TR A T A M EN T O DA FEBRE TIFÓIDE PELA A S S O C IA Ç Ã O
D E SU LFA M ET O X A ZO L E TRIM ETO PRIM *
Guido C arlos Levi*** e V icen te A m ato N eto***
Usando associação de sulfametoxazol e trimetoprim, trataram os autores
sete pacientes com febre tifóide. Os resultados obtidos foram considerados
muito satisfatórios e comparáveis com os proporcionados pelo emprego do
cloranfenicol.
Julgaram os autores conveniente e oportuno realizar novas investigações
sôbre o assunto, especialmente com a finalidade de estabelecer as posologias
mais apropriadas.
IN T R O D U Ç Ã O
D e sd e 1948, q u a n d o fo i in ic ia d o o
uso
do c lo r a n f e n ic o l n o t r a t a m e n t o d a f e b re Tifóide e e m v ir tu d e d o s e x c e le n te s r e s u l ta d o s o b tid o s , p o u c a s m o d ific a ç õ e s s u r g i r a m n o c a m p o d a t e r a p ê u t i c a d e s s a d o e n ça. E m b o r a o c o r r a m v a r ia ç õ e s q u a n to a d o se s e e s q u e m a s d e a d m in is tr a ç ã o , é p r a t ic a m e n te u n â n im e a c o n c e s s ã o a o c lo r a n f e n ic o l d o l u g a r d e m a io r d e s ta q u e n o c o m b a te à in f e c ç ã o c a u s a d a p e la
Salmo-nélla typhi.
R e c e n te m e n te , a a m p ic ilin a e a h e t a c i - lin a d e m o n s tr a r a m , ta m b é m , s u a s u t i l i d a d es n o t r a t a m e n t o d a f e b r e tif ó id e , e m b o r a s u a s e f ic á c ia s s e ja m r e c o n h e c id a m e n te in f e r io r e s , so b v á r io s a s p e c to s , à do c lo r a n f e n ic o l. P a s s a r a m , a s s im , ta i s a n t i b ió tic o s a s e r p r e f e r id o s e n t r e a s d ro g a s d e s e g u n d a e s c o lh a , d e s ta c a n d o - s e , c o m o a s p e c to e s p e c ia l, s u a s im p o r t a n t e s a ç õ e s q u a n to à e s te r iliz a ç ã o d e p o r ta d o r e s .
E n t r e t a n t o , c o n tin u a s e n d o r e l a t i v a m e n te r e s t r i t o o a r s e n a l m e d ic a m e n to s o d is p o n ív e l p a r a o c o m b a te à f e b r e tif ó id e , j u s t i
f ic a n d o o g r a n d e in te r e s s e q u e s e m p re c e r c a o e s tu d o d a a tiv id a d e d e n o v o s a g e n te s p ro p o s to s p a r a d e b e la r a in f e c ç ã o em a p rê c o . N e s te s e n tid o , d e s p e r t a r a m a n o s s a a te n ç ã o a s in v e s tig a ç õ e s d e B u s h b y & H itc h in g s (2) e d e C a lo n g h i & c o ls. (3 ), a u e d e m o n s t r a r a m a i n t e n s a s e n s ib ilid a d e , “i n v itr o ” , d e v á r ia s c ê p a s d e
Salmonella
e d a
Salmonella typh i
e m p a r t i c u l a r , em fa c e à a s s o c ia ç ã o d e s u lf a m e to x a z o l e t r i - m e to p r im .A r e s p e ito , c o n v é m le m b r a r o f a t o já c o n h e c id o d e q u e a lg u n s d e r iv a d o s p ir i- m id ín ic o s p o te n c ia m a a tiv id a d e a n t i b a c - t e r i a n a d o s s u lf a m íd ic o s , p o is a t u a m b lo q u e a n d o a s ín te s e d e c o e n z im a s e s s e n c ia is , d a m e s m a m a n e i r a q u e os q u im io te r á p ic o s e m q u e s tã o , m a s e m s itu a ç ã o d if e r e n te do ciclo m ic r o b ia n o . É o p o r tu n o e n tã o s a l i e n t a r q u e os s u lf a m íd ic o s c o m p e te m c o m o á c id o p a r a - a m in o b e n z ó ic o , e n q u a n to q u e a s p ir im id in a s i n t e r f e r e m n a c o n v e r s ã o do á c id o d ih id ro fó lic o .
