Uso de rituximabe em adultos jovens com diagnóstico de artrite idiopática juvenil refratária ao tratamento convencional: relato de 6 casos.

(1)

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Comunicac¸ão

breve

Uso

de

rituximabe

em

adultos

jovens

com

diagnóstico

de

artrite

idiopática

juvenil

refratária

ao

tratamento

convencional:

relato

de

6 casos

Ana

Paula

Sakamoto

a

_,

_Marcelo

_M.

_Pinheiro

a

_,

Cássia

Maria

Passarelli

Lupoli

Barbosa

b

_,

_Melissa

_Mariti

_Fraga

a

_,

Claudio

Arnaldo

Len

a

_e

_Maria

_Teresa

_Terreri

a,∗

a_Universidade_Federal_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

b_Hospital_Infantil_Darcy_Vargas,_São_Paulo,_SP,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Palavras-chave:

Artriteidiopáticajuvenil Crianc¸as

Rituximabe Refratariedade

r

e

s

u

m

o

Aartriteidiopáticajuvenil(AIJ)éadoençareumáticamaisfrequentenainfância.Semterapia efetiva,ospacientespodemevoluirrapidamenteparaincapacidadefuncional. Recente-mente,a depleçãodoslinfócitos Bsurgiucomo novaabordagemparaotratamento de doençasautoimunes,incluindoaAIJ.

DescrevemosseiscasosdepacientescomAIJ,acompanhadosemumcentrodereferência emReumatologiaeReumatologiaPediátrica,submetidosaotratamentocomrituximabe (RTX)apósrefratariedadeatrêsanti-TNF.

OspacientesreceberamciclosdeRTXcomduasinfusõesacadaseismeses.Arespostaao tratamentofoiavaliadapeloDAS28,HAQ/CHAQ,avaliaçãoglobaldomédicoedopaciente. Dosseispacientes,quatroerammeninas(médiadeidadedeiníciodadoença:6,1anos; médiadetempodeevoluçãodedoença:15,1anos;médiadeidadeaoreceberRTX:21,6anos). Quatropacientespertenciamaosubtipopoliarticular(umfatorreumatoide(FR)negativo, trêsFRpositivo),umcomAIJsubtiposistêmicocomevoluçãopoliarticulareumcomartrite relacionadaàentesite.Dosseispacientes,cincoresponderamaotratamentoedurantea evoluçãode12mesesarespostaclínicafoimantida,emboranãosustentada.Noentanto,a descontinuaçãoporreaçõesinfusionaismotivouasuspensãodoRTXemdoispacientes.

OusodoRTXemAIJérestritoaoscasosrefratáriosaoutrosbiológicose,mesmotendo sidofeitoemumnúmeropequenodepacientesedeformatardia,mostrouserumaopc¸ão terapêuticaeficaz.

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mail:teterreri@terra.com.br(M.T.Terreri). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.12.015

(2)

Rituximab

use

in

young

adults

diagnosed

with

juvenile

idiopathic

arthritis

unresponsive

to

conventional

treatment:

report

of

6 cases

Keywords:

Juvenileidiopathicarthritis Children

Rituximab Refractoriness

a

b

s

t

r

a

c

t

Juvenileidiopathic arthritis(JIA)is themost commonrheumaticdiseasein childhood. Withoutaneffectivetherapy,patientsmayprogressquicklytofunctionaldisability.Recently, depletionofBcellsemergedasanewapproachforthetreatmentofautoimmunediseases, includingJIA.

WedescribesixcasesofJIApatientsfollowedatareferralcenterforRheumatologyand PediatricRheumatology,submittedtotreatmentwithrituximab(RTX)afterrefractoriness tothreeanti-TNFagents.

