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ARTIGO
ORIGINAL
Treatment
of
Bartter
syndrome.
Unsolved
issue
夽
,
夽夽
Carla
Lessa
Pena
Nascimento
a,
Cecilia
Lopes
Garcia
a,
Benita
Galassi
Soares
Schvartsman
a,be
Maria
Helena
Vaisbich
a,c,∗aUnidadedeNefrologia,InstitutodaCrianc¸a,HospitaldasClínicas,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo(USP),
SãoPaulo,SP,Brasil
bFaculdadedeMedicina,UniversidadedeSãoPaulo(USP),SãoPaulo,SP,Brasil cUniversidadeFederaldeSãoPaulo(UNIFESP),SãoPaulo,SP,Brasil
Recebidoem17desetembrode2013;aceitoem28dejaneirode2014
KEYWORDS Barttersyndrome; Non-steroidal anti-inflammatory drug;
Enalapril; Proteinuria
Abstract
Objective: Todescribetheresultsofalong-termfollow-upofBarttersyndromepatientstreated withdifferentdrugs.
Method: Patientswerediagnosedaccordingtoclinicalandlaboratorydata.Treatmentprotocol waspotassiumsupplementation,sodium,spironolactone,andnon-steroidalanti-inflammatory drug.Patientswhodevelopedproteinuriawere convertedtoangiotensinconversionenzyme inhibitor.ThevariablesevaluatedforeachdrugwereZ-scoreforweightandstature, proteinu-ria,creatinineclearance,gastrointestinalcomplaints,amountofpotassiumsupplementation, serumpotassiumandbicarbonatelevels,andfindingsofupperdigestiveendoscopy.
Results: 20patientswereincluded.Follow-upwas10.1±5.2years.17patientsreceived indo-methacinfor5.9±5.3years;19receivedcelecoxib,medianof35months;andfivereceived enalapril,medianof23months.Duringindomethacin,astatisticallysignificantincreasewas observedintheZ-scoreforstatureandweight,withoutachangeinthecreatinineclearance. Sevenof17patientshadgastrointestinalsymptoms,andupperdigestiveendoscopyevidenced gastritisinthreepatientsandgastriculcerinfourpatients.Duringcelecoxibuse,asignificant increasewasdetectedintheZ-scoreforstatureandweightandareductionofhyperfiltration; sevenpatients presentedgastrointestinalsymptoms,andupperdigestiveendoscopy eviden-cedmildgastritisinthree.Duringenalapriluse,nosignificantchangeswereobservedinthe Z-scoreforstature,weightandcreatinineclearance.Theconversiontoenalaprilresultedina significantreductioninproteinuria.
DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.01.012
夽 Comocitaresteartigo:NascimentoCL,GarciaCL,SchvartsmanBG,VaisbichMH.TreatmentofBarttersyndrome.Unsolvedissue.J
Pediatr(RioJ).2014;90:512---7.
夽夽EstudorealizadonaUnidadedeNefrologia,InstitutodaCrianc¸a,HospitaldasClínicas,FaculdadedeMedicina,UniversidadedeSão
Paulo(HCFMUSP),SãoPaulo,SP,Brasil.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:vaisbich@terra.com.br(M.H.Vaisbich).
Conclusion: Theauthorssuggeststartingthetreatmentwithcelecoxib,andreplacingbyACEi if necessary,monitoringtherenalfunction.The safetyandefficacyofcelecoxibneedtobe assessedinlargercontrolledstudies.
©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.
PALAVRAS-CHAVE SíndromedeBartter; Medicamento anti-inflamatórionão esteroide;
Enalapril; Proteinúria
TratamentodasíndromedeBartter.Problemanãoresolvido
Resumo
Objetivo: Descreverosresultadosdeumacompanhamentodelongoprazodepacientescom síndromedeBarttertratadoscomdiferentesmedicamentos.
