Fatores pré-natais, perinatais e pós-natais associados ao transtorno do espectrodo autismo.

www.jped.com.br

ARTIGO

ORIGINAL

Prenatal,

perinatal

and

postnatal

factors

associated

with

autism

spectrum

disorder

夽

Imen

Hadjkacem

,

Héla

Ayadi

,

Mariem

Turki

,

Sourour

Yaich

,

Khaoula

Khemekhem

_,

_Adel

_Walha

_,

_Leila

_Cherif

_,

_Yousr

_Moalla

_e

_Farhat

_Ghribi

a_{UniversityofSfax,HédiChakerHospital,DepartmentofChildandAdolescentPsychiatry,Sfax,Tunísia}

b_{UniversityofSfax,HédiChakerHospital,DepartmentofCommunityMedecineandEpidemiology,Sfax,Tunísia}

Recebidoem19desetembrode2015;aceitoem27dejaneirode2016

KEYWORDS

Autismspectrum disorder; Child; Riskfactors; Prenatal; Perinatal; Postnatal

Abstract

Objective: Toidentifyprenatal,perinatalandpostnatalrisk factorsinchildren withautism spectrumdisorder(ASD)bycomparingthemtotheirsiblingswithoutautisticdisorders.

Method: Thepresentstudyiscrosssectionalandcomparative.Itwasconductedoveraperiod ofthreemonths(July---September2014).Itincluded101children:50ASD’schildrendiagnosed accordingtoDSM-5criteriaand51unaffectedsiblings.TheseverityofASDwasassessedbythe CARS.

Results: Ourstudyrevealedahigherprevalenceofprenatal,perinatalandpostnatalfactorsin childrenwithASDincomparisonwithunaffectedsiblings.Itshowedalsoasignificant associa-tionbetweenperinatalandpostnatalfactorsandASD(respectivelyp=0.03andp=0.042).In thisgroup,perinatalfactorsweremainlyastypeofsufferingacutefetal(26%ofcases),long durationofdeliveryandprematurity(18%ofcasesfor eachfactor),whilepostnatalfactors wererepresentedprincipallybyrespiratoryinfections(24%).Asforparentalfactors,no corre-lationwasfoundbetweenadvancedageofparentsatthemomentoftheconceptionandASD. Likewise,nocorrelationwasobservedbetweentheseverityofASDanddifferentfactors.After logisticregression,theriskfactorsretainedforautisminthefinalmodelwere:malegender, prenatalurinarytractinfection,acutefetaldistress,difficultlaborandrespiratoryinfection.

Conclusions: Thepresentsurveyconfirmsthehighprevalenceofprenatal,perinataland post-natalfactorsinchildrenwithASDandsuggeststheinterventionofsomeofthesefactors(acute fetal distressanddifficultlabor, amongothers),asdeterminantvariablesfor thegenesisof ASD.

©2016PublishedbyElsevierEditoraLtda.onbehalfofSociedadeBrasileiradePediatria.Thisis anopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/

by-nc-nd/4.0/).

DOIserefereaoartigo:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2016.01.012

夽 _{Comocitaresteartigo:HadjkacemI,AyadiH,TurkiM,YaichS,KhemekhemK,WalhaA,etal.Prenatal,perinatalandpostnatalfactors} associatedwithautismspectrumdisorder.JPediatr(RioJ).2016;92:595---601.

∗_{Autorparacorrespondência.}

E-mail:hadjkacemimen@yahoo.fr(I.Hadjkacem).

PALAVRAS-CHAVE

Transtornodo espectrodoautismo; Crianc¸a;

Fatoresderisco; Pré-natal; Perinatal; Pós-natal

Fatorespré-natais,perinataisepós-nataisassociadosaotranstornodoespectro doautismo

Resumo

Objetivo: Identificarfatoresderiscopré-natal,perinatalepós-natalemcrianc¸ascom trans-tornodoespectrodoautismo(TEA)aocompará-lascomirmãossemtranstornosdeautismo.

Método: Estudoétransversalecomparativo.Foiconduzidoemtrêsmeses(julhoasetembro de2014).Incluiu101crianc¸as:50comTEAdiagnosticadasdeacordocomoscritériosdoDSM-5 e51irmãosnãoafetados.AgravidadedoTEAfoiavaliadapelaEscaladeAvaliac¸ãodoAutismo naInfância(CARS).

Resultados: Nossoestudorevelouumaprevalênciamaiordefatorespré-natais,perinataise pós--nataisemcrianc¸ascomTEAemcomparac¸ãocomirmãosnãoafetados.Tambémmostrouuma associac¸ãosignificativaentrefatoresperinataisepós-nataiseTEA(respectivamentep=0,03 ep=0,042).Nessegrupo,osfatoresperinataisforamprincipalmentedotiposofrimentofetal agudo(26%doscasos),longadurac¸ãodopartoeprematuridade(18%doscasosemcadafator), aopassoquefatorespós-nataisforamrepresentadosprincipalmenteporinfecc¸õesrespiratórias (24%).Noquedizrespeitoafatoresdospais,nenhumacorrelac¸ãofoiencontradaentreaidade avanc¸adadospaisnomomentodaconcepc¸ãoeoTEA.Damesmaforma,nenhumacorrelac¸ão foiestabelecidaentreagravidadedoTEAefatoresdiferentes.