PatientsreceivedRTXcycleswithtwoinfusionseverysixmonths.Responsetotreatment wasassessedbyDAS28,HAQ/CHAQ,andanoverallassessmentbythedoctorandthepatient. Ofoursixpatients,fourweregirls(meanageatonsetofdisease:6.1years;meandisease evolutiontime:15.1years;meanageuponreceivingRTX:21.6years).Fourpatientsbelonged topolyarticularsubtype(1rheumatoidfactor[RF]-negative,3FR-positive),apatientwith systemicJIAsubtypewithapolyarticularcourseandarthritisrelatedtoenthesitis.Ofour sixpatients,fiverespondedtotreatment;andduringthecourseof12months,theclinical responsewasmaintained,althoughnotsustained.However,discontinuationbyinfusion reactionscausedthewithdrawalofRTXintwopatients.

TheuseofRTXinJIAisrestrictedtocasesrefractorytootherbiologicalagentsand,even consideringthatthisstudywasheldinasmallnumberofadvancedpatients,RTXproved tobeaneffectivetherapeuticoption.

Introduc¸ão

Aartriteidiopáticajuvenil(AIJ)éadoenc¸areumáticacrônica

maisfrequente nainfânciaesemtratamentopode

rapida-menteevoluirparaincapacidadefuncional.1

Recentemente, a deplec¸ão dos linfócitos Bsurgiu como novaabordagemparaotratamentodaAIJeLES.2–7_O

rituxi-mabe(RTX) éumanticorpo monoclonalquiméricodirigido

contraoCD20decélulaspré-BeemcélulasBmaduras,com eficáciaeseguranc¸aparapacientesadultoscomartrite reuma-toide(AR)comrespostainadequadaàsdrogasmodificadoras docursodadoenc¸a(DMCDs)eàterapiaanti-TNF␣.8–12

OobjetivodoestudofoidescreverseispacientescomAIJ

acompanhadosno ambulatório de ReumatologiaPediátrica

entre1993e2014submetidosaotratamentocomRTX.

Material

e

métodos

Seis pacientes com diagnóstico de AIJ de acordo com os

critérios da Liga Internacional das Associac¸ões de

Reu-matologia (ILAR, International League of Associations of

Rheumatology)13_receberam_ciclos_de_RTX_com_duas_infusões deumgramacadanosdias1e15,acadaseismeses.

A resposta clínica foi mensurada pelo DAS28

(Dise-ase Activity Score in 28 joints),14 _pela _velocidade _de

hemossedimentac¸ão(VHS),peloHealthAssessment

Questi-onnaire(HAQ)15_ou_o_Child_Health_Assessment_{Questionnaire} (CHAQ)16_e_pela_avaliac¸ão_da_escala_visual_analógica_(EVA)_do pacienteedomédico.

Asavaliac¸õesforamfeitasanteseacadaseismesesde

tra-tamento.ConformeoscritériosdoEULAR(EuropeanLeague

AgainstRheumatism),areduc¸ãodoDAS28foi considerada ausentequandoaqueda foiinferiora0,6ponto;moderada quandoaquedafoientre0,6e1,2pontoeboaquandoaqueda foi superior a1,2 ponto, entreduas medidas consecutivas. Remissãoclínicafoidefinidacomomenordoque2,6.17

Falênciaprimáriafoidefinidacomoreduc¸ãomenordoque 0,6pontodoDAS28após12semanasefalênciasecundária, comoperdadeeficáciaaolongode24semanas,em pacien-tesquehaviamrespondidonasprimeiras12semanas.17 _Os eventosadversosforamregistrados.

Relato

de

casos

Amédiadeidadedeiníciodadoençafoide6,1anoseamédia de tempode evoluçãodedoençade15,1 anos.Amédiade idadedeiníciodoRTXfoide21,6anos(de18a26)(tabela1). Nãoforamobservadoscasosdeuveíte.

Caso1

DAB, 19anos, sexofeminino,com AIJdesde oscinco anos

idade, subtipo poliarticular, erosiva, fator reumatoide (FR)

positivo,emacompanhamentodesdeos11anos.