Método: Pacientesdiagnosticadossegundoosdadosclínicoselaboratoriais.Protocolode tra-tamento:suplementac¸ãodepotássio,sódio,espironolactonaemedicamentoanti-inflamatório não esteroidal.Ospacientesquedesenvolveramproteinúriaforamsubmetidosainibidorda enzimadeconversãodaangiotensina.Asvariáveisavaliadasduranteousodecadamedicamento foram:escoreZparapesoeestatura,proteinúria,depurac¸ãodacreatinina,queixas gastroin-testinais,quantidadedasuplementac¸ãodepotássio,níveisséricosdepotássioebicarbonatoe achadosdaendoscopiadigestivaalta.
Resultados: Foramincluídos20pacientes.Oacompanhamentofoide10,1±5,2anos.Nototal, 17pacientesreceberamindometacinapor5,9±5,3anos,19receberamcelecoxibpor aproxi-madamente35mesesecincoreceberamenalaprilporaproximadamente23meses.Duranteo usodeindometacina,observamosumaumentoestatísticosignificativonoescoreZpara esta-turaepeso,semalterac¸ãonadepurac¸ãodacreatinina.7/17pacientesapresentaramsintomas gastrointestinais,eaendoscopiadigestivaaltamostrougastriteemtrêspacienteseúlcera gás-tricaemquatro.Duranteousodecelecoxib,detectamosumaumentosignificativonoescore Zparaestaturaepesoeumareduc¸ãodahiperfiltrac¸ão;setepacientesapresentaramsintomas gastrointestinaiseaendoscopiadigestivaaltamostrougastriteleveemtrêspacientes.Durante ousodeenalapril,nãoobservamosalterac¸õessignificativasnoescoreZparaestatura,pesoe depurac¸ãodacreatinina. Amudanc¸adamedicac¸ãoparaenalapril resultouem umareduc¸ão significativanaproteinúria.
Conclusão: Sugerimosiniciarotratamentocomcelecoxibe,casonecessário,substituí-lopor ACEi,monitorandoafunc¸ãorenal.Aseguranc¸aeaeficáciadocelecoxibprecisamser compro-vadascomgrandesestudoscontrolados.
©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.
Introduc
¸ão
Asíndrome deBartter (SB)abrange umgrupo dedoenc¸as genéticas, autossômicas recessivas, tubularesrenais raras caracterizadasporperdaurináriadesódio,potássioe clo-reto,alcalosemetabólicahipocalêmica,níveisplasmáticos elevadosdereninaealdosteronaeníveiselevadosde pros-taglandinas(PGs)nosangueenaurinacomoumfenômeno secundário.Pacientesclínicosapresentampoliúria, polidip-sia,déficitdecrescimento,episódiosdedesidratac¸ãofatais, episódio de febre e pressão sanguínea normal ou baixa. Então,ospediatrassão,frequentemente,osprimeiros pro-fissionais a atenderesses pacientes,e é importante estar atento,já que o prognóstico é melhor com diagnóstico e tratamento precoces. Existem diferentestipos de SB, e a variabilidade clínica e laboratorialdependedo transporte tubular afetado.1,2 De acordocom a região afetada,
con-seguimosobservaralgumasdiferenc¸asnaadministrac¸ãoda
doenc¸a;porexemplo,aSBtipoIIestáassociadaà
hipoca-lemiamuitoleve,aopassonaSBtipoIVotratamentocom
indometacinaémuitomenosefetivo.3
Nossoobjetivoédescreverosresultadosdeum
acompa-nhamentodelongoprazodepacientescomSBtratadoscom
diferentesmedicamentos.
Pacientes
e
métodos
Nopresenteestudoretrospectivo,combaseemum proto-coloprospectivo,contamoscomaparticipac¸ãodepacientes comdiagnósticoclínicoelaboratorialdeSBde1993a2012 e adesãoao tratamento, que foi avaliada pela adesão às consultasclínicasagendadasepelosníveisséricosde bicar-bonatoepotássio.Análisegenéticanãoestádisponívelem nossoservic¸o.
