sequelae resulting from CT include chronic pelvic pain, infertility and increased incidence of ectopic pregnancy 14-16.
pregnant women are carriers of CT18-22. In Brazil some studies have shown prevalence rates of between 2.7% and 10%2,10,23. In this group, CT has been associated with an increased risk of preterm delivery, spontaneous abortion24, low birth weight, premature rupture of membranes (PROM) and perinatal mortality25, 26. Moreover, children of mothers with CT may be infected during passage through the birth canal, developing frameworks such as conjunctivitis and pneumonia 27.
This being said, studies conducted in pregnant women infected with CT show conflicting results regarding the risk of these events. Knowledge concerning the impact of infection in this group can improve counseling and treatment of infected pregnant women as a public health measure.
The objective of this meta-analysis was to evaluate the perinatal morbidity associated with CT infection, determining the risk of preterm labor (PTL), PROM, low birth weight, perinatal mortality, endometritis and abortion.
Material and methods:
The first part of the study involved examining major electronic databases. Results were acquired searching by key word and specific descriptors determined by the database criteria, and combined to increase the sensitivity of the search for articles on the assessment of risk associated to CT infection in pregnancy. (Figure 1)
Articles were selected by means of eligibility criteria. To be included, a cohort study or case control study needed to be carried out on pregnant women diagnosed with CT during pregnancy who underwent medical follow-up before and after childbirth. Publications from January 1980 to January 2010 were considered in English, Portuguese, Spanish or French. Articles were only included following the evaluation and agreement of two reviewers.
The New Castle-Ottawa scale was used to assess the methodological quality of studies. This scale varies between zero and nine points: studies with a score equal to or higher than six were considered methodologically good.
The data collection of the primary studies was made using the appropriate instrument (the Newcastle scale) in order to obtain a summary measure flow chart. After
calculating relative risk using the Mantel-Haelszel with a confidence interval of 95%, tabulation and interpretation of results ensued.
Results:
After a manual search of the databases, 2695 articles were collected. Of these, 2550 articles were excluded when the titles and abstracts were not found to meet eligibility criteria.(Figure 1).
clinics at least until the end of the pregnancy. The diagnostic methods used included culture, molecular biology tests and / or IgM antibodies (Table 1).
CT prevalence ranged from 2.4% to 35.9%, depending on the characteristics of the population studied and the diagnostic methods used (Table 1). It was observed that CT infection during pregnancy increased the risk of PTL 1.51 [1.27, 1.80]. The test for heterogeneity was found to be significant when all items were considered in the evaluation. The analysis of funnel plot items from Gravett, Jain and Martin were removed for statistical re-evaluation, and as a result the relative risk (RR) decreased to 1:35 [1.11, 1.63] while heterogeneity lost its significance (p = 0.07). (Graph1). The RR of CT infection and PROM was 1.13 [0.95 1:34] and the studies were found to be homogeneous for meta-analysis (heterogeneity p = 0.10). Similar results were found with low birth weight, RR = 1.52 [1.24, 1.87], among the studies considered homogeneous for evaluation (p = 0.1). (Graph 1) Perinatal mortality was found to have a RR of 2.44 [1.63, 3.68], and items were shown to be heterogeneous (p = 0.02). Following the evaluation of the funnel plot, the studies by Jain and Martin were removed, since their RR was 1.84 [1.15, 2.94] p =1.0. (Graph 1).
Regarding endometritis and abortion, no significant correlation with CT in pregnancy was found, RR = 1.20 [0.65, 2.20] and RR = 0.89 [0.49, 1.61] respectively. Few studies of good quality have studied such outcomes (Figure 1).
Discussion:
homogeneous revealed lower risk ,RR = 1.35 [1.11, 1.63], even though this assessment showed the highest risk of PTL delivery for pregnant women infected with CT. The Blass study (2007) was significant to this review due to sample size and confirmed this association as also seen in smaller studies 13, 20, 28-31. Studies suggest that treatment of CT infection reduces the morbidity of pregnancy. However data from Andrews 2006, does not confirm this fact, suggesting that gestational age at treatment and re-infection may also influence perinatal morbidity 20, 32.
