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Tratamento da síndrome de Bartter. Problema não resolvido,.

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ARTIGO

ORIGINAL

Treatment

of

Bartter

syndrome.

Unsolved

issue

,

夽夽

Carla

Lessa

Pena

Nascimento

a

,

Cecilia

Lopes

Garcia

a

,

Benita

Galassi

Soares

Schvartsman

a,b

e

Maria

Helena

Vaisbich

a,c,

aUnidadedeNefrologia,InstitutodaCrianc¸a,HospitaldasClínicas,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo(USP),

SãoPaulo,SP,Brasil

bFaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo(USP),SãoPaulo,SP,Brasil cUniversidadeFederaldeSãoPaulo(UNIFESP),SãoPaulo,SP,Brasil

Recebidoem17desetembrode2013;aceitoem28dejaneirode2014

KEYWORDS Barttersyndrome; Non-steroidal anti-inflammatory drug;

Enalapril; Proteinuria

Abstract

Objective: Todescribetheresultsofalong-termfollow-upofBarttersyndromepatientstreated withdifferentdrugs.

Method: Patientswerediagnosedaccordingtoclinicalandlaboratorydata.Treatmentprotocol waspotassiumsupplementation,sodium,spironolactone,andnon-steroidalanti-inflammatory drug.Patientswhodevelopedproteinuriawere convertedtoangiotensinconversionenzyme inhibitor.ThevariablesevaluatedforeachdrugwereZ-scoreforweightandstature, proteinu-ria,creatinineclearance,gastrointestinalcomplaints,amountofpotassiumsupplementation, serumpotassiumandbicarbonatelevels,andfindingsofupperdigestiveendoscopy.

Results: 20patientswereincluded.Follow-upwas10.1±5.2years.17patientsreceived indo-methacinfor5.9±5.3years;19receivedcelecoxib,medianof35months;andfivereceived enalapril,medianof23months.Duringindomethacin,astatisticallysignificantincreasewas observedintheZ-scoreforstatureandweight,withoutachangeinthecreatinineclearance. Sevenof17patientshadgastrointestinalsymptoms,andupperdigestiveendoscopyevidenced gastritisinthreepatientsandgastriculcerinfourpatients.Duringcelecoxibuse,asignificant increasewasdetectedintheZ-scoreforstatureandweightandareductionofhyperfiltration; sevenpatients presentedgastrointestinalsymptoms,andupperdigestiveendoscopy eviden-cedmildgastritisinthree.Duringenalapriluse,nosignificantchangeswereobservedinthe Z-scoreforstature,weightandcreatinineclearance.Theconversiontoenalaprilresultedina significantreductioninproteinuria.

DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.01.012

Comocitaresteartigo:NascimentoCL,GarciaCL,SchvartsmanBG,VaisbichMH.TreatmentofBarttersyndrome.Unsolvedissue.J

Pediatr(RioJ).2014;90:512---7.

夽夽EstudorealizadonaUnidadedeNefrologia,InstitutodaCrianc¸a,HospitaldasClínicas,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSão

Paulo(HCFMUSP),SãoPaulo,SP,Brasil.

Autorparacorrespondência.

E-mail:vaisbich@terra.com.br(M.H.Vaisbich).

(2)

Conclusion: Theauthorssuggeststartingthetreatmentwithcelecoxib,andreplacingbyACEi if necessary,monitoringtherenalfunction.The safetyandefficacyofcelecoxibneedtobe assessedinlargercontrolledstudies.

©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

PALAVRAS-CHAVE SíndromedeBartter; Medicamento anti-inflamatórionão esteroide;

Enalapril; Proteinúria

TratamentodasíndromedeBartter.Problemanãoresolvido

Resumo

Objetivo: Descreverosresultadosdeumacompanhamentodelongoprazodepacientescom síndromedeBarttertratadoscomdiferentesmedicamentos.

