artigo original
O Sistema Renina-Angiotensina em Ovário
Amilton P. Raposo-Costa
Adelino M. Reis
Departamento de Fisiologia e Biofísica-(AMR), I.C.B., Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG e Departamento de Morfofisiologia (APRC), Universidade Federal do Piauí, Teresina, PI.
Recebido em 20/09/1999 Revisado em 18/02/2000 Aceito em 10/04/2000
RESUMO
Além das gonadotrofinas e esteróides gonadais, outros fatores partici-pam da regulação da função ovariana; entre estes incluem-se fatores de crescimento e diversos peptídeos regulatórios, como os peptídeos natriuréticos e o sistema renina-angiotensina (SRA), Além do conhecido SRA sistêmico, vários órgãos, entre eles os ovários, contêm SRA locais. Todos os componentes do SRA foram descritos em ovários: angiotensinogênio, angiotensina-I, angiotensina-II (Ang-II), renina, enzi-ma conversora de angiotensina (ECA) e receptores AT1 e AT2, A Ang-ll estimula a ovulação, maturação dos oócitos e produção de estradiol, progesterona e prostaglandinas; a produção de Ang-ll, por sua vez, é estimulada pela hCG. Entretanto, a inibição da produção de Ang-ll por inibidor de ECA não altera a esteroidogênese ou a ovulação. Tais efeitos poderiam ser devidos à angiotensina-(1-7), um peptídeo do SRA cuja formação pode ocorrer independente da ECA. Resultados preliminares mostram que a angiotensina-(1-7) estimula a produção de estradiol in vitro. Finalmente, há evidências da participação do SRA em disfunções ovarianas, tais como a síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) e a síndrome dos ovários policísticos (SOP). Na SHO foi demonstrado que o tratamento com gonadotrofinas estimula o SRA ovariano e que o uso de inibidores da ECA diminui a incidência e a gravidade da síndrome. Na SOP foi demonstrado aumento de renina e Ang-ll ovarianas, enquan-to o aumenenquan-to da pró-renina plasmática se correlaciona com a concen-tração de andrógeno, uma característica básica da síndrome. Assim, o SRA parece ser um sistema importante na fisiologia e fisiopatologia ova-riana. (Arq Bras Endocrinol Metab 2000;44/4: 306-313)
Unitermos: Ovários; Esteróides gonadais; Sistema renina-angiotensina; Angiotensinas
ABSTRACT
treatment stimulates the ovarian RAS; ACE inhibition decrease the incidence and severity of the syn-drome. In PCOS, it has been shown that ovarian renin and Ang-II are increased. The increase of androgen concentration, a basic characteristic of this syn-drome, is correlated with the increase of plasma pro-renin. Thus, the RAS seems to play an important role in ovarian physiology and pathophysiology. (Arq Bras Endocrinol Metab 2000;44/4: 306-313)
Keywords: Ovaries; Gonadal steroids; Renin-angio-tensin system; AngioRenin-angio-tensins
O
DESENVOLVIMENTO DO FOLÍCULO OVARIANO é um processo caracterizado por rápido desenvolvi-mento e diferenciação das células. O envolvidesenvolvi-mento de gonadotrofinas e esteróides gonadais neste processo está bem estabelecido. Um conjunto de fatores de crescimento e peptídeos regulatórios tais como IGFs (insulin-like growth factors), interleucina-I, TGF a e b (transforming growth factors), ativina, VIP (vasoactive intestinal peptide), inibina, substância P e endotelina também participam deste processo (1). A este grande conjunto de fatores foram adicionados, recentemente, os peptídeos natriuréticos (2-4) e o sistema renina-angiotensina (SRA) (5).O SRA sistêmico é bem conhecido por seu papel como regulador da homeostase dos líquidos corporais e da pressão arterial. Entretanto, vários órgãos, incluindo útero, testículo, cérebro, glândulas salivares e coração, contêm todos os componentes do SRA (6-10). Entre
estes órgãos, atualmente, está sendo incluído o ovário. Os componentes primários do clássico SRA são: renina, a enzima que catalisa a conversão proteolítica do angiotensinogênio em angiotensina-I (Ang-I); angio-tensinogênio, o principal substrato da renina e precursor da angiotensina-II (Ang-II); a enzima conversora de angiotensina (EGA), que converte Ang-I em Ang-II, por clivagem dos dois aminoácidos carboxi-terminais; angiotensina-II, o principal peptídeo biologicamente ativo do sistema; e receptores AT1 e AT2, responsáveis
pelo início dos efeitos celulares da Ang-ll. A esta bem co-nhecida cascata de eventos (figura 1), outros peptídeos têm sido recentemente adicionados, tais como Angiotensina-III, Angiotensina-IV e, mais recente-mente, a Angiotensina-(l-7), gerada a partir de Ang-I ou Ang-II por endopeptidases tissulares. A Ang-(l-7) foi identificada no plasma e em tecidos humanos e animais (11,12). Sua produção independente da EGA foi demonstrada (11) e sua ligação a um receptor específico foi recentemente descrita (13).