Similarly, PROM was also more common in pregnant women infected with CT, OR = 1.13 [0.95, 1.34]. However since the confidence interval includes the null value, the fact that CT infection increases the risk of PROM could not be confirmed. The Kovacs study (1988), which was the most significant among the studies included, showed no significant difference in the association between CT infection and PROM. 13, 28, 29, 33, 34. There is evidence that timely treatment of CT during antenatal care can significantly decrease the risk of PROM. This being said, the effectiveness of treatment during pregnancy is 97% (92.9-99.2) using azithromycin, 95% (76.2-99.9) with amoxicillin and 64% (44.1-81.4) with erythromycin. Such antibiotics are considered safe for use during the prenatal period 35.
period, contributing to the emergence of adverse events in pregnancy even with appropriate treatment. Thus, follow-up tests may be needed to monitor infection 32. The rate of perinatal mortality, defined as a death from 20 weeks gestation until 28 days after birth, was significantly higher in pregnant women with CT infection, with a risk of 1.84 [1.15, 2.94]. All articles showed increased risk, which supported the statistical significance after the summary measure and analysis of heterogeneity13, 29, 30,
33, 36
.
With regard to abortion and endometritis associated with CT, summary measure did not show significant increased risk. Few papers have studied these factors and have shown oposing results. CT infection is highly prevalent among pregnant women. It can be assumed that studies with high methodological quality associated CT infection with an increased risk of prematurity, low birth weight and perinatal mortality. The publication of new studies could possibly strengthen the link being suggested in current studies. The importance of screening for this infection in pregnant women should be considered, especially when dealing with younger populations and risk factors for STDs. Thus, randomized clinical trials in treatment of CT infection in pregnant women are needed to evaluate the possibility of reducing this risk.
Acknowledgements
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Figure 1 - Process used in the selection of articles from the search to the quality assessment
2695 articles identified in electronic databases and manual search
2550 articles excluded after assessment of titles and abstracts
77 excluded articles (not present adequate study design - cohort or case control).
68 articles with full text assessment
12 articles
145 articles with full text assessment
Table 1: Characteristics of risk assessment studies included in the Meta-analysis
n: nunber of subjects ; loss: loss to folow up; P: prevalence. * loss of approximately10%
Autor,year Design Local Exclusion criteria N Loss Time
(m -months) Diagnostic method P (clamídia trachomatis) Newcastlle- Ottawa Score Andrews,
2006
Cohort nested to clinical trial
EUA Pregnants (16 to 23)
weeks
2570 214 12m LCR
9.9%(238:2398) 8 Berman, 1987 Retrospective Cohort
India Pregnants < 24 week,s 1203 104 36 m Culture 22%(251/1152) 8
Blass, 2007
Retrospective Cohort
EUA Pregnants 4255 425* 12 m PCR - 7
Gravett, 1986
Prospective Cohort
EUA 2 - 3 trimester
Pregnants
582 28 5 m Culture 9%(47/534) 6
Harrison, 1983
Prospective Cohort
EUA <32 weeks 1365 180 18 m Culture 8%( 94 /1185) 7
Jain 1991 Case-control India Pregnants in third
trimester to labor
78 18 3 m IgM 35.9%(28/78) 6
Kirk,2008 Prospective Cohort
Pregnant <14 weeks 1101 295 4 m vaginal
PCR
2.2%(18/806) 6
Kovaks, 1998
Prospective Cohort
Hungary Pregnants 6161 18 m Gen probe 5.75%(362 /6161) 7
Martin, 1982
Prospective Cohort
EUA <19 weeks, 304 36 12 m Culture 6,7%(18/268) 7
Oakeshott, 2002
Prospective Cohort
England <14 sem 1216 15 24 m PCR 2,4 (19/1214) 7
Silveira, 2009
Retrospective Cohort
EUA Pregnant >20 week 2127 9 31m PCR 4,7% 6
Yu,2009 Prospective Cohort
Graph 1: Summary estimates of selected studies for association between chlamydia infection and perinatal morbidity, according to the outcomes:
1.1 Pre term labor
1.3 Low birth weigh
1.5 Endometritis
4. COMENTÁRIOS, CRÌTICAS E SUGESTÕES
A revisão sistemática é uma metodologia científica universalmente aceita para embasar medidas na área de saúde, contribuindo de forma objetiva para tomadas de decisões clínicas, elaboração de guias e planejamento em saúde pública.
Sua realização requer tempo e conhecimento metodológico, possibilitando assim extrair e sintetizar dados científicos da literatura de qualidade.
A prática de uma pesquisa clínica impõe ao pesquisador problemas a serem solucionados durante a sua realização que podem limitar os resultados esperados.