Método: Pacientesdiagnosticadossegundoosdadosclínicoselaboratoriais.Protocolode tra-tamento:suplementac¸ãodepotássio,sódio,espironolactonaemedicamentoanti-inflamatório não esteroidal.Ospacientesquedesenvolveramproteinúriaforamsubmetidosainibidorda enzimadeconversãodaangiotensina.Asvariáveisavaliadasduranteousodecadamedicamento foram:escoreZparapesoeestatura,proteinúria,depurac¸ãodacreatinina,queixas gastroin-testinais,quantidadedasuplementac¸ãodepotássio,níveisséricosdepotássioebicarbonatoe achadosdaendoscopiadigestivaalta.

Resultados: Foramincluídos20pacientes.Oacompanhamentofoide10,1±5,2anos.Nototal, 17pacientesreceberamindometacinapor5,9±5,3anos,19receberamcelecoxibpor aproxi-madamente35mesesecincoreceberamenalaprilporaproximadamente23meses.Duranteo usodeindometacina,observamosumaumentoestatísticosignificativonoescoreZpara esta-turaepeso,semalterac¸ãonadepurac¸ãodacreatinina.7/17pacientesapresentaramsintomas gastrointestinais,eaendoscopiadigestivaaltamostrougastriteemtrêspacienteseúlcera gás-tricaemquatro.Duranteousodecelecoxib,detectamosumaumentosignificativonoescore Zparaestaturaepesoeumareduc¸ãodahiperfiltrac¸ão;setepacientesapresentaramsintomas gastrointestinaiseaendoscopiadigestivaaltamostrougastriteleveemtrêspacientes.Durante ousodeenalapril,nãoobservamosalterac¸õessignificativasnoescoreZparaestatura,pesoe depurac¸ãodacreatinina. Amudanc¸adamedicac¸ãoparaenalapril resultouem umareduc¸ão significativanaproteinúria.

Conclusão: Sugerimosiniciarotratamentocomcelecoxibe,casonecessário,substituí-lopor ACEi,monitorandoafunc¸ãorenal.Aseguranc¸aeaeficáciadocelecoxibprecisamser compro-vadascomgrandesestudoscontrolados.

©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.

Introduc

¸ão

Asíndrome deBartter (SB)abrange umgrupo dedoenc¸as genéticas, autossômicas recessivas, tubularesrenais raras caracterizadasporperdaurináriadesódio,potássioe clo-reto,alcalosemetabólicahipocalêmica,níveisplasmáticos elevadosdereninaealdosteronaeníveiselevadosde pros-taglandinas(PGs)nosangueenaurinacomoumfenômeno secundário.Pacientesclínicosapresentampoliúria, polidip-sia,déficitdecrescimento,episódiosdedesidratac¸ãofatais, episódio de febre e pressão sanguínea normal ou baixa. Então,ospediatrassão,frequentemente,osprimeiros pro-fissionais a atenderesses pacientes,e é importante estar atento,já que o prognóstico é melhor com diagnóstico e tratamento precoces. Existem diferentestipos de SB, e a variabilidade clínica e laboratorialdependedo transporte tubular afetado.1,2 De acordocom a região afetada,

con-seguimosobservaralgumasdiferenc¸asnaadministrac¸ãoda

doenc¸a;porexemplo,aSBtipoIIestáassociadaà

hipoca-lemiamuitoleve,aopassonaSBtipoIVotratamentocom

indometacinaémuitomenosefetivo.3

Nossoobjetivoédescreverosresultadosdeum

acompa-nhamentodelongoprazodepacientescomSBtratadoscom

diferentesmedicamentos.

Pacientes

e

métodos

Nopresenteestudoretrospectivo,combaseemum proto-coloprospectivo,contamoscomaparticipac¸ãodepacientes comdiagnósticoclínicoelaboratorialdeSBde1993a2012 e adesãoao tratamento, que foi avaliada pela adesão às consultasclínicasagendadasepelosníveisséricosde bicar-bonatoepotássio.Análisegenéticanãoestádisponívelem nossoservic¸o.

Protocolodetratamento

(3)

período de tratamento com indometacina (1993 a 2003), 6/12(50%)dos pacientesapresentaramsintomas gastroin-testinaissignificativos,4e,desde2003,decidimosadotarum

AINE seletivo (AINEs),celecoxib, para evitar

comprometi-mentogastrointestinal.