Protocolodetratamento
período de tratamento com indometacina (1993 a 2003), 6/12(50%)dos pacientesapresentaramsintomas gastroin-testinaissignificativos,4e,desde2003,decidimosadotarum
AINE seletivo (AINEs),celecoxib, para evitar
comprometi-mentogastrointestinal.
Ospacientesquedesenvolveramproteinúriaforam
sub-metidosainibidordaenzimadeconversãodaangiotensina
(IECA),enalapril,emsubstituic¸ãoaoAINE.Essasubstituic¸ão
foi feita durante internac¸ão, pois os pacientes poderiam
desenvolverhipotensãogravecomIECA.
Variáveis
Avaliamosasseguintesvariáveisduranteotratamentocom cadamedicamento:escoreZparapesoeestatura,taxade filtrac¸ãoglomerular (TFG)por meiodadepurac¸ãoda cre-atinina (Fórmula de Schwartz, pois a coleta de urina de 24 é difícil, principalmente em pacientes poliúricos)5
emédiadaquantidadedesuplementac¸ãodepotássio,níveis
séricos de potássio e bicarbonato. Avaliamos também a
presenc¸a de proteinúria, queixas gastrointestinais (GI) e
achadosdaendoscopiadigestivaalta(EDA).
Nesteestudo,ahiperfiltrac¸ãoédefinidacomodepurac¸ão
da creatinina ≥ 145mL/min/1,73m2SC (mL/min/1,73 m2
SuperfícieCorpórea).6
Análiseestatística
Os dados com distribuic¸ão homogênea são apresentados comomédiaedesvio-padrão.Todososoutrossão apresenta-doscomomedianaefaixa.OTestedeTPareadofoiutilizado paracompararvariáveiscomdistribuic¸ãonormaleoTeste deWilcoxonparacompararvariáveisdedistribuic¸ãonão nor-mal. O Teste de Wilcoxon foi utilizado para comparar os níveismicroalbuminúria antesedepois dasubstituic¸ão do celecoxibparaenalapril.OtesteQui-quadradofoiutilizado paracompararosachadosnaEDAempacientessintomáticos duranteousodeindometacinaecelecoxib.
OestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticaLocal.
Resultados
Foramincluídos20 pacientes,sendo12meninas. Otempo deacompanhamentofoide10,1±5,2anos,aidademédia nodiagnóstico foide 17,5 mesese a últimaavaliac¸ão foi 14,0±5,3 anos. Cinco pacientes eram filhosde pais con-sanguíneose dois eramirmãos. Dentreossete pacientes, cincomeninasapresentaram polidrâmnio e/ou prematuri-dadecaracterísticasdeSBNeonatal.Foiobservadasurdez neurossensorial em dois pacientes (uma menina), e eles foramclassificadoscomoSBcomsurdez.Nototal,11 paci-entesapresentaramcaracterísticasdeSBclássica.Nenhum pacienteapresentouhipocalciúria, excluindoodiagnóstico desíndromedeGitelman.
Períododetratamentocomindometacina
Dentre os pacientes, 17 receberam indometacina por 5,9±5,3 anos em uma dosagem de 2,1±0,6mg/Kg/dia dividida em três doses. Observamos um aumento no escore Z para altura-idade passando de ---2,2±1,2 para
---3,3±---2,1(p=0,01)eescoreZparapeso-idadepassando da mediana ---2,9 (---5,7-2,5) para a mediana ---1,05 (---4,9-2,5)(p=0,0004),sem alterac¸ão significativana depurac¸ão da creatinina, que variou da mediana 105 (64-277) para 44 (71-279) mL/min/1,73m2SC (p=0,34) e com
estabili-dade metabólicaeeletrolítica.Contudo,quatropacientes apresentaram hiperfiltrac¸ão noinícioe oitoapresentaram hiperfiltrac¸ãonofinaldotratamento.Dentreospacientes, 7/17apresentaramsintomasgastrointestinais,eaEDA mos-trougastriteemtrêscasoseúlceragástricaemquatro,um achadograve.