A a s s o c ia ç ã o m a is e s t u d a d a a té h o je , a p r o p ó s ito , é a d o d e r iv a d o p ir im id ín ic o d e n o m in a d o t r im e to p r im c o m o s u lf a m e
-(* ) T r a b a l h o d o S e r v i ç o d e D o e n ç a s T r a n s m i s s í v e i s d o H o s p i t a l d o S e r v i d o r P ú b l i c o E s t a d u a l “ F r a n c i s c o M o r a t o d e O l i v e i r a ” , d e S ã o P a u l o ( M é d i c o - c h e f e : D r . V i c e n t e A m a t o N e t o ) ,
i * ' ) M é d i c o d o S e r v i ç o d e D o e n ç a s T r a n s m i s s í v e i s , i * * * ) M é d i c o - c h e f e d o S e r v i ç o d e D o e n ç a s T r a n s m i s s í v e i s .
to x a z o l, d e a ç ã o i n t e r m e d i á r i a ; n a m e d i c a ç ã o a s s im e la b o r a d a , a p r o p o r ç ã o e n t r e a s d o s e s d ê s te c o m p o s to e o p r im e ir o c ita d o é h a b i t u a l m e n t e d e 5 /1 . P a r e c e o c o r r e r , d e s s a f o r m a , u m r e a l e f e ito s in é rg ic o , m a is i n te n s o e m r e la ç ã o a g e r m e s G r a m - n e g a - tiv o s e m e n o s p r o n u n c ia d o n o q u e c o n c e r n e a o s G r a m - p o s itiv o s . N ã o fo i d e s c r i t a r e s is tê n c ia c r u z a d a e n t r e a s d u a s d r o g a s e a t o l e r â n c i a a e la s é g e r a l m e n te s a t i s f a t ó r i a , só e s p o r a d ic a m e n te te n d o lu g a r n á u s e a s e v ô m ito s . O e fe ito tó x ic o q u e p r e c is a s e r a lv o d e m a io r a t e n ç ã o é, p o ré m , a g r a n u lo c ito p e n ia , m a s e s s a a n o r m a lid a d e g e r a lm e n te n ã o a s s u m e c a r a c t e r í s t i c a s d e g r a v id a d e , c o n f o r m e j á e v id e n c ia r a m d iv e r s a s in v e s tig a ç õ e s , e n t r e a s q u a is ju lg a m o s d e s ta c á v e l a d e S e m - p re v iv o & co ls. (5 ). Q u a n to a e s s a a l t e r a ç ã o , é s e m p r e n e c e s s á r io n ã o e s q u e c e r a p o s s ív e l p a r tic ip a ç ã o c a u s a i d e o u tr o s e v e n tu a is f a to r e s , c o n c o m ita n te m e n te i n f lu e n te s , d e c a r á t e r m e d ic a m e n to s o o u i n e r e n t e s à p r ó p r i a a f e c ç ã o b á s ic a , p o r e x e m p lo .