Ospacientesquedesenvolveramproteinúriaforam

sub-metidosainibidordaenzimadeconversãodaangiotensina

(IECA),enalapril,emsubstituic¸ãoaoAINE.Essasubstituic¸ão

foi feita durante internac¸ão, pois os pacientes poderiam

desenvolverhipotensãogravecomIECA.

Variáveis

Avaliamosasseguintesvariáveisduranteotratamentocom cadamedicamento:escoreZparapesoeestatura,taxade filtrac¸ãoglomerular (TFG)por meiodadepurac¸ãoda cre-atinina (Fórmula de Schwartz, pois a coleta de urina de 24 é difícil, principalmente em pacientes poliúricos)5

emédiadaquantidadedesuplementac¸ãodepotássio,níveis

séricos de potássio e bicarbonato. Avaliamos também a

presenc¸a de proteinúria, queixas gastrointestinais (GI) e

achadosdaendoscopiadigestivaalta(EDA).

Nesteestudo,ahiperfiltrac¸ãoédefinidacomodepurac¸ão

da creatinina ≥ 145mL/min/1,73m2SC (mL/min/1,73 m2

SuperfícieCorpórea).6

Análiseestatística

Os dados com distribuic¸ão homogênea são apresentados comomédiaedesvio-padrão.Todososoutrossão apresenta-doscomomedianaefaixa.OTestedeTPareadofoiutilizado paracompararvariáveiscomdistribuic¸ãonormaleoTeste deWilcoxonparacompararvariáveisdedistribuic¸ãonão nor-mal. O Teste de Wilcoxon foi utilizado para comparar os níveismicroalbuminúria antesedepois dasubstituic¸ão do celecoxibparaenalapril.OtesteQui-quadradofoiutilizado paracompararosachadosnaEDAempacientessintomáticos duranteousodeindometacinaecelecoxib.

OestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticaLocal.

Resultados

Foramincluídos20 pacientes,sendo12meninas. Otempo deacompanhamentofoide10,1±5,2anos,aidademédia nodiagnóstico foide 17,5 mesese a últimaavaliac¸ão foi 14,0±5,3 anos. Cinco pacientes eram filhosde pais con-sanguíneose dois eramirmãos. Dentreossete pacientes, cincomeninasapresentaram polidrâmnio e/ou prematuri-dadecaracterísticasdeSBNeonatal.Foiobservadasurdez neurossensorial em dois pacientes (uma menina), e eles foramclassificadoscomoSBcomsurdez.Nototal,11 paci-entesapresentaramcaracterísticasdeSBclássica.Nenhum pacienteapresentouhipocalciúria, excluindoodiagnóstico desíndromedeGitelman.

Períododetratamentocomindometacina

Dentre os pacientes, 17 receberam indometacina por 5,9±5,3 anos em uma dosagem de 2,1±0,6mg/Kg/dia dividida em três doses. Observamos um aumento no escore Z para altura-idade passando de ---2,2±1,2 para

---3,3±---2,1(p=0,01)eescoreZparapeso-idadepassando da mediana ---2,9 (---5,7-2,5) para a mediana ---1,05 (---4,9-2,5)(p=0,0004),sem alterac¸ão significativana depurac¸ão da creatinina, que variou da mediana 105 (64-277) para 44 (71-279) mL/min/1,73m2SC (p=0,34) e com

estabili-dade metabólicaeeletrolítica.Contudo,quatropacientes apresentaram hiperfiltrac¸ão noinícioe oitoapresentaram hiperfiltrac¸ãonofinaldotratamento.Dentreospacientes, 7/17apresentaramsintomasgastrointestinais,eaEDA mos-trougastriteemtrêscasoseúlceragástricaemquatro,um achadograve.