Períododeusodeinibidorseletivo deprostaglandina
Dezenove pacientes receberam celecoxib por aproxima-damente 35 meses (8-144). Observamos um aumento no escore Z para altura-idade de 1,8±1,3 para ---2,4±---1,7 (p=0,02) e escore Z para peso-idadede ---0,81±1,2 para ---1,3±1,5(p=0,01)eumareduc¸ãonadepurac¸ãoda creati-ninade147±52para119±31mL/min/1,73m2SC(p=0,04).
Novepacientesapresentaramhiperfiltrac¸ãonoinícioe,no final,detectamoshiperfiltrac¸ãoemapenasdoisdeles. Apre-sentaramsintomasgastrointestinais7/19pacientes,porém a EDA mostrou gastrite leve em três casos, e nenhum de úlcera.
Ao comparar indometacina com celecoxib, achados positivos na EDA estiveram maispresentesnogrupo indo-metacina,apesardenãosignificativos(p=0,06);contudo,a indometacinafoiassociadaacomprometimentomaisgrave. Durante o tratamento com celecoxib, nenhum paciente desenvolveuúlceragástrica.
PeríododetratamentocomIECA
Cincopacientesreceberamenalaprilporaproximadamente 23 meses(3-80) em uma dosagem de 0,2±0,1mg/Kg/dia divididaemduasdoses,apesardetermostentadoemseis; umpacienteapresentouhipotensãograveeomedicamento foiinterrompido.Nãoobservamos alterac¸õessignificativas noescoreZparaaltura-peso.Noinício,amedianafoi---2,5 (---4,3emcomparac¸ãoa---2,2)e,nofinal,amedianafoi---3,0 (---3,9 em comparac¸ão a---1,21) (p=0,8),e nem noescore Zparapeso-idade,poisnoinícioamedianafoi---2,1(---2,7 em comparac¸ão a---0,9) e, notérmino, foi---2,7 (---3,8em comparac¸ãoa---0,3)(p=0,4).Adepurac¸ãodacreatininanão mostrounenhumaalterac¸ãoestatística,passandoda medi-ana 150 (107-183) para 138 (62-160) (p=0,18); contudo, observamos umareduc¸ão em quatro pacientes, umdeles abaixo de 90mL/min/1,73m2SC. Nesse caso, reduzimos a
dosedeenalapril.
Afigura1mostraoescoreZparapeso-idadeeafigura2
mostra o escore Z para altura-idade no início e no final
dotratamento com cada medicamento.A figura 3mostra
adepurac¸ãodacreatininaduranteotratamentocomcada
medicamento.
Proteinúriadurantecadamedicamento
3 2 1 0 –1 –2 –3 –4 –5
Escore Z par
a peso
No início
Tratamento com indometacina
No final No início
Tratamento com celecoxib
No final No início
Tratamento com enalapril No final –6 4 3 2 1 0 –1 –2 –3 –4 –5
Escore Z par
a peso
–6
Escore Z par
a peso –4,0 –3,0 –2,0 –1,0 –3,5 –2,5 –1,5 –0,5 –0,0
Figura1 EscoreZparapesonoinícioenofinaldotratamentodosdiferentesmedicamentos.
1 0 –1 –2 –3 –4 –5
Escore Z par
a estatur
a
Escore Z par
a estatur
a
Escore Z par
a estatur
a
No início
Tratamento com indometacina No final –7 –6 1 0 –1 –2 –3 –4 –5 –7 –6 No início
Tratamento com celecoxib
No final No início
Tratamento com enalapril No final –4,0 –4,5 –3,0 –2,0 –1,0 –3,5 –2,5 –1,5
Figura2 EscoreZparaestaturanoinícioenofinaldotratamentodosdiferentesmedicamentos.
apresentarammelhora com asubstituic¸ãoparacelecoxib; contudo,quatro pacientesdesenvolveram microalbuminú-ria duranteo uso decelecoxib. Substituímos ospacientes tratadoscomproteinúriaporIECAeosmesmos apresenta-ramumareduc¸ãosignificativanaproteinúria:amedianafoi de76%(62,8-80,6%).