A s p r im e ir a s o b s e rv a ç õ e s “in v iv o ” , r e la c io n a d a s c o m p a c ie n te s i n f e c ta d o s p o r s a lm o n e la s e, p a r t i c u l a r m e n t e , c o m f e b r e tif ó id e , p r o p ic ia r a m r e r.u lta d o s m u ito a n i m a d o r e s . A k in k u g b e & co ls. (1) o b tiv e r a m , q u a n t o a o s ú ltim o s , r e s u lta d o s m a is b r i l h a n t e s u tiliz a n d o a a s s o c ia ç ã o s u lf a m e to - x a z o l- tr im e to p r im d o q u e p r e s c r e v e n d o o c lo r a n f e n ic o l. S u e r i & co ls. (6 ), p o r seu tu r n o , m e d ic a r a m , p o r m e io d a q u e la s d u a s d r o g a s , q u a t r o p o r ta d o r e s d e
Salmonella
ty p h i
q u e n ã o se h a v ia m b e n e f ic ia d o c o m o s e m p r e g o s d o c lo r a n f e n ic o l e a m p ic ilin a , te n d o c o n s e g u id o r á p id a s e s te riliz a ç õ e s . O u t r a s a p r e c ia ç õ e s , ta m b é m t r a d u t o r a s de id ê n tic a s v ir tu d e s t e r a p ê u tic a s , s ã o d e v i d a s a G a lv ã o & co ls. (4 ) e a S e m p re v iv o & co ls. (5 ).M A T E R IA L E M É T O D O S
T r a t a m o s s e te p a c ie n te s , b r a n c o s , co m f e b r e tif ó id e e id a d e s v a r iá v e is e n t r e c in c o e 55 a n o s , u s a n d o a a s s o c ia ç ã o d e s u lf a - m e to x a z o l e tr im e t o p r i m ( “B a c t r i m ” , d a f i r m a “P r o d u to s R o c h e Q u ím ic o s e F a r m a c ê u tic o s S.A .” ). E m r e la ç ã o a to d o s h o u v e c o n f ir m a ç ã o d ia g n o s tic a r e c e n te , a t r a v é s d e h e m o c u ltu r a s . Ê le s n ã o h a v ia m r e c e b id o a n te r i o r m e n t e q u a lq u e r o u t r a m e d ic a ç ã o . N o Q u a d r o I e s tã o c o n s ig n a d a s
in f o r m a ç õ e s a c ê r c a d a s p e s s o a s c o n s id e r a d a s .
A d m in is tr a m o s d r á g e a s c o n te n d o 400 m g d e s u lf a m e to x a z o l e 80 m g d e t r i m e to p r im . O Q u a d r o I I in d ic a a s p o s o lo g ia s e m p r e g a d a s . A d o se d i á r i a t o t a l fo i s e m p r e s u b d iv id id a e m q u a tr o , s e n d o o b e d e c id o s in te r v a lo s ig u a is ; a p e n a s q u a n to a o c a s o n .° 5 ê sse s p e r ío d o s c o r r e s p o n d e r a m a o ito h o r a s .
T o d o s os d o e n te s m e r e c e r a m rig o ro s o s c o n tr o le s c lín ic o e la b o r a to r ia l. A o f in a l d o s t r a t a m e n t o s e f e tu a m o s p e lo m e n o s d u a s c o p r o c u ltu r a s e, p a r a a v a lia ç ã o d a e v e n tu a l to x ic id a d e m e d ic a m e n to s a , r e a liz a m o s h e m o g r a m a , d o s a g e n s d a s t r a n s a - m in a s e s e d a f o s f a ta s e a lc a lin a n o sô ro , e x a m e r o tin e ir o d e u r i n a e d e te r m in a ç ã o d a t a x a d e u r é ia s a n g ü ín e a . A lé m d isso , d o is o u tr o s h e m o g r a m a s , e m f a s e s i n t e r m e d iá r ia s , n o q u in to e d é c im o d ia s , a p r o x im a d a m e n te , p u d e r a m s e r e x e c u ta d o s .