Apósregressãologística,osfatoresderiscodeautismoencontradosnomodelofinalforam: sexomasculino, infecc¸ãopré-nataldotrato urinário,sofrimento fetalagudo,partodifícile infecc¸ãorespiratória.

Conclusões: Estapesquisaconfirmaaaltaprevalênciadefatorespré-natais,perinataise pós--nataisemcrianc¸ascomTEAesugereaintervenc¸ãodealgunsdessesfatores(sofrimentofetal agudo,partodifícil)comovariáveisdeterminantesparaagênesedoTEA.

©2016PublicadoporElsevierEditoraLtda.emnomedeSociedadeBrasileiradePediatria.Este ´

eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/

by-nc-nd/4.0/).

Introduc

¸ão

Otranstornodoespectrodoautismo(TEA)éumacondic¸ão complexadodesenvolvimentoneurológico.Deacordocom a5a

edic¸ãodoManualDiagnósticoeEstatísticode Transtor-nosMentais(DSM5),oscritériosespecíficosparadiagnóstico de autismo na infância incluem déficit de habilidades e comunicac¸ãosociaisassociadoacomportamentos, interes-sesouatividadesrestritivos,bemcomorepetitivos.1_OTEA

atualmente é uma das morbidades infantis mais comuns, apresenta-se em vários grausde gravidade.A última pre-valênciaglobaldeautismofoiestimadaem0,62%.2

Essetranstornotemsetornadoumdesafioconstantepara muitospaísescomoaTunísia,poistemumimpactosevero tantosobreosindivíduosafetadosquantosobresuas famí-lias. A carga financeira, que tem se tornado mais aguda desde a revoluc¸ão tunisiana, juntamente com a falta de conhecimentocientíficosobreotranstorno(sua epidemiolo-gia,etiologiaeseuhistóriconatural)têmtornadoasituac¸ão maiscomplexa.3---5

O espectro de sintomas, a extrema complexidade dos problemasmédicosdedesenvolvimentoeoutrosassociados aoTEAnãosignificamnecessariamenteumaúnicaetiologia. Váriashipóteses com relac¸ão à patogênese têmsido pro-postas,incluindoainterac¸ãodefatoresambientaisevárias predisposic¸õesgenéticas.5,6_{Estudoscombaseemtaxasde}

concordânciaentregêmeosmonozigóticosefamílias suge-remum possível papel de fatorestanto genéticos quanto ambientaisnaetiologiadoTEA.7

Umestudorecentesugereque fatoresgenéticos repre-sentamapenasaproximadamente35-40%doselementosque contribuemparaotranstorno.8,9_{Osoutros60-65%}

provavel-mentesedevemaoutrosfatores,comofatoresambientais pré-natais,perinataisepós-natais.ComoosTEAssão trans-tornosdoneurodesenvolvimento,complicac¸õesnoperíodo neonatalmarcadorasdeeventosouprocessos que surgem noiníciodoperíodoperinatalpoderãoserfatores particu-larmenteimportantesaseremconsiderados.8

Atéondesabemos,na Tunísia,atéagora nãohá estudo quetenhalevadoemconsiderac¸ãoarelac¸ãoentrefatores deriscopré-natal,perinatalepós-nataleTEA.

Dessaforma,oobjetivodenossoestudoéidentificaros fatorespré,periepós-nataisrelacionadosaoTEAao com-pararcrianc¸ascomTEAcomseusirmãosquenãosofremde transtornodeautismo.

Métodos

Estudo

Nossoestudo foitransversale comparativo.Foiconduzido emtrêsmeses,dejulhoasetembrode2014.

Populac¸ão

1. Oprimeirogrupoécompostode50crianc¸asautistas pre-viamenteidentificadaseacompanhadasregularmenteno DepartamentodePsiquiatriadaCrianc¸aedoAdolescente doHospitalHédiChakerdeSfax(Tunísia).Essespacientes vêmdediferentesregiõesdaTunísia,jáqueexistem ape-nastrêsdepartamentosdepsiquiatriainfantilemtodoo país.Osindivíduostêmentre3e7anos.

2. Osegundogrupoécompostode51crianc¸asnãoautistas. Elastêmentre3e12anos.

Critériosdeinclusãoeexclusão

Critériosdeinclusão.

- Noprimeirogrupo,crianc¸asquereuniramoscritériosdo DSM5paraTEAecujapontuac¸ãonaescaladeavaliac¸ão doautismonainfância(CARS)foi≥30.