PRESENÇA DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EM OVÁRIO
Pró-renina e Renina
pró-renina, no fluido folicular de mulheres tratadas com FSH e hCG, apresentou correlação positiva com o estágio de desenvolvimento folicular e maturação dos oócitos, sendo que níveis muito altos foram correla-cionados com atresia folicular. Foi demonstrada, tam-bém, correlação positiva entre a pró-renina e o nível de andrógenos no fluido folicular (16).
Em folículos pré-ovulatórios humanos, a ativi-dade da renina é maior que a plasmática (17). Tam-bém foi observada correlação positiva entre a atividade da renina e o nível de estradiol (E2) (18,19). A
pro-dução de renina por células teçais cultivadas in vitro
também foi relatada (14).
Enzima Conversora de Angiofensina (ECA) A ECA foi identificada em ovários de rata, localizada no epitélio germinativo ao redor do corpo lúteo (CL), células granulosas de alguns folículos, vasos sangüí-neos e estroma (20). Por outro lado, foi encontrada ECA na superfície dos oócitos presentes nos folículos e nas tubas uterinas de coelha, o que sugere uma função na maturação folicular (21). Estrógenos dimi-nuem a expressão de ECA em diversos tecidos, con-forme demonstrado em córtex e medula renais, pul-mões e aorta de ratas ovariectomizadas e sob reposição crônica de estrógeno. Os animais tratados com estrógeno por 21 dias apresentaram menor expressão e menor atividade da ECA (22).
l, ll e Angiotensina-(1-7)
O RNA mensageiro para angiotensinogênio foi identi-ficado e quantiidenti-ficado em ovário de rata, embora em quantidade 100 vezes menor que no fígado. A expressão de angiotensinogênio parece ser estimulada, além de outros fatores, por hormônios esteróides, visto que no gene que codifica o angiotensinogênio há seqüências semelhantes àquelas que ligam os recep-tores de glicocorticóides e estrógenos (23). Foi deter-minado, por imunocitoquímica, que a quantidade de angiotensinogênio é maior em células granulosas de folículos em maturação do que em folículos em atresia e que não está presente em folículos primordiais (24). Desse modo, parece que o estrógeno estimula a pro-dução de angiotensinogênio ovariano, da mesma for-ma que em tecido hepático.
Foi encontrada imunorreatividade para Ang-Il (18,19,25) e para A-III (18) no fluido folicular hu-mano. A concentração de Ang-II em ovários foi supe-rior à plasmática (26). A formação de Ang-II pode ter a participação, além da renina, de serino-proteases, como o ativador do plasminogênio (AP) e plasmina, cuja
pro-dução nos ovários é estimulada por gonadotrofinas (27). Essas enzimas podem ativar a pró-renina ou atuar diretamente sobre o angiotensinogênio (28).