A paciente fez uso de glicocorticoides (GCs),

metotre-xato (até 1mg/kg/semana) por cinco anos, ciclosporina

(5mg/kg/dia)por cinco mesese ciclofosfamida(até 1g/m2₎

por três meses com resposta parcial para todos os

(3)

Tabela1–Dadosclínicosdosseispacientestratados comrituximabe

Idadeno diagnóstico

Idadeao rituximabe

SubtipoAIJ

D.A.B 5 19 PoliFR+

D.C 5 24 Sistêmica

D.S.S 7 21 Artrite

relacionada àentesite

F.A.G.S 7 26 PoliFR

-M.I.L.P 4 20 PoliFR+

E.L.S 9 18 PoliFR+

cada seis semanas) por dois anos, seguido por

etaner-cepte(0,8mg/kg/semana)porquatromeseseadalimumabe

(24mg/m2₎_por_quatro_anos.

Devidoàrefratariedadeeàintensaatividadededoenc¸a,

foi introduzidoRTX aos19 anos,combinadoa leflunomide

(20mg/dia)eprednisonanadoseinicialde20mg,emdoses

regressivasatéaretirada.

Apósseismesesdaprimeirainfusão,apacienteapresentou

melhoriaclínica.Atualmente,apacienteencontra-se

clinica-menteestável,semartriteesemrigidezmatinal.Permanece

emusodeleflunomideerecebe,atualmente,oquartociclode

RTX.

Caso2

DC,25anos,sexomasculino,AIJsubtiposistêmicoeevoluc¸ão

poliarticular,FRnegativo,desdeoscincoanos,iniciou

acom-panhamentonesteservic¸odoisanosdepois.

Inicialmente, o paciente fez uso de indometacina

(2mg/kg/dia) e metotrexato (1mg/kg/semana) associados

a GCs (até 1mg/kg/dia). Com 14 anos, apresentou quadro

desíndromedeativac¸ãomacrofágica,foi feitapulsoterapia

commetilprednisolonaeiniciadaciclosporina(5mg/kg/dia).

Após dois anos, foi introduzida talidomida (2,5mg/kg/dia),

com resposta parcial. Com 19 anos, iniciou infliximabe

(5mg/kg acada seis semanas) edesenvolveuanafilaxia na

9a _dose. _Mudado _para _adalimumabe ₍₂₄_mg/m2₎ _e

etaner-cepte(0,8mg/kg/semana),comfalhasecundáriaapósnovee

10meses,respectivamente.

IniciouRTXaos24anos,apresentourespostasustentada,

emboracomreac¸õesinfusionaiscontroladascomousodeGC

endovenoso,anti-histamínicosediminuic¸ãodavelocidadede

infusão.Fezusoconcomitantedeciclosporina(150mg/dia)e

prednisona (20mg/dia).No entanto,após o quartociclo do

RTX,evoluiucomdoenc¸adosoroefoidescontinuadoo

tra-tamento.

Após a interrupc¸ão do RTX, a doenc¸a se tornou mais

ativa,necessitoudeoutras medicac¸õeseapresentou

falên-cia primária ao tocilizumabe (8mg/kg/dose) e abatacepte

(10mg/kg/dose)efoiencaminhadoaotransplanteautólogode

medulaóssea(TAMO).

Caso3

DSS, 26 anos, sexo masculino, com AIJ subtipo entesite

relacionadaàartrite(ERA)desdeosseteanos.Iniciou

acom-panhamentoaos13anos.Aevoluc¸ãofoipoliarticularerosiva,

associadaaquadrointestinalgrave,foifeitoodiagnósticode

doenc¸adeCrohn.

Fezusodemetotrexato(até1mg/kg/semana)por10anos,

sulfassalazina(40mg/kg/dia)porcincoanos,alémde

pulso-terapiacommetilprednisolonaeciclofosfamida(até1g/m2₎

duranteumanoediversasinfiltrac¸õesarticularescomGCs.