- Nosegundo grupo, irmãos não afetados como grupo de controle.

Nosdoisgrupos,ascrianc¸astinhampelomenos3anos. Esse critérioparaselec¸ãodeidade temcomo baseo fato dequeoreconhecimentodoTEAtemumnívelelevadode certezaaos3anos.

Critériosdeexclusão. Doenc¸asneurogenéticasconhecidas (p.ex.,esclerosetuberosa,neurofibromatose,síndromedo Xfrágil,síndromedeDown).

Ogrupodecontrolecompartilhouoscritériosde exclu-são.

Ferramentas

CritériosDiagnósticosdoDSM-5paraTEA

NoDSM-5,oTEAabrangeotranstornoautista(autismo),o transtornodeAsperger,otranstornodesintegrativoda infân-ciae o transtornoinvasivodo desenvolvimentodoDSM-IV anteriornãoespecificadosdeoutraforma.1

EscaladeAvaliac¸ãodoAutismonaInfância(CARS)

Avalia a intensidade da sintomatologia do TEA e a gravi-dade de comportamentos autistasem 14 áreas funcionais aoatribuir umapontuac¸ãode1a4.Umapontuac¸ãogeral écalculadaaoseacrescentaremtodasasnotasparasituar três níveis: ‘‘autismosevero’’ (pontuac¸ão entre37 e 60), ‘‘autismoleveamoderado’’(pontuac¸ãoentre30e36,5)e ‘‘inexistênciadeTEA’’(pontuac¸ãoinferiora30).10_Otempo

paraaplicac¸ãodessaescalaéde20a30minutos.

Procedimentos

Todos os procedimentos de estudo foram aprovados pelo ComitêdeÉticaemPesquisalocal.

Oconsentimentoinformaldospaisouresponsáveislegais dosparticipantesfoiobtidodepoisqueanaturezados pro-cedimentosfoitotalmenteexplicada.

Umpsiquiatrainfantiladequadamentetreinado entrevis-toumães,78%doscasos,pais,4%doscasos,emãesepais, 18%doscasos.

Ospaispreencheramumquestionáriosobreohistóricode saúdecomumacombinac¸ãodeperguntasfechadaseabertas arespeitodagravidez,dopartoedascomplicac¸õesdurante eapósonascimento.Alémdisso,osdadosforamcoletados noregistromédicoenoprontuáriomédicodonascimento.

Asvariáveisestudadasforamprojetadasdeacordocom osfatoresderiscoprováveldeTEAdaliteraturaexistente. As variáveis a seguir, levadas em considerac¸ão para os 2 grupos, foram classificadas como fatores dos pais e característicaspré,periepós-nataisecodificadasemuma variávelbinária(sim/não).

Fatoresdospais:Idadematernaepaternaavanc¸adano momentodaconcepc¸ão(≥35anos),consanguinidade.

Fatorespré-natais:Doenc¸asque surgemdurantea gra-videz, como diabetes gestacional (que normalmente se desenvolvenasegundametadedagravidez),pressão arte-rial alta e baixa, infecc¸ões gestacionais, sofrimento fetal que induz condic¸ões de aborto iminente como perda de líquidoamnióticoe sangramentoduranteagestac¸ão,bem comocondic¸õesintrauterinassubideais.

Fatores perinatais: Característicasdo parto como nas-cimento a termo (nascimento prematuro ou pós-termo), tipo de parto, incluindo parto com fórceps ou cesárea, sofrimentofetalagudoepesoaonascer(baixopesoao nas-cer<2.500gemacrossomia>4.000g).

Fatores pós-natais: Todas as doenc¸as que ocorrem nas primeirasseissemanasapósonascimento,comoinfecc¸ões respiratóriaseurinárias,déficitauditivo(perdade30dB)e doenc¸ashematológicas,comoanemiaetrombocitopenia.

O diagnóstico deinfecc¸ões respiratóriase urinárias foi mantidoduranteinternac¸õesemservic¸ospediátricos.

Análiseestatística

FoifeitacomoPacote EstatísticoparaasCiênciasSociais (IBMCorp.Released 2011.IBM SPSSEstatísticaspara Win-dows,versão20.0,EUA),incluindo:

Um estudo descritivo: observamos as frequências das

variáveis quantitativas e a média com desvio padrão

dasvariáveisqualitativas.

Umestudoanalítico:usamosocoeficientedecorrelac¸ão dePearsonparaestabelecercorrelac¸õesentreosdois gru-pos. O nível de relevância estatística foi estabelecido no valordep<0,05(nívelalfade5%).

Umaanálisemultivariável:aregressãologísticafoifeita paraidentificarfatoresderiscodeautismo.Levaram-seem considerac¸ão fatores de confusão e usou-se o método de arredondamentoparabaixodeWald.