Períododeusodeinibidorseletivo deprostaglandina

Dezenove pacientes receberam celecoxib por aproxima-damente 35 meses (8-144). Observamos um aumento no escore Z para altura-idade de 1,8±1,3 para ---2,4±---1,7 (p=0,02) e escore Z para peso-idadede ---0,81±1,2 para ---1,3±1,5(p=0,01)eumareduc¸ãonadepurac¸ãoda creati-ninade147±52para119±31mL/min/1,73m2SC(p=0,04).

Novepacientesapresentaramhiperfiltrac¸ãonoinícioe,no final,detectamoshiperfiltrac¸ãoemapenasdoisdeles. Apre-sentaramsintomasgastrointestinais7/19pacientes,porém a EDA mostrou gastrite leve em três casos, e nenhum de úlcera.

Ao comparar indometacina com celecoxib, achados positivos na EDA estiveram maispresentesnogrupo indo-metacina,apesardenãosignificativos(p=0,06);contudo,a indometacinafoiassociadaacomprometimentomaisgrave. Durante o tratamento com celecoxib, nenhum paciente desenvolveuúlceragástrica.

PeríododetratamentocomIECA

Cincopacientesreceberamenalaprilporaproximadamente 23 meses(3-80) em uma dosagem de 0,2±0,1mg/Kg/dia divididaemduasdoses,apesardetermostentadoemseis; umpacienteapresentouhipotensãograveeomedicamento foiinterrompido.Nãoobservamos alterac¸õessignificativas noescoreZparaaltura-peso.Noinício,amedianafoi---2,5 (---4,3emcomparac¸ãoa---2,2)e,nofinal,amedianafoi---3,0 (---3,9 em comparac¸ão a---1,21) (p=0,8),e nem noescore Zparapeso-idade,poisnoinícioamedianafoi---2,1(---2,7 em comparac¸ão a---0,9) e, notérmino, foi---2,7 (---3,8em comparac¸ãoa---0,3)(p=0,4).Adepurac¸ãodacreatininanão mostrounenhumaalterac¸ãoestatística,passandoda medi-ana 150 (107-183) para 138 (62-160) (p=0,18); contudo, observamos umareduc¸ão em quatro pacientes, umdeles abaixo de 90mL/min/1,73m2SC. Nesse caso, reduzimos a

dosedeenalapril.

Afigura1mostraoescoreZparapeso-idadeeafigura2

mostra o escore Z para altura-idade no início e no final

dotratamento com cada medicamento.A figura 3mostra

adepurac¸ãodacreatininaduranteotratamentocomcada

medicamento.

Proteinúriadurantecadamedicamento

(4)

3 2 1 0 –1 –2 –3 –4 –5

Escore Z par

a peso

No início

Tratamento com indometacina

No final No início

Tratamento com celecoxib

No final No início

Tratamento com enalapril No final –6 4 3 2 1 0 –1 –2 –3 –4 –5

Escore Z par

a peso

–6

Escore Z par

a peso –4,0 –3,0 –2,0 –1,0 –3,5 –2,5 –1,5 –0,5 –0,0

Figura1 EscoreZparapesonoinícioenofinaldotratamentodosdiferentesmedicamentos.

1 0 –1 –2 –3 –4 –5

Escore Z par

a estatur

a

Escore Z par

a estatur

a

Escore Z par

a estatur

a

No início

Tratamento com indometacina No final –7 –6 1 0 –1 –2 –3 –4 –5 –7 –6 No início

Tratamento com celecoxib

No final No início

Tratamento com enalapril No final –4,0 –4,5 –3,0 –2,0 –1,0 –3,5 –2,5 –1,5

Figura2 EscoreZparaestaturanoinícioenofinaldotratamentodosdiferentesmedicamentos.

apresentarammelhora com asubstituic¸ãoparacelecoxib; contudo,quatro pacientesdesenvolveram microalbuminú-ria duranteo uso decelecoxib. Substituímos ospacientes tratadoscomproteinúriaporIECAeosmesmos apresenta-ramumareduc¸ãosignificativanaproteinúria:amedianafoi de76%(62,8-80,6%).