A adição de hCG produziu aumento da libe-ração de Ang-II em ovários de coelhas perfundidos in vitro. Ocorreu, também, aumento de Ang-II e da
atividade de renina, 2 a 4h após adição de hCG ao líquido folicular. A adição de captopril, inibidor da ECA, inibiu significativamente a produção de Ang-II estimulada por hCG. Estes dados sugerem que o hCG estimule a atividade de renina e, consequentemente, a produção de Ang-II (29).
Dados recentemente obtidos por nós (30), mostram que a Ang-(l-7) também está presente em ovário de rata e que sua concentração varia durante o ciclo estral, sendo as concentrações mais altas obser-vadas em proestro e estro.
Receptores do SRA
Os receptores do SRA mais bem estudados são AT1 e
AT2. O receptor AT1 é acoplado a uma proteína-G,
ativa a fosfolipase-C, mobiliza cálcio intracelular e está mais relacionado à contração do músculo liso vascular, síntese de aldosterona e secreção de noradrenalina. O receptor AT1 tem dois subtipos, AT1A e AT1B, sendo o
primeiro relacionado aos efeitos vasculares e o segun-do aos efeitos adrenais. O acoplamento segun-do receptor AT2 a uma proteína-G e o seu mecanismo de
trans-dução ainda não foram elucidados (31).
Diversos estudos têm procurado identificar receptores do SRA em ovários. Inicialmente, foi descri-ta a presença de receptores para Ang-II em folículos ovarianos de rata (26,32,33), bem como sua variação de acordo com o estágio de desenvolvimento folicular. Combinando a avaliação da presença de receptores, pela técnica de binding com a avaliação do estágio funcional
dos folículos, foi demonstrado que aproximadamente 80% dos receptores para Ang-II estão em folículos atrésicos, 15% em folículos com algum sinal de atresia e apenas 5% em folículos sadios de ratas (34).
Posteriormente, foi observado que tanto os receptores AT1A quanto os AT2 são expressos em
ovários (35,36). Em coelha, foram encontrados recep-tores para Ang-II nas células granulosas e no estroma de folículos pré-ovulatórios, sendo os receptores AT2
encontrados em maior proporção nas células granu-losas e os receptores AT1 no estroma e nas células
teçais (37). Estudo sobre a regulação da expressão de receptores para Ang-II em células granulosas, culti-vadas in vitro, demonstrou que FSH, testosterona e
Um receptor específico para Ang-(1-7), que mediaria diversas ações centrais e periféricas do pep-tídeo, ainda não foi caracterizado molecularmente, mas há evidências de sua existência, principalmente pela ca-racterização de um antagonista específico, o A-779 ou D-Ala7-Ang-(1-7) (38). Além disso, o efeito antidi-urético da Ang-(1-7), que ocorre na presença dos anta-gonistas específicos de AT1 e AT2, é especificamente
bloqueado pelo A-779 (39). Evidências da existência de receptor específico para Ang-(1-7) foram também encontradas no sistema nervoso central (40), em células endoteliais aórticas bovinas (13) e em ovários de rata, perfundidos in vitro, nos quais o A-779 inibiu a
pro-dução de estradiol induzida por Ang-(1-7) (41).
EFEITOS FISIOLÓGICOS DO SRA NOS OVÁRIOS
Ovulação e Maturação dos Oócitos
Achados discrepantes sobre os efeitos da Ang-II têm impedido o entendimento do seu papel fisiológico na ovulação. Pellicer e cols. (42) demonstraram que a administração de saralasina, um antagonista de Ang-II, bloqueou a ovulação em ratas imaturas tratadas com PMSG e hCG. Entretanto, um estudo autorradiográ-fíco (43), usando o mesmo procedimento de Pellicer, revelou ausência de receptores para Ang-II em folícu-los pré-ovulatórios contendo receptores para LH.