Iniciadoinfliximabe(5mg/kg/doseacadaseissemanas),com

boarespostainicialefalênciaapósdoisanosdetratamento.

Usouciclosporina(5mg/kg/dia)epulsoterapiade

metilpredni-solona,semrespostaporumano.Oadalimumabe(24mg/m2₎

foiintroduzidomasnãohouverespostaapóso4◦_mês_de

tra-tamento(falênciaprimária).

Com 21 anos, recebeu o 1◦ _ciclo _de _RTX. _Apresentou

melhoria articularsignificativaapós 12 meses.Noentanto,

tevedeserdescontinuadoporrecidivadoquadrointestinal

fistulizante. Embora tenha tido falência secundária ao IFX

anteriormente,essefoireintroduzidocombinadoao

metotre-xato(25mg/semana)eprednisona(20mg/dia).Porém,devido

àgravidadeerefratariedadedadoenc¸a,oTAMOfoiindicado

paraessepaciente.

Caso4

FAGS,32anos,sexofeminino,comAIJdesdeosseteanos,

sub-tipopoliarticular,erosiva,FRnegativo,acompanhadadesdeos

15anos.

Iniciou poliartrite de pequenas e grandes articulac¸ões,

com boa resposta ao tratamento com metotrexato (até

1mg/kg/semana)edosesregressivasdeGCsnoprimeiroano.

Permaneceu assintomáticaatéos20 anos,quandoaartrite

reapareceu.

No primeiro ano de recorrência, a paciente voltou a

usar metotrexato (25mg/semana)e prednisona (20mg/dia).

Devidoaoaumentodetransaminases,foidiminuídaadose

de metotrexato (15mg/semana)eassociadas sulfassalazina

(40mg/kg/dia) e cloroquina (5mg/kg/dia). Aos 24 anos, o

leflunomide (20mg/dia) foiiniciado, porém não houve

res-posta 12 meses depois. Apresentou falência primária aos

três anti-TNF␣ eo RTXfoiindicadoaos26anos.

Concomi-tantementeaotratamento, apaciente recebeumetotrexato

(25mg/semana)eprednisona(10mg/dia).Seismesesapósa

primeirainfusãohouvemelhoriasignificativadador,embora

a sinovitepersistisse. Apacientemanteve atividadeclínica

emboracomrespostasatisfatória,deacordocomaresposta

EULAR.Após12mesesdotratamentocomRTX,foiintroduzida

ciclosporina(150mg/dia)semsucesso.

ApósoquartociclodoRTX,apacienteapresentoupioria

clínica(falênciasecundária),foisubstituídoportocilizumabe

(8mg/kg/dose)comrespostaparcial.Nomomento,

encontra--seemusodoabatacepte(10mg/kg/dose),mascomresposta

pobreenecessidadedediversasinfiltrac¸õesintra-articulares

edoseselevadasdeprednisona(20mg/dia).Dianteda

refrata-riedadedocaso,apacientefoiencaminhadaparaoTAMO.

Caso5

MILP,20anos,sexofeminino,comAIJsubtipopoliarticular,FR

positivodesdeosquatroanoseacompanhadadesdeos12.

Jáhaviarecebidometotrexatocomintolerância

(4)

Tabela2–Evoluc¸ãoclínicaelaboratorialdospacientesapósotratamentocomrituximabe

Paciente D.A.B D.C. D.S.S F.A.G.S. M.I.L.P. E.L.S.