Inicialmente,incluímostodasasvariáveisassociadasde formasignificativaaoautismonaanáliseunivariávele aque-las consideradas fatores de risco na literatura. O nível de significância foi estabelecido em 20%. A precisão do modelo final foi verificada e calculada de acordo com o testedeHosmer-Lemeshow.Osresultadosforamexpressos pelarazãodechanceajustada(RCa)comseusintervalosde confianc¸a,IC95%(RCa).

Resultados

Perfilclínicodecrianc¸ascomTEA

Tabela 1 Idade dospais nomomentoda concepc¸ãonos doisgrupos

Grupo1 Grupo2 Valordep

N % N %

Pais

<35anos 17 34 25 50,9 0,12

≥35anos 33 66 26 49,01

Mães

<35anos 38 72 41 80,4 0,59

≥35anos 12 24 10 19,6

Fatoresdospais

A tabela 1 apresenta a distribuic¸ão da idade dos pais no momentodaconcepc¸ãoemambososgrupos.Elaindicaque ataxadeidadeavanc¸ada(≥35anos)entrepaisnomomento

daconcepc¸ãofoimaisaltaemcrianc¸ascomTEAdoqueem seusirmãos (66%, em comparac¸ão com 49,01% parapais, e 24%, em comparac¸ão com 19,6% para mães), porém a diferenc¸anãofoiestatisticamentesignificativa.

Emnossoestudo,ataxadeconsanguinidadefoide28% (1◦ _{grau em 31% dos casos, 2}◦ _{grau em 26% dos casos e}

3◦_{grauem43%doscasos).}

Fatorespré-natais,perinataisepós-natais

Atabela2 mostraumacomparac¸ãodefatorespré-natais, perinatais e pós-natais entreos dois grupos. Embora não tenhasidoencontradaumarelevânciaestatísticaentre fato-respré-nataiseosdoisgrupos(p=0,13),aprevalênciafoi mais alta no primeiro grupo (50%, em comparac¸ão com 35,3%).Atabela2 mostraque osfatoresperinatais foram maisfrequentesnoprimeirogrupo,comumataxade60%, em comparac¸ão com 11,8% no segundo grupo, com uma relac¸ãoestatisticamentesignificativa(p=0,03).Osfatores perinataismaisfrequentes encontradosnogrupocomTEA foramsofrimento fetalagudo(26%),prematuridade e difi-culdadesnopartoobservadasem18%,emcadacaso.

Quantoaosfatorespós-natais,estavamassociadosaoTEA (40%no 1◦ _{grupo, em comparac¸ão com9,8% no2}◦ _grupo,

p=0,042). Esses fatores eram principalmente umtipo de infecc¸ãorespiratória(24%doscasosno1◦_grupo).

Atabela3mostraqueapósaregressãologísticaosfatores deriscodeautismoencontradosnomodelofinalforam:sexo masculino,infecc¸ãodotratourinárioantesdonascimento, sofrimentofetalagudo,dificuldadesnopartoeinfecc¸ão res-piratória.

A figura 1 mostra a distribuic¸ão de fatorespré-natais, perinatais e pós-natais de acordo com a gravidade do autismo.

Não encontramos associac¸ão entre a gravidade do autismoeosfatorespré-natais,perinataisepós-natais.

Discussão

Estapesquisadiscuteascomplicac¸õespré-natais,perinatais e pós-natais, bem como algumascaracterísticas dos pais, quepoderiamserconsideradasfatoresderiscodeTEA

Autismo leve a moderado

p = 0,16 p = 0,5

64% 67%

60%

65%

p = 0,2

58% 45%

Fatores pré-natais Fatores perinatais Fatores pós-natais Autismo severo

Figura1 Distribuic¸ãodefatorespré-natais,perinataise pós--nataisdeacordocomagravidadedoTEA(50casosnototal).

Fatoresdospais

Estudosanterioresrelacionaramidadeavanc¸adamaternae paternaaoaumentodoriscodeTEAs.11,12

Emnossoestudo,escolhemos35anoscomoidadelimite dos pais. Essa escolha teve como base as idades reco-mendadas por muitos autores.11---13 _{Embora não tenhamos}

encontrado uma correlac¸ão entre a idade avanc¸ada de ambosospaisnomomentodaconcepc¸ãoeoTEA,a frequên-ciadepaiscommaisde35anosfoimaisaltaem crianc¸as comTEAdoqueemseusirmãos(24%,emcomparac¸ãocom 19,6%paraidadematerna,e67%,emcomparac¸ãocomquase 50%paraidadepaterna,respectivamente).