Infusões de captopril, um inibidor da EGA, não afetaram a ovulação, induzida por PMSG e hCG, em ratas imaturas, sugerindo que a produção local de Ang-II não é essencial para os processos que resultam em ovulação (44). Em ovários de coelha, perfundidos
in vitro, o captopril também não inibiu a ovulação
induzida por hCG, a despeito da significante redução na concentração intrafolicular e na taxa de secreção de Ang-II; entretanto, o bloqueio de receptores AT1 e
AT2 com saralasina a inibiu (45,46). Esta discrepância
poderia ser explicada pela diminuição da atividade da EGA em folículos pré-ovulatórios, induzida pelo cap-topril, que permitiria aumento dos níveis intrafolicu-lares de bradicinina. A bradicinina, que pode ser degradada pela EGA, participa do processo ovulatório (47). Outro mecanismo proposto inclui possíveis papéis para outros fragmentos de angiotensinas. A Ang-(1-7), que pode ser formada por uma via inde-pendente da EGA, pode ser um desses peptídeos, já que está presente nos ovários em maior concentração nas fases de proestro e estro (30). Além disso, foi demonstrado o efeito estimulatório de Ang-(1-7) sobre a liberação de prostaglandinas em vaso deferente isolado de coelho (48) e em células endoteliais, onde foi mais potente que Ang-II (49). O mesmo efeito foi
observado em cultura de células musculares lisas de aorta de coelho (50). E conhecida a participação das prostaglandinas no processo ovuíatório e foi demons-trado que a produção de prostaglandinas nos ovários correlaciona-se positivamente com o efeito ovulatório de Ang-II (37).
Apesar da falta de efeito da EGA, há experi-mentos utilizando perfusão de ovário de coelha in vitro, que demonstram efeito direto da Ang-II
induzindo a ovulação e maturação dos oócitos e inibição da ovulação pela saralasina (45,51). Já a ma-turação dos oócitos induzida por Ang-II não foi inibi-da por saralasina (51). O bloqueio dos receptores AT2
com PD 123319 inibe a ovulação induzida por hCG
in vitro de modo dependente da dose, mas o bloqueio
dos receptores AT, com CV-11974 não afeta a ovu-lação (46). O bloqueio dos receptores AT2 também
inibe a ovulação induzida por Ang-II in vitro (37).
Estes resultados, tomados em conjunto, indicam que a Ang-II atua no processo ovulatório através da ligação a receptores do tipo AT2. O mecanismo através do
qual a Ang-II atua na maturação oocitária, entretanto, ainda não é conhecido.
Formação do corpo lúteo
A formação do corpo lúteo implica na luteinizaçáo das células granulosas e teçais e neovascularização da nova glândula. Alguns trabalhos têm relacionado a Ang-II com a neovascularização do corpo lúteo. Por exemplo, o fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF), um dos mais potentes peptídeos angiogênicos, é expresso em culturas luteais sob estimulo tanto de Ang-II quanto de LH, de modo dependente da dose. A saralasina inibe o efeito de ambos (52).
Esiteroidogênese
In vivo, a infusão de captopril, durante tratamento de
ratas imaturas com PMSG e hCG, não afetou a pro-dução de estradiol e progesterona (53). Em ovários perfundidos in vitro, a adição de captopril também não
alterou a produção de esteróides (44). Em cultura de fatias de ovários de ratas impúberes, pré-tratadas com PMSG, foi observado efeito estimulatório da Ang-II na produção de estrógeno e andrógeno, sem estimular a produção de progesterona (47), O aumento da pro-dução de estrógeno parece ser devido ao aumento da produção de andrógenos na teta (54).
Foi demonstrado que a Ang-II no líquido de perfusão de ovários de coelha estimula a produção de E2, prostaglandinas E2 (PGE2) e F2alfa (PGF2a), mas
não altera a produção de P4. Estes efeitos foram
pelo antagonista AT1, CV 11974 (37). Assim, parece
que a Ang-II atua em receptores AT2, estimulando ou
modulando seletivamente a produção de E2 induzida
por gonadotrofina.