A tabela1 mostraa médiados níveisséricos de

potás-sio, sódio e bicarbonato dos pacientes durante o uso de

cada medicamento e a quantidade de suplementac¸ão

depotássio,inclusiveosdadosacadaseismeses.Não

obser-vamosdiferenc¸asignificativanosníveisséricosdepotássio,

sódioebicarbonatoduranteousodostrêsmedicamentos,

assimcomoentreaquantidadedesuplementac¸ãode

potás-sio durante o uso de indometacina e celecoxib (p=0,8).

Apesar denãotermosdetectadodiferenc¸asignificativana

quantidadedasuplementac¸ãodepotássioduranteousode

indometacinaeIECA(p=0,09)ecelecoxibeIECA(p=0,2),

observamosumatendênciadesuplementac¸ãodeumamaior

quantidadedepotássioduranteousodoIECA,como pode

servistonatabela1.

Discussão

Na SB, observamos uma ativac¸ão prolongada do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), bem como uma produc¸ãoexcessivadeprostaglandinas(PGs).Essesachados resultam da excrec¸ão urinária de sódio, cloreto e potás-sio. Portanto, o tratamento recomendado tem sido com basenasuplementac¸ãodepotássio,uminibidordePGs.7,8

Aespironolactona1tambéméumaopc¸ão,porémcomefeito

transitório,eoIECAtemsidoutilizadoemalgunscasos.9

A indometacina temsido utilizada há muito tempo no

tratamentodesses pacientes.Estudos mostraramquecom

Depur

ação da creatinina

(mL/min/1,73m

2SB)

Depur

ação da creatinina

(mL/min/1,73m

2SB)

Depur

ação da creatinina

(mL/min/1,73m

2SB)

No início

Tratamento com indometacina (n = 17) No final

Tratamento com celecoxib (n = 19)

No início

Tratamento com enalapril (n = 5) No final 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 210

No início No final

(5)

Tabela1 Potássio,sódioebicarbonatoséricosequantidadedasuplementac¸ãodepotássioem20pacientescomsíndromede Bartterdurantediferentestiposdetratamento

Variáveis Indometacina AINEsseletivos IECA Potássiosérico

mEq/L(X±DP)

3,3±0,4 3,5±0,4 3,5±0,2

Sódiosérico mEq/L(X±DP)

138±3 138±2 137±3

Bicarbonatosérico (X±DP)

26,7±1,7 26,8±2,1 25,4±1,8

Suplementac¸ãode potássio

mEq/Kg/dia(X±DP)

6,6±3,2 6,8±4,4 11,0±4,6

IECA,inibidordaenzimadeconversãodaangiotensina;AINEs,anti-inflamatórionãoesteroidalnãoseletivo;DP,desviopadrão.

indometacina,espironolactonaecloreto depotássioe, às vezes, suplementac¸ão com cloreto de sódio, os pacien-tes apresentam melhora na velocidade de crescimento e ganhodepesoeestabilidademetabólica,10contudo,

efei-tosgastrointestinaissignificativosresultantesdainibic¸ãode

ciclo-oxigenase(Cox)1.4 Estesdadosestãodeacordocom

nossosachadosduranteousodeindometacina.4Os

inibido-resseletivosdeCox(inibidoresCox-2maisqueCox-1)(por

exemplo,celecoxib)têmsidoutilizadoscomo umaopc¸ão,

buscandoefeitorenal,comreduc¸ãodosefeitos

gastrointes-tinaisindesejáveis.11 A maioria dos estudosobservou que

osAINEs estão associados a ummenor risco de úlceras e

complicac¸ões que os AINEns.12 No presente estudo,

cele-coxibpromoveuumamaiormelhorianotratamento euma

reduc¸ãonoenvolvimentogastrointestinalgrave,como

úlce-rasgástricas com estabilidademetabólica e eletrolítica e

melhoriana velocidadedecrescimentoeganhodepeso.4

Além disso, celecoxib foiassociada a uma menor taxade

hiperfiltrac¸ãoqueindometacina.Hiperfiltrac¸ãoestá

associ-adaàocorrênciadeglomeruloesclerosefocal.