A tabela1 mostraa médiados níveisséricos de
potás-sio, sódio e bicarbonato dos pacientes durante o uso de
cada medicamento e a quantidade de suplementac¸ão
depotássio,inclusiveosdadosacadaseismeses.Não
obser-vamosdiferenc¸asignificativanosníveisséricosdepotássio,
sódioebicarbonatoduranteousodostrêsmedicamentos,
assimcomoentreaquantidadedesuplementac¸ãode
potás-sio durante o uso de indometacina e celecoxib (p=0,8).
Apesar denãotermosdetectadodiferenc¸asignificativana
quantidadedasuplementac¸ãodepotássioduranteousode
indometacinaeIECA(p=0,09)ecelecoxibeIECA(p=0,2),
observamosumatendênciadesuplementac¸ãodeumamaior
quantidadedepotássioduranteousodoIECA,como pode
servistonatabela1.
Discussão
Na SB, observamos uma ativac¸ão prolongada do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), bem como uma produc¸ãoexcessivadeprostaglandinas(PGs).Essesachados resultam da excrec¸ão urinária de sódio, cloreto e potás-sio. Portanto, o tratamento recomendado tem sido com basenasuplementac¸ãodepotássio,uminibidordePGs.7,8
Aespironolactona1tambéméumaopc¸ão,porémcomefeito
transitório,eoIECAtemsidoutilizadoemalgunscasos.9
A indometacina temsido utilizada há muito tempo no
tratamentodesses pacientes.Estudos mostraramquecom
Depur
ação da creatinina
(mL/min/1,73m
2SB)
Depur
ação da creatinina
(mL/min/1,73m
2SB)
Depur
ação da creatinina
(mL/min/1,73m
2SB)
No início
Tratamento com indometacina (n = 17) No final
Tratamento com celecoxib (n = 19)
No início
Tratamento com enalapril (n = 5) No final 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 210
No início No final
Tabela1 Potássio,sódioebicarbonatoséricosequantidadedasuplementac¸ãodepotássioem20pacientescomsíndromede Bartterdurantediferentestiposdetratamento
Variáveis Indometacina AINEsseletivos IECA Potássiosérico
mEq/L(X±DP)
3,3±0,4 3,5±0,4 3,5±0,2
Sódiosérico mEq/L(X±DP)
138±3 138±2 137±3
Bicarbonatosérico (X±DP)
26,7±1,7 26,8±2,1 25,4±1,8
Suplementac¸ãode potássio
mEq/Kg/dia(X±DP)
6,6±3,2 6,8±4,4 11,0±4,6
IECA,inibidordaenzimadeconversãodaangiotensina;AINEs,anti-inflamatórionãoesteroidalnãoseletivo;DP,desviopadrão.
indometacina,espironolactonaecloreto depotássioe, às vezes, suplementac¸ão com cloreto de sódio, os pacien-tes apresentam melhora na velocidade de crescimento e ganhodepesoeestabilidademetabólica,10contudo,há
efei-tosgastrointestinaissignificativosresultantesdainibic¸ãode
ciclo-oxigenase(Cox)1.4 Estesdadosestãodeacordocom
nossosachadosduranteousodeindometacina.4Os
inibido-resseletivosdeCox(inibidoresCox-2maisqueCox-1)(por
exemplo,celecoxib)têmsidoutilizadoscomo umaopc¸ão,
buscandoefeitorenal,comreduc¸ãodosefeitos
gastrointes-tinaisindesejáveis.11 A maioria dos estudosobservou que
osAINEs estão associados a ummenor risco de úlceras e
complicac¸ões que os AINEns.12 No presente estudo,
cele-coxibpromoveuumamaiormelhorianotratamento euma
reduc¸ãonoenvolvimentogastrointestinalgrave,como
úlce-rasgástricas com estabilidademetabólica e eletrolítica e
melhoriana velocidadedecrescimentoeganhodepeso.4
Além disso, celecoxib foiassociada a uma menor taxade
hiperfiltrac¸ãoqueindometacina.Hiperfiltrac¸ãoestá
associ-adaàocorrênciadeglomeruloesclerosefocal.