Asteoriasquedefendemaassociac¸ãoentreaidadedos paiseoaumentodoriscodeTEAsincluemapossibilidadede maismutac¸õesgenéticasnosgametasdepaisemãesmais velhos,bemcomoumambienteuterinomenosfavorávelem mãesmaisvelhas,commaiscomplicac¸õesobstétricas,como baixopesoaonascer,prematuridadeehipóxiacerebral.11

Ademais,deacordocomalgunsestudos,aalta prevalên-ciadedoenc¸ascrônicasentremulheresmaisvelhaspoderia contribuir paraampliar o risco de resultadosadversos no nascimento.12,14_{Dados daliteraturaquetentamexplicaro}

aumentodoriscodeTEAsentremãesmaisvelhasindicaram o risco elevado de complicac¸ões obstétricas observado nessas mães.11,12,14 _{Adicionalmente, anomalias congênitas}

também são mais comuns nos fetos e neonatos de mães maisvelhaseessasdoenc¸ascontribuemparaoaumentodo riscodeTEA.

Emnossoestudo,constatamosumataxade28%de con-sanguinidade. Na literatura, afirma-se que o casamento consanguíneoaumentaaschancesdeherdarumDNAruim, oquedefinitivamenteresultaemumdefeitodenascenc¸a. Doenc¸asinataspodemcausaroutrasanomaliaseoautismo tambémpodeserprovocadoporoutrasdoenc¸as.15 _Comoo

grupodecontrole,em nossoestudo,é representadopelos irmãosconcebidosenascidosdosmesmospaisbiológicos,a consanguinidadenãopoderiaseravaliadacomoumfatorde riscodeTEA.

Fatorespré-natais,perinataisepós-natais

Na atual pesquisa, nenhuma correlac¸ão foi

Tabela2 Correlac¸ãoentrefatorespré,periepós-nataiseosdoisgrupos

Grupo1(N=50) Grupo2(N=51) Valordep

N % N %

Fatorespré-natais 25 50 18 35,3 0,13

Exposic¸ãoaotabagismo 11 22 6 11,8 0,16

Infecc¸ãourinária 6 12 2 3,9 0,16

Hipertensãonagravidez 5 10 3 5,9 0,48

Abortoiminente 5 10 3 5,9 0,48

Diabetesgestacional 4 8 1 2 0,2

Hipotensão 1 2 0 0 0,49

Fatoresperinatais 30 60 6 11,8 0,01

Sofrimentofetalagudo 13 26 3 5,9 0,006

Prematuridade 9 18 0 0 0,001

Pós-termo 1 2 1 2 1

Partodifícil 9 18 3 5,9 0,06

Baixopesoaonascera _{6 12 1 2 0,06}

Macrossomiab _{3 6 1 2 0,36}

Fatorespós-natais 20 40 5 9,8 <0,01

Infecc¸ãorespiratória 12 24 1 2 0,001

Infecc¸ãourinária 3 6 1 2 0,36

Déficitauditivoc _{2 4 0 0 0,24}

Doenc¸ashematológicasd _{1 2 2 3,9 1}

a _{Baixopesoaonascer<2.500g.} b _{Macrossomia>4.000g.}

c _{Déficitauditivo(perdade30dB).}

d _{Doenc¸ashematológicasincluemumcasodeanemianoG1eumcasodeanemiaeumcasodetrombocitopenianoG2.}

perinataise pós-natais.Nossosresultadosestão deacordo com alguns estudos recentes.16,17 _{Inversamente, algumas}

hipótesesesperavamqueaformalevedeautismomostraria uma associac¸ão mais fraca ou nenhuma associac¸ão com fatoresderiscoobstétrico.

Fatorespré-natais

Emnossoestudo,aocorrênciadeinfecc¸ãomaternafoimais alta entre casos de TEA em comparac¸ão com o grupo de controle(12%parao primeirogrupo,em comparac¸ão com 3,9%paraogrupodecontrole).

De acordo com muitos estudos, o ambiente intraute-rino adverso resultante de infecc¸ões bacterianas e virais

maternas durante a gravidez representa um fator de

riscosignificativoparaváriosdistúrbiosneuropsiquiátricos, incluindooTEA.15 _{Aassociac¸ãoentreinflamac¸ão}

intraute-rina,infecc¸ãoeTEAtemcomobaseestudosepidemiológicos e relatos de caso. Aparentemente, essa associac¸ão está relacionada com o processo inflamatório materno; assim, aativac¸ãodosistemaimunematernopoderádesempenhar umpapelnotranstornodoneurodesenvolvimento.

Em estudos com grandespopulac¸ões,os pesquisadores nãoencontraram umainfecc¸ão específica,porém,em vez disso, uma maior taxa de TEA, principalmente quando a infecc¸ãomaternaébastantegraveerequerinternac¸ão.15,18

Dentreosfatorespré-nataisidentificadosnesteestudo, a exposic¸ão ao tabaco do cigarro (fumante passiva) foi observada em 22% dos casos. Estudos epidemiológicos retrospectivosdescobriramentreasmãesdecrianc¸ascom