A produção de renina nas células teçais, a pre-sença de Ang-II tanto no compartimento tecal quanto no líquido folicular e a presença de receptores de Ang-II nos compartimentos tecal e intra-folicular corrobo-ram o modelo proposto por Bumpus e cols. (47). Neste modelo, a Ang-II produzida na teca atuaria de modo autócrino estimulando a produção de an-drógeno. O andrógeno se difundiria para o líquido folicular onde, por ação da Ang-II, também prove-niente da teca, sofreria aromatização, transformando-se em estrógeno. Além disso, a Ang-II parece transformando-ser pro-duzida também no interior do folículo onde, como visto anteriormente, foi demonstrada a presença de angiotensinogênio, renina e ECA.
Já que os receptores AT1 estão em maior
pro-porção na camada tecal (37), e que foi demonstrado que a Ang-II aumenta a relação androstenediona/E2
secretada in vitro por folículos ovarianos de hamster (55), parece que os receptores AT1 na teca têm um
papel mais específico na produção de andrógenos. Resultados aparentemente contraditórios foram relatados em culturas de células granulosas luteinizadas humanas. Em presença de hCG, a Ang-II induziu aumento de produção de P4 e a saralasina bloqueou
esse efeito e aumentou a produção de E2, indicando
que a Ang-II poderia estar inibindo a produção de E2
estimulada por hCG (56). No entanto, também em células granulosas luteinizadas, a Ang-II, sozinha ou associada com LH ou FSH, não alterou a produção de P4 (57). Como em ambos os casos são culturas de
células granulosas luteinizadas, seria esperada a pro-dução de P4 sob efeito do LH ou hCG e as diferenças
poderiam estar associadas a aspectos como o grau de luteinização e presença maior ou menor de receptores para Ang-II nas células.
Com relação à Ang-(1-7), resultados iniciais do nosso laboratório sobre seu papel esteroidogênico demonstram efeito estimulatório sobre a produção de estradiol em ovários de rata perfundidos in vitro (58).
RELAÇÃO DO SRA COM ALTERAÇÕES DA FUNÇÃO OVARIANA
Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO)
A SHO é uma complicação do uso das modernas téc-nicas de reprodução na mulher, com aplicação de gonadotrofinas para estimular o desenvolvimento folicular e a ovulação. Ao exame macroscópico
obser-vam-se múltiplos cistos foliculares e corpos lúteos cís-ticos. A SHO, quando severa, caracteriza-se por gran-de aumento do tamanho dos ovários, ascite, efusão pleural, trombose, podendo ocorrer insuficiência renal e até óbito (59). O extravasamento de líquido é devi-do ao aumento da permeabilidade vascular (60). Altos níveis séricos de aldosterona, correlacionados com a atividade de renina plasmática, têm sido observados nas pacientes (61). Foi também observada correlação direta entre a magnitude da atividade de renina plas-mática e a severidade da síndrome (59).
O uso de inibidores da ECA foi experimentado em um modelo de síndrome de hiperestimulação ova-riana induzida em coelha, tendo havido significativa redução da sua incidência (62). Mulheres doadoras de oócitos, tratadas com gonadotrofinas e em uso con-comitante de captopril, não desenvolveram a síndrome na forma severa (63). Não conhecemos relatos sobre do uso de antagonistas de receptores na prevenção da síndrome.
Síndrome de Ovários Policísticos (SOP)
A SOP é associada a anovulação, hirsutismo, amenor-réia e obesidade, entre outras alterações. No perfil hor-monal têm sido observados níveis plasmáticos elevados de LH e de andrógenos. Discute-se a causa da SOP, se central ou periférica. Em ambas as hipóteses há evidências de participação do SRA.