Assim,segundonossosestudos,ousodecelecoxibpode
serumaboaopc¸ãoparapacientescomSB,porémomesmo
apenasserárecomendadoquandograndesestudostiverem
provadosuaseguranc¸aeeficácia.
Naúltimadécada,temsidoobservadoumaumentoem
eventoscardiovascularesduranteousodeinibidores
sele-tivos COX-2.Essesestudosforam realizadosem pacientes
dealtorisco cardiovascular,como populac¸ão idosa ouem
uso deaspirina. Existem poucos ensaiosclínicos de longo
prazoqueavaliamaseguranc¸acardiovasculardocelecoxib,
porém não há conclusão.13,14 Provavelmente, o equilíbrio
entreaproduc¸ãodeprostaciclinae tromboxano
provavel-mente desempenha um papel na regulac¸ão da agregac¸ão
de plaquetas e no tônus vascular. Sabe-se que a SB está
associada auma produc¸ão excessiva de prostaglandinas e
tromboxano.15 Então, podemos estudar o efeito colateral
sobreosistemacardiovascular,que,possivelmente,nãoé
umfatorderiscoempacientescomSB.Contudo,nãoforam
realizadosensaiosclínicosbemdefinidos.
Oacompanhamentoemlongoprazodepacientesfazendo
usodeAINEsdemonstrouque,juntamentecomseuefeito
benéfico,ospacientespodemdesenvolverproteinúria,um
agravanteparaaevoluc¸ãodadoenc¸arenalemestágiofinal.2
Nessasituac¸ão,podemosutilizaruminibidordoSRAAcomo
um medicamento substituto do AINE. Foram publicados
poucos relatos utilizandoesses medicamentos.16 Seyberth
& Schlingmann2 recomendaram ‘‘apenas no caso em que
ocorrer hipocalemia persistente (potássio plasmático<3,0
mEq/L),apesardainibic¸ãoadequadaetoleradadasíntese
de prostaglandina e dasuplementac¸ão de sal e potássio,
pode-seutilizarmedicamentosqueinterferiramnoSRAA’’.
Contudo,omonitoramentocuidadosodafunc¸ãorenaleda
pressão sanguíneaé absolutamente necessário. Essa
tera-pêutica adjuvante pode ter um efeito benéfico adicional
sobreaproteinúria.17
Constatamos que em pacientes que desenvolveram
proteinúria comuso decelecoxib, asubstituic¸ão por
ena-lapril forneceu equilíbrio eletrolítico e metabólico com
reduc¸ão significativa da proteinúria. Além disso,
observa-mos boa tolerância e complacência. Vale mencionar que
a administrac¸ãode uminibidor do SRAA nesses pacientes
podecausarhipotensãograve.Assim,arecomendac¸ãoéa
transic¸ão do AINE para uminibidor doSRAA realizada no
hospital,sobsupervisãomédica.
O AINE é efetivo no tratamento da SB, ambos
indo-metacina e celecoxib. Este demonstrou benefícios sobre
a gravidade do envolvimento do trato gastrointestinal e
reduziuahiperfiltrac¸ão.Contudo,operfildeseguranc¸ado
celecoxib pode, no futuro, possibilitar seu uso como
pri-meiromedicamentoparaotratamentodaSB.Empacientes
quedesenvolvemproteinúria,oenalaprilfoiefetivoemsua
reduc¸ão.Então,sugerimosiniciarotratamentocom
celeco-xibe,casonecessário,substituí-loporIECA.