Tabela3 AnáliseajustadadefatoresderiscodeTEA

Covariáveis Análiseunivariada Análisemultivariada

RC p RCa IC95%(RCa) p

Sexo 2,15 0,07 2,5 [0,9-6,9] 0,07

Exposic¸ãoaotabagismo 2,11 0,16 --- ---

---Infecc¸ãourinária 3,34 0,16 5,7 [0,8-38,2] 0,07

Diabetesgestacional 4,34 0,2 --- ---

---Sofrimentofetalagudo 5,6 0,006 5,2 [1,2-21,6] 0,02

Prematuridade 0,001 --- ---

---Partodifícil 3,51 0,06 3,6 [0,8-16] 0,09

Baixopesoaonascer 6,8 0,06 --- ---

TEA umaumento significativo no percentual de mulheres expostasaotabacoduranteaconcepc¸ãodacrianc¸a.Assim,o fumomaternofoiconsideradoumpossívelfatormaternode confusão,bemcomooutrassubstânciasquímicastóxicas.6

Algunsautoresdemonstraramqueotabagismomaterno nagravidezpoderáexercerumimpactocomutativosobrea linhagemdascélulas reprodutivasdamãee tambémestá associado ao aumento da taxa de aborto espontâneo, ao partoprematuro,aopesoreduzidoaonascer.19_Osachados

arespeitodarelac¸ãocomTEAaindasãocontroversos.20---22

Esteestudomostrouqueafrequênciadediabetes gesta-cionalfoimaisaltanoprimeirogrupo(8%,emcomparac¸ão com2%no2◦_grupo).

De acordo com alguns autores, a diabetes gestacional está associada principalmente a distúrbios do cresci-mento fetal e uma taxa maior de diversas complicac¸ões na gravidez.23 _{A diabetes gestacional também afeta a}

coordenac¸ãomotorafinaegrossaeaumentaataxade difi-culdades de aprendizagem e de transtorno do déficit de atenc¸ãocomhiperatividade,comorbidade neurocomporta-mental comum no TEA. Os efeitos negativos da diabetes materna sobre o cérebro poderão resultar do aumento do estresse oxidativo fetal intrauterino e de alterac¸ões epigenéticas na expressão de vários genes. O aumento do risco percebido poderá estar relacionado com outras complicac¸õesnagravidezcomunsnadiabetesoucom efei-tossobreocrescimentofetal,em vezdecomplicac¸õesde hiperglicemia.Também nãosesabe seo controleidealda diabetesfavoreceráareduc¸ãodessaassociac¸ão.23

Devidoaoaumentodesuaincidência,adiabetesmaterna foiconsideradaporváriosestudosumacandidataóbviaaser associadaaoTEA,aopassoqueoutrasdoenc¸asnão demons-traramessasassociac¸ões.15,20,23

Nesta pesquisa, hipertensão, hipotensão e aborto imi-nenteforammaisfrequentesno1◦ _{grupoem comparac¸ão}

com o 2◦ _{grupo (10%, em comparac¸ão com 5,9%; 2%, em}

comparac¸ão com 0%, e 10%, em comparac¸ão com 5,9%, respectivamente).Essascondic¸õesnormalmenteestão rela-cionadas com a perda fetal e com resultados adversos noneonato,comoprematuridade, retardodocrescimento intrauterino,natimortalidadeeóbitoneonatal,oqueindica sofrimentofetal.Da mesma forma,a hipóxiafetalé uma das manifestac¸ões desse sofrimento fetale há relatosde queela induz condic¸õescomo ruptura daplacenta, parto prematuro iminente, cesárea de emergência, parto com fórceps,abortoespontâneo comdiferentes grausdedano cerebral.4,5 _{Dessa forma, o TEA foi relacionado com o}

sofrimento fetal:a privac¸ão de oxigênio poderia prejudi-car regiões vulneráveis do cérebro, como os gânglios da base,ohipocampoeosventrículoslaterais.Algunsestudos de neuroimagem demonstraram anomalias nessas regiões entrepacientes com TEA em comparac¸ão com grupos de controle.5,14

Fatoresperinatais

Emnossasérie,osfatoresperinataisestavamassociadosao TEA de maneira muito significativa (p=0,03). Esse resul-tado é compatível com a literatura.4,24 _{Na verdade, as}

complicac¸ões durante o parto afetam o neurodesenvolvi-mentodofetoedoneonatoemestágiosposterioresepodem contribuirparaoriscodeTEA.

A pesquisa atual tambémsugere que fatores obstétri-cosocorremcommaisfrequênciaemcrianc¸ascomTEAdo queemseusirmãosnãoafetados.Nossosresultadosse jun-tamaoutrosestudosquerelatamumarelac¸ãoentrefatores perinataiseTEA.