DAS28

Inicial 4,77 5,02 7,21 8,42 5,19 4,28

6meses 3,25 4,32 5,12 6,61 4,31 4,09

12meses 1,66 3,08 4,05 4,28 3,21 2,58

18meses 1,38 3,12 4,78 4,32 4,36

24meses 3,67 4,95 7,41

HAQ/CHAQ

Inicial 0,875 1,5 2,25 1,75 2,25 0,5

6meses 0 1,25 2,0 1,25 2,0 0,25

12meses 0 0,5 1,75 0,75 2,11 0

18meses 0 0,5 2,0 1,125 2,25

24meses 0,5 2,0 1,5

AGP

Inicial 8 9 10 8 6 6

6meses 1 5 9 6 6 4

12meses 1 5 7 4 5 0

18meses 1 4 5 4 7

24meses 4 7 5

AGM

Inicial 6 8 10 10 6 4

6meses 1 5 9 9 7 3

12meses 1 5 9 9 5 1

18meses 1 5 9 9 7

24meses 5 10 10

VHS(mm/1a_.h)

Inicial 26 32 19 23 78 62

6meses 8 28 25 42 64 54

12meses 28 20 15 30 15 40

18meses 7 26 28 17 23

24meses 25 45 125

PCR(mg/dL)

Inicial 14 10,2 41 52 1,54 7,1

6meses 3,7 7,1 35,1 26,3 2,36 18,2

12meses 17 5,8 15,8 11,7 0,84 13,6

18meses <6 4,2 22,5 15,9 1,87

24meses 4,9 26,4 64,8

Eventosadversos/intercorrências

6meses - - - - reac¸ãoinfusional

pré-medicac¸ão

-12meses - reac¸ãoinfusional - - reac¸ãoinfusional

-18meses - reac¸ãoinfusional litíaserenal -

-24meses reac¸ãoinfusional fístulaperianal falênciasecundária

Respostaaotratamento sim sim sim sim não sim

DAS28,DiseaseActivityScorein28joints;HAQ,HealthAssessmentQuestionnaire;CHAQ,ChildHealthAssessmentQuestionnaire;AGP, avaliaçãoglobaldaescalavisual-analógicadopaciente;AGM,avaliaçãoglobaldaescalavisual-analógicadomédico;PCR,proteínaCreativa; VHS,velocidadedehemossedimentação.

iniciadosmetotrexatosubcutâneo(até1mg/kg/semana)e

pul-soterapiacommetilprednisolona.

Com12anos,foiiniciadoinfliximabe(5mg/kgacadaseis

semanas)emassociac¸ãocomciclosporina(5mg/kg/dia),com

respostaparcial, apósumano.Apósdoisanos, foi

introdu-zidaassociac¸ãodemetotrexatoeleflunomide(20mg/dia),com

boarespostapornovemeses.Com15anosfoiiniciado

etaner-cepte(0,8mg/kg/dose)efeitaartroplastiabilateraldosquadris.

Comoapresentavasinaisdeatividade clínicaelaboratorial,

foi iniciadoadalimumabe(24mg/m2₎_aos ₁₆_anos,_com _boa

respostaduranteumano.

Aos 20 anos, apresentou intensa atividade inflamatória

clínica e laboratorial e recebeu o 1◦ _ciclo _de _RTX.

Perma-neceu emusodemetotrexato (1mg/kg/semana) eGCs(até

0,5mg/kg/dia).Recebeusegunda infusãodeRTXedevidoà

reac¸ão infusional, as infusões tiveram de ser lentificadas.

Duranteaevoluc¸ão,apacientesempremanteveatividade

(5)

Devidoàrefratariedade dadoenc¸a,foiindicadotratamento comtocilizumabe.

Caso6

ELS,20anos,sexofeminino,comAIJsubtipopoliarticular

ero-siva,FRpositivodesde osnoveanos,emacompanhamento

desdeos10.

JáhaviarecebidoGCs(até1mg/kg/dia)porviaoraldurante

cinco meses com importantes efeitos adversos. Na

pri-meiraconsulta,foiiniciadometotrexato(0,4mg/kg/semana)e naproxenoereduzidoGC.Duranteaevoluc¸ãofoifeita pulsote-rapiacommetilprednisolonadevidoaoquadroinflamatório, àanemiaeàpersistênciadoquadroarticular.