Q u a d r o I
T R A T A M E N T O D A F E B R E T IF Ó ID E P O R M E IO D E A S S O C IA Ç Ã O D E S U L F A M E T O X A Z O L E T R IM E T O P R IM : D A D O S R E L A T IV O S A O S P A C IE N T E S C O N S ID E R A D O S
C aso
I d a d e (e m a n o s )
S ex o
1 — A .J. 41
M M
2 — J.R .S . 17 F
3 — M .P .S . 27 F
4 — T .A .T .S . 9 F
5 — P .P .F .X .S . 5 F
6 — F .B .O . 55 F
7 — B.A . 55 F
(M : m a s c u lin o ; F : f e m in in o )
R E S U L T A D O S
N o m e s m o Q u a d r o I I e s tã o r e g i s t r a d o s o s r e s u lta d o s te r a p ê u tic o s q u e o b tiv e m o s e os e fe ito s c o la te r a is c o n s ta ta d o s .
Maio/Junho, 1970
Rev. S oc. Bras. Med. Trop.
185
Q u a d r o I I
T R A T A M E N T O D A F E B R E T IF Ó ID E P O R M E IO D E A S S O C IA C A O D E S U L F A M E T O X A Z O L E T R IM E T O P R IM : P O S O L O G IA S U T IL IZ A D A S ,
R E S U L T A D O S E E F E IT O S C O L A T E R A IS
C aso
P o s o lo g ia d i á r ia ( d r á g e a s )
P o s o lo g ia t o t a l
( d r á g e a s ) R e s u lta d o
E f e ito s
c o la te r a is
— A .J. 8 112 C u r a D o r e p ig á s tr ic a ; v ô m ito ( u m a v ez)
— J .R .S . 8 (7 d ia s )
4 (7 d ia s ) 84 C u ra A u s e n te s
— M .P .S . 8 112 C u r a A u s e n te s
— T .A .T .S . 4 28 *
I n t e n s a n e u tr o p e n ia , c o m u m a s e m a n a d e d u r a ç ã o
— P .P .F .X .S . 3 42 C u r a A u s e n te s
— F .B .O . 8 112 C u r a A u s e n te s
— B.A.
8
96 C u ra * *D o r e p ig á s tr ic a ; n á u s e a s ; v ô m ito s ; e r u p ç ã o c u t â n e a u r tic a r if o r m e
(* ) T r a t a m e n t o s u s p e n s o , u m a s e m a n a a p ó s o in íc io , e m v ir tu d e d e n e u - t r o p e n ia , e s ta n d o a p a c ie n te a s s in to m á tic a , a f e b r il e e m s a t i s f a tó r io e s ta d o g e r a l;
(**) T r a t a m e n t o s u s p e n s o , e m v i r tu d e d o a p a r e c im e n to d e e f e ito s c o la te r a is , s e n d o q u e a a v a lia ç ã o c lín ic o - la b o r a t o r ia l p e r m itiu c o n s id e r a r a p a c ie n te c u r a d a .
q u e d iz r e s p e ito a o s d o is o u tr o s , a t e r a p ê u tic a p re c is o u s e r i n t e r r o m p i d a a n t e s de d e c o r r id o s 14 d ia s d e t r a t a m e n t o , e m v ir tu d e d e m a n if e s ta ç õ e s s e c u n d á r ia s , m a s t a i s d o e n te s j á e s ta v a m a f e b r is e e m s a ti s f a t ó r i a s c o n d iç õ e s c lín ic a s .