Osfatoresperinataisforamrepresentadosporumalonga durac¸ãodoparto eprematuridadeem 18%dos casoscada ume sofrimentofetal agudoem 26%dos casos.Portanto, admite-se queessas doenc¸as poderãolevar ao sofrimento fetaleàasfixiaeresultarem danocerebral.Foiproposto que aprivac¸ão deoxigêniofetalaumentao risco deTEA. Recentemente,pesquisasdestacaramaocorrênciadeTEAs embebêsmuitoprematuros,alémdejáseterem identifi-cadotranstornosdedesenvolvimento.4,14,24

Fatorespós-natais

Nossos achados se juntam aos estudos anteriores,

suge-rem que acontecimentos pós-natais podem aumentar o

riscodeTEAsemalgumascrianc¸as.4_{Defato,encontramos}

umaassociac¸ãosignificativaentrefatorespós-nataiseTEA (p=0,042).

Em nosso estudo, encontramos uma associac¸ão entre infecc¸ões dos tratos urinário e respiratório e TEA. Esses achados podem ser explicados pela liberac¸ão de citoci-nascomorespostasimunesdobebêaessasinfecc¸ões,que podem afetar a proliferac¸ão e a diferenciac¸ão de células neurais. Essas disfunc¸ões são conhecidas pela associac¸ão comoTEA.5,25

Déficitsauditivos foram maiscomuns no 1◦ _{grupo (4%,}

emcomparac¸ãocom0%no2◦ _{grupo).Nossosresultadosse}

juntamaosdeFombonne,26_{querelata,emumametanálise,}

queaprevalênciadedéficitssensoriaisnoautismovariade 0,9%a5,9%.

Rosenhall et al.27 _{estimaram em seu estudo feito em}

199crianc¸aseadolescentescomTEAqueaprevalênciade deficiênciaauditivanoautismoédezvezesmaiordoquena populac¸ãogeral (11%).Elestambémobservaramque 7,9% dospacientesapresentaramumaperdaauditivamédia,ao passoque3,5%eramprofundamentesurdose18% apresenta-ramhiperacusianoaudiogramamesmoquandoofatoridade eracontrolado.Maisrecentemente,Kielinenetal.28

obser-varamemumapopulac¸ãodecrianc¸ascomautismoque8,6% apresentamumaligeiraperdaauditiva,7%,umdéficit mode-radoe1,6%,umadeficiênciagrave(perdaauditivaemmais de60dBnaaudiometria).

Aforc¸adopresenteestudoresidenaconfirmac¸ãoprecisa doTEA,naparticipac¸ãoativadospaisenousodosirmãos nãoafetadoscomogrupodecontrole.Esseúltimorecurso poderá ajudar na identificac¸ão de fatores de risco e no controle do histórico hereditário, do ambiente familiar e dapredisposic¸ãomaternaacomplicac¸õesnagravidezouno nascimento.

Entretanto,esta pesquisa tem algumas limitac¸ões.Por exemplo, o númerolimitadodas amostras.É porisso que essesresultadosdevemserconcluídosporestudos epidemi-ológicosemgrandeescalaemedianteumamaiorpopulac¸ão. ParaenfrentaraquestãodoTEAeaconsanguinidade,uma maiorpopulac¸ãocomesemconsanguinidadedeveser ava-liada.

deriscodeTEA.Naliteratura,algunsdessesfatoresforam associadosao autismo e, apartir daí, devemser conside-rados comofatoresderisco potencial,bemcomo eventos perinataisepós-natais.

Fatorespré-natais,perinataisepós-nataisdoTEAdevem serconsideradosnosentidomaisamplo:esseseventosdos ambientesfetal,neonataleinfantilpoderiaminteragirou contribuir,em combinac¸ão comoutros cofatores (ambien-tais,genéticos), para constituirumasíndrome autista. As pontuac¸õesindicamque,emvezdeseconcentrarememum únicofator,estudosfuturosdeveminvestigaracombinac¸ão deváriosfatores.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Referências

1.American Psychiatric Association. Autism spectrum disorder [FactSheet].AmericanPsychiatricAssociation;2013.Disponível em: http://www.dsm5.org/Documents/Autism%20Spectrum %20Disorder%20Fact%20Sheet.pdf [citado em 5 de dezembro de2013].

2.ElsabbaghM,Divan G,KohYJ,KimYS,KauchaliS,MarcínC, etal.Global prevalenceofautismand otherpervasive deve-lopmentaldisorders.AutismRes.2012;5:160---79.

3.Zahorodny W, Shenouda J, Howell S, Rosato NS, Peng B, MehtaU.IncreasingautismprevalenceinmetropolitanNew Jer-sey.Autism.2014;18:117---26.

4.GomesPT,LimaLH,BuenoMK,AraújoLA,SouzaNM.Autism inBrazil:asystematicreviewoffamilychallengesandcoping strategies.JPediatr(RioJ).2015;91:111---21.

5.GardenerH,SpiegelmanD,BukaSL.Perinatalandneonatalrisk factorsforautism:acomprehensivemeta-analysis.Pediatrics. 2011;128:344---55.

6.Tchaconas A, Adesman A. Autism spectrum disorders: a pediatric overview and update. Curr Opin Pediatr. 2013;25: 130---44.