Causa central: Os componentes do SRA foram todos descritos no cérebro e diversos experimentos têm associado a Ang-II à liberação de LH pela hipó-fise. Em ratas em proestro, ou ovariectomizadas e tratadas com E2 e P4, a injeção intracerebroventricular
(icv) de Ang-II aumenta a concentração plasmática de LH. O mesmo efeito não ocorreu quando a Ang-II foi injetada por via endovenosa (64). Isso sugere que os receptores de Ang-II, responsáveis pelo efeito observa-do anteriormente, estão inacessíveis à Ang-II plasmáti-ca, por estarem protegidos pela barreira hemato-ence-fálica. A injeção icv de saralasina ou enalapril inibiu o pico ovulatório de LH e bloqueou a ovulação (65). Pacientes com SOP, têm alterações na concentração e na pulsatilidade do LH, com aumento na amplitude e freqüência dos pulsos (66). Essas alterações no padrão de secreção de LH podem levar ao hiperandrogenismo e à falta de ovulação, típicos da síndrome.
coloração para renina e Ang-II na fase de desenvolvi-mento inicial, apenas na teca. Na granulosa, a coloração só aparece nos folículos imediatamente pré-ovulatórios. Isto, aparentemente, liga o SRA ao hiperandrogenismo da SOP, já que os ovários das pacientes apresentam estroma hiperplásico e coram-se mais intensamente para renina e Ang-II que os ovários normais.
Os níveis plasmáticos basais de pró-renina em pacientes com SOP são mais altos que os da fase folicular de pacientes normais e os níveis correlacionam-se positi-vamente com a concentração de andrógeno (63). Deste modo, a dosagem de pró-renina pode vir a ser uma nova opção de exame para auxiliar no diagnóstico da SOP.
CONCLUSÕES
Todos os componentes do SRA clássico, constituído de angiotensinogênio, I e angiotensina-II, assim como as enzimas renina e EGA, além dos receptores AT1 e AT2 já foram descritos em ovários.
Em ensaios biológicos, foi observado efeito estimu-latório da Ang-II sobre a ovulação e maturação dos oócitos em coelhas e, ainda, sobre a produção de E2,
P4, PGE2 e PGF2a. Foi demonstrado, ainda, que a
hCG estimula a produção de Ang-II nos ovários; assim, os efeitos da hCG sobre a ovulação podem ser, pelo menos em parte, devidos à produção de Ang-II. Na rata, os resultados são contraditórios, com alguns mostrando evidências de efeitos semelhantes aos veri-ficados na coelha e outros evidenciando um efeito no processo de atresia. Foi também evidenciado efeito estimulatório de Ang-(1-7) sobre a produção de estra-diol, em ovários de rata perfundidos in vitro.
A falta de efeito do inibidor de EGA (captopril) sobre a esteroidogênese e ovulação e os efeitos contra-ditórios com a infusão de Ang-II e saralasina in vivo, a princípio parecem indicar ausência de papel fisiológico do SRA nos ovários, mas podem também ser indica-tivos de que o peptídeo mais ativo nesse caso não seja Ang-II, e sim um peptídeo cuja formação não dependa de EGA, como é o caso da Ang-(1-7). Resultados liminares do nosso Laboratório apontam para a pre-sença de Ang-(1-7) nos ovários de rata e para um efeito estimulatório desta sobre a produção de estradiol.
Finalmente, há evidências da participação do SRA em disfunções reprodutivas, como é o caso das síndromes de hiperestimulação ovariana e dos ovários policísticos. No primeiro caso, foi demonstrado que o tratamento com gonadotrofinas estimula o SRA ova-riano e que o uso de inibidores da EGA diminui a incidência e a gravidade da síndrome. No segundo caso, foi demonstrado que a renina e a Ang-II
ovari-anas estão aumentadas e que a pró-renina plasmática, além de aumentada, tem seu aumento correlacionado com o aumento da concentração de andrógeno, uma característica básica da síndrome.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos à Fapemig, CNPq e Pronex, pelo finan-ciamento de nossos projetos; à Jacqueline Pereira Braga por seu valioso auxílio técnico; e à Virgínia Mara Pereira por sua colaboração constante na elaboração e revisão deste trabalho.
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Endereço para correspondência:
Adelina M. dos Reis
Depto. de Fisiologia e Biofísica ICB - UFMG