Esteestudopossuialgumaslimitac¸ões,comoopequeno
número de pacientes e ausência de estudo genético. São
necessários estudos randomizados, grandes e controlados
para confirmar nossos dados. Contudo, trata-se de uma
doenc¸a rara e nossocasuístico é um dos maiores na
lite-ratura.
Conflitos
de
interesses
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresses.
Referências
2.SeyberthHW,SchlingmannKP.BartterandGitelman-like syndro-mes:salt-losingtubulopathieswithlooporDCTdefects.Pediatr Nephrol.2011;26:1789---802.
3.FinerG,ShalevH,BirkOS,GalronD,JeckN,Sinai-TreimanL, etal.Transientneonatalhyperkalemiaintheantenatal(ROMK defective)Barttersyndrome.JPediatr.2003;142:318---23. 4.VaisbichMH,FujimuraMD,KochVH.Barttersyndrome:
bene-fitsandsideeffectsoflong-termtreatment.PediatrNephrol. 2004;19:858---63.
5.Schwartz GJ, Work DF. Measurementand estimationof GFR inchildrenand adolescents. ClinJAmSoc Nephrol.2009;4: 1832---43.
6.Piepsz A, Tondeur M, Ham H. Revisiting normal (51) Cr-ethylenediaminetetraacetic acid clearance values in children.EurJNuclMedMolImaging.2006;33:1477---82. 7.Littlewood JM, Lee MR, Meadow SR. Treatment of Bartter’s
symdrome in early childhood with prostaglandin synthetase inhibitors.ArchDisChild.1978;53:43---8.
8.ShalevH,OhaliM,KachkoL,LandauD.Theneonatalvariantof Barttersyndromeanddeafness:preservationofrenalfunction. Pediatrics.2003;112:628---33.
9.HeneRJ,KoomansH,DorhoutMeesEJ,StopleA,VerhoefGEG, BoerP.CorrectionofhypokalemiainBartter’ssyndromeby ena-lapril.AmJKidneyDis.1987;9:200---5.
10.AmirlakI, Dawson KP. Bartter syndrome: an overview. QJM. 2000;93:207---15.
11.HaasNA,NossalR,SchneiderCH, LewinMA,OckerV,Holder M,et al. Successfulmanagement ofanextreme example of
neonatalhyperprostaglandin-Esyndrome(Bartter’ssyndrome) withthenewcyclooxygenase-2inhibitorrofecoxib.PediatrCrit CareMed.2003;4:249---51.
12.Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al., Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study.Gastrointestinaltoxicitywithcelecoxibvsnonsteroidal anti-inflammatorydrugsforosteoarthritisandrheumatoid arth-ritis: the CLASSstudy: a randomizedcontrolled trial.JAMA. 2000;284:1247---55.
13.Frampton JE, KeatingGM. Celecoxib: a review of its usein themanagementofarthritisandacutepain.Drugs.2007;67: 2433---72.
14.WhiteWB,WestCR,BorerJS,GorelickPB,LavangeL,PanSX, etal.Riskofcardiovasculareventsinpatientsreceiving celeco-xib:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.AmJCardiol. 2007;99:91---8.
15.YanQ,YangX,CantoneA,GiebischG,HebertS,WangT.Female ROMKnullmicemanifestmoresevereBartterIIphenotypeon renalfunctionandhigherPGE2production.AmJPhysiolRegul IntegrCompPhysiol.2008;295:R997---1004.
16.MoralesJM,RuilopeLM,Praga M,CotoA,Alcazar JM,Prieto C,NietoJ,etal.Long-termenalapriltherapyinBartter’s syn-drome.Nephron.1988;48:327.