Com10anosfoiassociadaciclosporina(até5mg/kg/dia), manteve-seatividadede doenc¸a.Após umanofoi iniciada terapiacominfliximabe(5mg/kgacadaseissemanas)ecom 13 anos foi iniciada terapia com adalimumabe (24mg/m2_), comboarespostanosprimeirosdoisanos.Apósesseperíodo, foifeitotratamentocometanercepte(0,8mg/kg/dose)durante 11mesessemboarespostaefoiindicadoRTX.

Recebeu o 1◦ _ciclo _de _RTX _com ₁₈ _anos, _com

melho-riaclínica portrês meses. Após três meses da medicac¸ão, houvepioriaclínicaelaboratorialnavigênciadeinfecc¸ão.No entanto,nosmesesseguintes,apacienteapresentou melho-riaimportantedador.PacienteaguardaaquartadosedeRTX,

emusoassociadodeMTXsubcutâneo(40mg/semana).

Discussão

O RTX é uma terapia opcional para casos refratários de

AIJ.2,3,5-7_Não_existem_ensaios_clínicos_controlados_com_RTX na AIJe as evidênciasse restringem a relatos de série de casos.6,7,18,19 _A_dose_e_os_intervalos_de_{administrac¸ão}_foram decididos levando emconta a experiência ea logística do servic¸o.

Amelhoriaclínicaapresentadapelospacientesem

trata-mentocom RTXsugereumpapelimportantedas célulasB

naAIJ (tabela 2).2,6,19,20 _Foi _observado _que_nas _{articulações} decriançascomAIJháexpansãooligoclonaldecélulasBe aumentodaproduçãodeIL-12,alémdeposteriorativaçãode célulasT.Emadultos,ocorredepleçãodecélulasBnosangue esinóvia.10

Todos osseis pacientesresponderam aotratamento em

seise12meses,masarespostaclínicanãofoimantidaem trêsdeles,oquecaracterizouagravidadeerefratariedadeda doença,jáquemetadedospacientesteveindicaçãodeTAMO. TambéméimportanteressaltarqueoRTXfoiintroduzido tar-diamenteeapósfalhadetrêsanti-TNF.Dessaforma,aterapia dedepleçãodoslinfócitosB,mesmotendosidofeitaemum númeropequenodepacientesedeformatardia,mostrouser umaopçãoterapêuticaeficazeseguraemmetadedoscasos.

EnsaiosclínicosrandomizadosepivotaisdoRTX

demons-traram quea eficácia foi maiorem pacientes adultoscom

FRouanticorposanticitrulinapositivos,oqueressaltaa res-posta humoralnesses indivíduos.21-23 _Em _nossa_casuística,

metadedaamostranãoapresentavaFRenenhumdos

paci-entesapresentavaanticorposanticitrulina.Esseaspectonão comprometeuarespostaterapêuticaemcurtoemédio-prazo,

embora,curiosamente,tenhamsidoessespacientesquenão sustentaramosbenefíciosetenhamsidoencaminhadospara

oTAMO.

Os eventos adversos observados em nossos pacientes

foram semelhantes aos descritos na literatura. O principal delesfoiareaçãoinfusionalqueocorreuemdoispacientes emotivouadescontinuaçãodefinitivadamedicação,apesar darespostaadequadadadoença.

Algumas limitac¸ões podem ser enumeradas, como o

pequenonúmero depacienteseaausênciadedadossobre

acontagemdecélulasCD19edeinformaçõesradiográficasdo danoestruturalnaavaliaçãoinicialeevolução.Noentanto,os dadossãoconsistentescomapopulaçãodavidarealnessa faixaetária.

Assim, o RTX é uma opc¸ão de tratamento da AIJ em

atividade, grave e refratária ao uso de DMCDs e anti-TNF.

A seguranc¸aea eficáciademonstradas pelo estudodevem

encorajarestudoscommaiornúmerodepacientes,afimde

definir a possibilidade de umajanela de oportunidadeem

pacientescomAIJ.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

r

e

f

e

r

ê

n

c

i

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s

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