R e la tiv a m e n te a o c a s o n .° 7, a t e r a p ê u tic a a ti n g i u o 12.° d ia e n ã o p r e s c r e v e m o s q u a lq u e r o u tr o m e d ic a m e n to , te n d o
a r e a v a lia ç ã o c lín ic a e l a b o r a t o r i a l p e r m i t i d o c o n s id e r a r q u e , s e m d ú v id a , o c o rre u
c u r a . Q u a n to a o c a s o n .° 4, s u s p e n d e m o s o t r a t a m e n t o a p ó s u m a s e m a n a , q u a n d o o p a c ie n te a p r e s e n t a v a - s e a f e b r il e b e m c lin ic a m e n te , e s ta n d o e v id e n te s a r e g r e s sã o d a h e p a te s p le n o m e g a lia e a m e lh o r ia n í t i d a d o e s ta d o g e r a l; n o e n t a n t o , j u l
O s e fe ito s c o la te r a is f o r a m b a s t a n t e i n te n s o s n o q u e c o n c e r n e a d o is d o e n te s ( c a co s n s . 4 e 7 ). E m u m a o p o r tu n id a d e i n s ta lo u - s e g r a n u lo c ito p e n ia s e v e ra , co m n ú m e r o s a b s o lu to s d e c é lu la s o s c ila n d o e n t r e 700 e 1 .3 0 0 d u r a n t e s e te d ia s ; a p ó s, h o u v e n o r m a liz a ç ã o h e m a to ló g ic a . O o u tr o a p r e s e n to u in to le r â n c ia g á s t r i c a e e r u p ç ã o c u t â n e a u r t ic a r if o r m e ; e s s a s a n o r m a lid a d e s n ã o m a is e s ta v a m p r e s e n te s d o is d ia s d e p o is d a s u s p e n s ã o d o u so d a m e d ic a ç ã o . D o r e p ig á s tr ic a co m u m e p i s ó d io d e v ô m ito in c o m o d a r a m u m o u tr o in d iv íd u o (c a s o n .° 1) e te r a p ê u t i c a d e c a r á t e r s in to m á tic o m o s tr o u - s e b e n é f ic a n o s e n tid o d e c o r r ig ir e s s a s m a n if e s ta ç õ e s . Q u à tr o p e s s o a s t r a t a d a s t o l e r a r a m m u ito b e m a a s s o c ia ç ã o te r a p ê u t i c a e m p r e g a d a .
A a v a lia ç ã o la b o r a to r ia l, a o f in a l d e c a d a t r a t a m e n t o , e v id e n c io u s e m p r e a u s ê n c ia d e h é p a to e n e f r o to x ie id a d e , b e m c o m o d e m o n s tr o u n ã o t e r q u a lq u e r p a c i e n te p e r m a n e c id o c o m o p o r t a d o r d a
Salm o
nella typhi.
D IS C U S S Ã O
O s b o n s r e s u lta d o s o b tid o s d e ix a m p a t e n t e q u e a a s s o c ia ç ã o s u lf a m e to x a z o l- tr i - m e to p r im é u m n ô v o e e f ic ie n te re c u r s o p a r a o c o m b a te à f e b r e tifó id e . A m e lh o r i a c lín ic a e a e v o lu ç ã o té r m ic a , e s p e c if i c a d a n o Q u a d r o I I I , a f ig u r a m - s e p r a t i c a m e n te id ê n tic a s , se n ã o lig e ir a m e n te m a is d e s ta c á v e is , le v a n d o - s e e m c o n ta d a d o s a p u r a d o s e m n o s s o m e io , a o s p e r t i n e n t e s a p a c ie n te s t r a t a d o s p o r m e io do c lo r a n f e n ic o l e, p o r o u tr o la d o , s e n s iv e l m e n te s u p e r io r e s a o s c o r r e s p o n d e n te s à q u e le s m e d ic a d o s a t r a v é s d a a m p ic ilin a e d a h e t a c ilin a . F r is a m o s , e n t r e t a n t o , q u e a s d o se s u tiliz a d a s ta lv e z s e ja m m a io r e s q u e a s s u f ic ie n te s p a r a a o b te n ç ã o d e c u r a . J u lg a m o s in te r e s s a n te , p o r isso , a n a l i s a r a e f ic á c ia d e o u tr o s e s q u e m a s , e m t e n t a t i v a s d e m a n t e r a e f e tiv id a d e e c o n d ic io n a r a p r e c iá v e l to le r â n c ia ; a ê sse r e s p e ito , c r e m o s q u e m e r e c e m d e s ta q u e a s n u m e r o s a s e c o n v in c e n te s v e r if ic a ç õ e s d e S e m p re v iv o & cols. (5 ).