Assim,segundonossosestudos,ousodecelecoxibpode

serumaboaopc¸ãoparapacientescomSB,porémomesmo

apenasserárecomendadoquandograndesestudostiverem

provadosuaseguranc¸aeeficácia.

Naúltimadécada,temsidoobservadoumaumentoem

eventoscardiovascularesduranteousodeinibidores

sele-tivos COX-2.Essesestudosforam realizadosem pacientes

dealtorisco cardiovascular,como populac¸ão idosa ouem

uso deaspirina. Existem poucos ensaiosclínicos de longo

prazoqueavaliamaseguranc¸acardiovasculardocelecoxib,

porém não há conclusão.13,14 Provavelmente, o equilíbrio

entreaproduc¸ãodeprostaciclinae tromboxano

provavel-mente desempenha um papel na regulac¸ão da agregac¸ão

de plaquetas e no tônus vascular. Sabe-se que a SB está

associada auma produc¸ão excessiva de prostaglandinas e

tromboxano.15 Então, podemos estudar o efeito colateral

sobreosistemacardiovascular,que,possivelmente,nãoé

umfatorderiscoempacientescomSB.Contudo,nãoforam

realizadosensaiosclínicosbemdefinidos.

Oacompanhamentoemlongoprazodepacientesfazendo

usodeAINEsdemonstrouque,juntamentecomseuefeito

benéfico,ospacientespodemdesenvolverproteinúria,um

agravanteparaaevoluc¸ãodadoenc¸arenalemestágiofinal.2

Nessasituac¸ão,podemosutilizaruminibidordoSRAAcomo

um medicamento substituto do AINE. Foram publicados

poucos relatos utilizandoesses medicamentos.16 Seyberth

& Schlingmann2 recomendaram ‘‘apenas no caso em que

ocorrer hipocalemia persistente (potássio plasmático<3,0

mEq/L),apesardainibic¸ãoadequadaetoleradadasíntese

de prostaglandina e dasuplementac¸ão de sal e potássio,

pode-seutilizarmedicamentosqueinterferiramnoSRAA’’.

Contudo,omonitoramentocuidadosodafunc¸ãorenaleda

pressão sanguíneaé absolutamente necessário. Essa

tera-pêutica adjuvante pode ter um efeito benéfico adicional

sobreaproteinúria.17

Constatamos que em pacientes que desenvolveram

proteinúria comuso decelecoxib, asubstituic¸ão por

ena-lapril forneceu equilíbrio eletrolítico e metabólico com

reduc¸ão significativa da proteinúria. Além disso,

observa-mos boa tolerância e complacência. Vale mencionar que

a administrac¸ãode uminibidor do SRAA nesses pacientes

podecausarhipotensãograve.Assim,arecomendac¸ãoéa

transic¸ão do AINE para uminibidor doSRAA realizada no

hospital,sobsupervisãomédica.

O AINE é efetivo no tratamento da SB, ambos

indo-metacina e celecoxib. Este demonstrou benefícios sobre

a gravidade do envolvimento do trato gastrointestinal e

reduziuahiperfiltrac¸ão.Contudo,operfildeseguranc¸ado

celecoxib pode, no futuro, possibilitar seu uso como

pri-meiromedicamentoparaotratamentodaSB.Empacientes

quedesenvolvemproteinúria,oenalaprilfoiefetivoemsua

reduc¸ão.Então,sugerimosiniciarotratamentocom

celeco-xibe,casonecessário,substituí-loporIECA.

Esteestudopossuialgumaslimitac¸ões,comoopequeno

número de pacientes e ausência de estudo genético. São

necessários estudos randomizados, grandes e controlados

para confirmar nossos dados. Contudo, trata-se de uma

doenc¸a rara e nossocasuístico é um dos maiores na

lite-ratura.

Conflitos

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresses.

Referências

(6)

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Imagem

Figura 1 Escore Z para peso no início e no final do tratamento dos diferentes medicamentos.
Tabela 1 Potássio, sódio e bicarbonato séricos e quantidade da suplementac ¸ão de potássio em 20 pacientes com síndrome de Bartter durante diferentes tipos de tratamento

Referências

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