7.MamidalaMP,PolinediA,PTVPK,RajeshN,VallamkondaOR, UdaniV,et al.Prenatal,perinatal,and neonatalriskfactors of autism spectrum disorder: a comprehensive epidemio-logical assessment from India. Res Dev Disabil. 2013;34: 3004---13.

8.Froehlich-SantinoW,LondonoTobonA,ClevelandS,TorresA, PhillipsJ,CohenB,etal. Prenataland perinatalriskfactors inatwinstudyofautismspectrumdisorders.JPsychiatrRes. 2014;54:100---8.

9.Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, Phillips J, Cohen B, TorigoeT, etal.Geneticheritabilityand shared environmen-talfactorsamongtwinpairswithautism.ArchGenPsychiatry. 2011;68:1095---102.

10.Schopler E, ReichlerRJ, DeVellis RF, Daly K. Toward objec-tiveclassificationofchildhoodautism:ChildhoodAutismRating Scale(CARS).JAutismDevDisord.1980;10:91---103.

11.Parner ET, Baron-Cohen S, Lauritsen MB, Jørgensen M, SchieveLA,Yeargin-AllsoppM,etal.Parentalageandautism spectrumdisorders.AnnEpidemiol.2012;22:143---50.

12.Sandin S, Hultman CM, Kolevzon A, Gross R, MacCabe JH, ReichenbergA.Advancingmaternalageisassociatedwith incre-asingriskforautism:areviewandmeta-analysis.JAmAcad ChildAdolescPsychiatry.2012;51:477---86.

13.JollyM,SebireN,HarrisJ,RobinsonS,ReganL.Therisks asso-ciatedwithpregnancyinwomenaged35yearsorolder.Hum Reprod.2000;15:2433---7.

14.Polo-Kantola P, Lampi KM, Hinkka-Yli-Salomäki S, Gissler M, BrownAS,SouranderA.Obstetricriskfactorsandautism spec-trumdisordersinFinland.JPediatr.2014;164:358---65. 15.GuinchatV,ThorsenP,LaurentC,CansC,BodeauN,CohenD.

Pre-,peri-and neonatalrisk factorsfor autism.Acta Obstet GynecolScand.2012;91:287---300.

16.Haglund NG, Källén KB. Risk factors for autism and Asper-ger syndrome. Perinatal factors and migration. Autism. 2011;15:163---83.

17.GlassonEJ,BowerC,PettersonB,deKlerkN,ChaneyG, Hall-mayerJF.Perinatalfactorsandthedevelopmentofautism:a populationstudy.ArchGenPsychiatry.2004;61:618---27. 18.DoddsL,FellDB,SheaS,ArmsonBA,AllenAC,BrysonS.Therole

ofprenatal,obstetric,andneonatalfactorsinthedevelopment ofautism.JAutismDevDisord.2011;41:891---902.

19.Kiechl-Kohlendorfer U, Ralser E, Pupp Peglow U, Reiter G, GriesmaierE,TrawögerR.Smokinginpregnancy:ariskfactor foradverseneurodevelopmental outcomeinpreterminfants? ActaPaediatr.2010;99:1016---9.

20.HultmanCM,SparenP,CnattingiusS.Perinatalriskfactorsfor infantileautism.Epidemiology.2002;13:417---23.

21.Larsson M, Weiss B, Janson S, Sundell J, Bornehag CG. Associations between in door environmental factors and parental-reported autisticspectrumdisordersinchildren6-8 yearsofage.Neurotoxicology.2009;30:822---31.

22.LeeBK,GardnerRM,DalH,SvenssonA,GalantiMR,RaiD,etal. Briefreport: maternalsmoking duringpregnancy andautism spectrumdisorders.JAutismDevDisord.2012;42:2000---5. 23.OrnoyA,RatzonN,GreenbaumC,WolfA,DulitzkyM.School-age

childrenborntodiabeticmothersandtomotherswith gesta-tionaldiabetesexhibitahighrateofinattentionandfineand grossmotorimpairment.JPediatrEndocrinolMetab.2001;14: 681---9.

24.MannJR,McDermottS,BaoH,HardinJ,GreggA.Pre-eclampsia, birth weight, and autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord.2010;40:548---54.

25.AshwoodP,KrakowiakP,Hertz-PicciottoI,HansenR,PessahI, VandeWaterJ.Elevatedplasmacytokinesinautismspectrum disordersprovideevidenceofimmunedysfunctionandare asso-ciatedwithimpairedbehavioraloutcome.BrainBehavImmun. 2011;25:40---5.

26.Fombone E. Prevalence of childhood disintegrative disorder. Autism.2002;6:149---57.

27.RosenhallU,NordinV,SandströmM,AhlsénG,GillbergC.Autism andhearingloss.JAutismDevDisord.1999;29:349---57. 28.KielinenM,RantalaH,TimonenE,LinnaSL,MoilanenI.