P o r m o tiv o s in tr ín s e c o s a u m d o s c a so s, e m f a c e à s u s p e ita d e p r e s e n ç a de u m a d o e n ç a a s s o c ia d a , d e p o is n ã o c o n f ir m a d a , e à c o n s ta ta ç ã o d e h e m o g r a m a s
já d e in íc io m o s tr a n d o le u c o p e n ia e n e u
-t r o p e n ia , p r u d e n -t e m e n -t e r e d u z im o s a d o se d i á r i a à m e ta d e , n a s e g u n d a s e m a n a , e o r e s u lta d o fo i ig u a lm e n te m u ito s a t i s f a t ó rio . Q u a n to à s c r ia n ç a s , a p o s o lo g ia d e c o r r e u d e a d o ç ã o d o c r ité r io d e p r o p o r c io n a lid a d e , s e g u n d o a id a d e e o p ê so c o r p o r a l. S o b ê s te a s p e c to p a r e c e - n o s , ta m b é m , q u e p e s q u is a s m a is p r o f u n d a s d e v a m t e r lu g a r , p a r a e s ta b e le c im e n to d e c o n d u t a d e f in itiv a e a p r o p r ia d a .
Q u a d r o I I I
T R A T A M E N T O D A F E B R E T IF Ó ID E P O R M E IO D E A S S O C IA Ç Ã O D E S U L F A M E T O X A Z O L E T R IM E T O P R IM : D U R A Ç Ã O DA F E B R E A PÓ S O IN ÍC IO D O U S O DA
M E D IC A Ç Ã O
C aso
i
D u r a ç ã o d a fe b re í <em d ia s )3 1 3 5 3 3 3
N e n h u m d o s p a c ie n te s to r n o u - s e p o r t a d o r d e
Salmonella typhi.
E m b o r a a c a s u ís tic a a p r e s e n t a d a s e ja r e a lm e n te p e q u e n a , t a l v e r if ic a ç ã o c o n f ir m a , p e lo m e n o s de a c ô r d o co m a c o n d u ta a d o ta d a p a r a d e t e c t a r e s s a c o n d iç ã o , a im p o r t â n c i a c o n c e d id a , p o r S u e r i & co ls. (6 ), à a s s o c ia ç ã o s u lf a m e to x a z o l- tr i m e to p r im so b ê sse a s p e c to , p o is ê x ito s o c o r r e r a m , m e s m o d ia n te d e f a l h a s a n te r io r e s , im p u t a d a s a o c lo r a n f e n ic o l e à a m p ic ilin a . É e s ta , p o r ta n to , m a is u m a f a c ê t a q u e r e a l ç a a im p o r tâ n c ia d a m e d ic a ç ã o à q u a l d e d ic a m o s n o s s a a t e n ç ã o .
1 — A .J.
2 — J.R .S .
3 — M .P .S .
4 — T .A .T .S .
5 — P .P .F .X .S .
6 — F.B .O .
Maio/Junho, 1970
Rev. Soc. Bras. Med. Trop.
187
S U M M A R Y
By associating sulphameth.oxa.zole and trim ethoprim , the authors treated
seven patients of typhoid fever. The results were consiãered as satisfactory
and comparáble to those obtained w ith chloramphenicol.
It was thus th ought convenient to undertake further investigations in
this field, chiefly w ith th e purpose to establish adequate dosage schedules.
B I B L I O G R A F I A
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A rt. 6 .° — O p a r e c e r d a C o m is s ã o J u l g a d o r a d e v e r á s e r e m itid o a t é o in íc io do C o n g re s s o d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l n o s a n o s p a r e s , q u a n d o o p r ê m io s e r á s o le n e m e n te e n tr e g u e a o v e n c e d o r. A p r i m e i r a e n t r e g a d e p r ê m io s e r á e m 1970.
Art. 7.° — Os casos om issos n este re