Algumas dificuldades durante a execução da pesquisa demandaram maior tempo a seu desenvolvimento, como: a aquisição dos artigos originais, as respostas dos pesquisadores aos nossos questionamentos, a tradução de artigos em outras línguas, aprendizado de estatística próprio e até o excesso de organização necessário para o desenvolvimento do método. Porém, cada passo foi solucionado com apoio da minha orientadora e de alguns professores do curso.
O estudo da infecção por CT em gestantes proporcionou-me um olhar mais abrangente na prática clinica ginecológica, principalmente no que tange a prevenção sexual em mulheres.
O grande desafio após a publicação desta metanálise é garantir a viabilidade de um estudo de coorte através da realização de testes de biologia molecular na urina de gestantes para avaliação dos desfechos perinatais o qual pretendo dar continuidade.
5. APÊNDICES
Produção científica no período do curso de pós-graduação em nível de mestrado do Centro de Ciências da Saúde pela aluna Maria José Penna Maisonnette de Attayde Silva sob orientação da Prof Dr. Ana Katherine da Silveira Gonçalves
A eficácia da vacina profilática contra o HPV nas lesões HPV induzidas / Efficacy of the prophylactic vaccination against HPV induced lesions. Femina;37(10), out. 2009. ilus, tab
Rastreamento universal para cervicite clamidiana: uma revisão sistemática / Universal screening for chlamydial cervicitis: a systematic review. Femina;37(10), out. 2009. ilus, tab
A acurácia dos testes de Biologia molecular para HPV no diagnóstico de doença residual após tratamento das lesões intraepiteliais escamosas / HPV molecular test accuracy in the diagnosis of residual diseaseafter intraepithelial lesions treatment .
Femina;38(4), abr. 2010. tab, ilus
O valor do rastreamento para clamidia na redução da morbidade do trato genital feminino. RBG;3(3/4).2009, pag.97-100.
6. ANEXOS
6.1 Tabela de New-Castle-Ottawa
NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE CASE CONTROL STUDIES
Note: A study can be awarded a maximum of one star for each numbered item within the Selection and
Exposure categories. A maximum of two stars can be given for Comparability. Selection
1) Is the case definition adequate? a) yes, with independent validation ¯
b) yes, eg record linkage or based on self reports c) no description
2) Representativeness of the cases
a) consecutive or obviously representative series of cases ¯ b) potential for selection biases or not stated
3) Selection of Controls a) community controls ¯ b) hospital controls c) no description
4) Definition of Controls
a) no history of disease (endpoint) ¯ b) no description of source
Comparability
1) Comparability of cases and controls on the basis of the design or analysis a) study controls for _______________ (Select the most important factor.) ¯ b) study controls for any additional factor ¯ (This criteria could be modified to indicate specific
control for a second important factor.) Exposure
1) Ascertainment of exposure
a) secure record (eg surgical records) ¯
b) structured interview where blind to case/control status ¯ c) interview not blinded to case/control status
d) written self report or medical record only e) no description
2) Same method of ascertainment for cases and controls a) yes ¯
b) no
3) Non-Response rate
NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE COHORT STUDIES
Note: A study can be awarded a maximum of one star for each numbered item within the Selection and
Outcome categories. A maximum of two stars can be given for Comparability Selection
1) Representativeness of the exposed cohort
a) truly representative of the average _______________ (describe) in the community ¯
b) somewhat representative of the average ______________ in the community ¯
c) selected group of users eg nurses, volunteers d) no description of the derivation of the cohort 2) Selection of the non exposed cohort
a) drawn from the same community as the exposed cohort ¯ b) drawn from a different source
c) no description of the derivation of the non exposed cohort 3) Ascertainment of exposure
a) secure record (eg surgical records) ¯ b) structured interview ¯
c) written self report d) no description
4) Demonstration that outcome of interest was not present at start of study a) yes ¯
b) no
Comparability
1) Comparability of cohorts on the basis of the design or analysis
a) study controls for _____________ (select the most important factor) ¯ b) study controls for any additional factor ¯ (This criteria could be modified to indicate specific
control for a second important factor.) Outcome
1) Assessment of outcome
a) independent blind assessment ¯ b) record linkage ¯
c) self report d) no description
2) Was follow-up long enough for outcomes to occur
a) yes (select an adequate follow up period for outcome of interest) ¯ b) no
3) Adequacy of follow up of cohorts
a) complete follow up - all subjects accounted for ¯
b) subjects lost to follow up unlikely to introduce bias - small number lost - > ____ % (select an
adequate %) follow up, or description provided of those lost) ¯
c) follow up rate < ____% (select an adequate %) and no description of those lost
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
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