CL 71.366 1-(3-dimetilaminopropil)-4-(p. metoxifenil) dihidrocloridrato de piperazina no tratamento da doença de Chagas.

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CL 71.366 1 -(3-DIMETILAMINOPROPIL) -4-(P.MET0XIFENIL) DIHIDRO

CLORIDRATO DE PIPERAZINA NO TRATAMENTO DA DOENÇA DE

CHAGAS.

Vanize Macêdo *, Aluizio Prata*, Iracema Santos** e Stella Costa***

Os autores trataram 13 indivíduos com a doença de Chagas, 4 na fase aguda

e 9 na fase crônica, form a indeterm inada,

com o

CL 71.366 do Laboratório

Le-derle, usando diferentes esquemas terapêuticos nos dois grupos.

Embora a droga fosse relativam ente bem suportada pela maioria dos indi

víduos, todos os chagásicos, após o tratam ento, continuavam com parasitemia

dem onstrável pelos xenodiagnósticos, apesar do controle de cura não ter sido

rigoroso. Concluem os autores pela ineficácia do m edicam ento no tratam ento

da doença de Chagas, nos esquemas utilizados.

A im p o rtâ n c ia d a d o e n ç a de C h a g a s ju s tif ic a a c o n tin u a ç ã o de e n sa io s clín ico s co m n o v a s d ro g a s, n a t e n ta tiv a d a c u ra p a ra s ito ló g ic a . C om e s ta fin a lid a d e u sam o s o CL 71 366, ta m b é m c h a m a d o co m p o sto a n ti-C h a g a s , do la b o ra tó rio L ed erle, no tr a ta m e n to de u m g ru p o de in d iv íd u o s com a d o e n ç a d e C h ag as. T ra ta -s e do co m p o sto 1(3 d im e tila m in o p ro p il)-4 (p .m e to x ife n il) di- h id ro c lo rid ra to de p ip e ra z in a que m o s tro u a tiv id a d e te r a p ê u tic a c o n tr a as fo rm a s in tra c e lu la re s do

Trypanosoma cruzi,

“in vi- t r o ” e em v á r ia s esp écies de a n im a l. Os e stu d o s so b re ab so rção , to x ic id a d e e o u tro s e fe ito s clín ico s e m e ta b ó lic o s em v o lu n tá rio s m o s tr a r a m que a d ro g a é re la tiv a m e n t e b em to le r a d a e p o r ta n to p o d ia se r u s a d a e m in v e s tig a ç ã o clín ic a.

M A TER IA L E M ETÓDOS

F o ra m se lec io n ad o s p a r a o tr a ta m e n to 13 in d iv íd u o s co m a d o e n ç a de C h a g a s,

sen d o q u a tro d a fa se a g u d a e n ove d a fa se c rô n ic a, fo r m a in d e te r m in a d a . T odos t i n h a m

T. cruzi

n o sa n g u e p eriférico , d e m o n s tra d o o u pelo e x a m e d ire to o u pelo x e n o d ia g n ó stic o . A re a ç ã o de M ach ad o G u e rre iro fo i p o s itiv a em um e n e g a tiv a em trê s d o e n te s d a fa se a g u d a e p o sitiv a em seis, n e g a tiv a em dois e n ã o re a liz a d a em u m p a c ie n te d a fa se crô n ic a.

As id a d e s dos in d iv íd u o s n a fa s s a g u d a e ra m re s p e c tiv a m e n te 5, 18, 29 e 43 an o s; tr ê s e r a m do sexo fe m in in o e u m do sexo m a sc u lin o e p e sa v a m re s p e c tiv a m e n te 18, 50, 51 e 62 quilos. N a fa se crô n ica, as id a des v a r ia r a m de 10 a 19 anos, sen d o cinco do sexo fe m in in o e q u a tro do sexo m a s cu lin o (T a b e la 1 ). T odos os ch ag ásico s p e rm a n e c e ra m in te rn a d o s d u r a n te o p e río d o d e uso d a m ed ica ção , ex ceto u m que f o r a a c o m p a n h a d o em a m b u la tó rio e que a b a n d o n o u o tr a ta m e n to .

C a d a in d iv íd u o , a n te s de in ic ia r a m e d ic aç ão , su b m eteu se a e x a m e clín ico com

-* U n iv e rs id a d e d e B r a s íli? . ** F u n d a ç ã o G o n ç a lo M o n iz , B a h ia . *** H o s p ita l S a n t a I z a b e l ( B a h ia ) .

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264 Rev. Soc. Bras. Med. Trop.________ Vol. IX — N.° 5

pleto, in clu siv e n eu ro ló g ico e o ftalm o ló g i- co. F o ra m re a liz a d o s os s e g u in te s ex a m e s: leu co g ram a, d o sag em d e h e m o g lo b in a e d e te rm in a ç ã o do h e m a tó c rito e d a v e lo cid a de de s e d im e n ta ç ã o d a s h e m á c ia s , te s te de H a n g er, re a ç ã o de flo cu la ç ão do tim o l, d o sag em de u ré ia , d e te rm in a ç ã o d a g licem ia, d a s tr a n s a m in a s e s e e x a m e de u rin a , r e a ção de G u e rre iro M ac h ad o , ra d io g r a fia do tó ra x , te m p o de e sv a z ia m e n to do esô fag o e e le tro c a rd io g ra m a .

E m n e n h u m p a c ie n te h a v ia a u m e n to d a á r e a c a rd ía c a ou a lte r a ç ã o n o te m p o de e sv a z ia m e n to do esôfago. N a fa se a g u d a o e le tro c a rd io g ra m a m o s tro u ta q u ic a rd ia si- n u s a l em tr ê s d o e n te s e bloqueio co m p leto do ra m o d ire ito em um . N a fa se c rô n ic a, dos oito p a c ie n te s que fiz e ra m e le tro c a rd io - g ra m a s n ã o h a v ia a lte ra ç õ e s dos tr a ç a dos, e x ceto d is tú rb io d a re p o la riz a ç ã o ven- tric u la r em u m deles. E s ta a v a lia ç ã o c lí n ic a e la b o r a to r ia l fo i r e p e tid a n o cu rso do tr a ta m e n to e n o f in a l do m esm o . D ia ria m e n te e ra m o b s e rv a d a s a s q u e ix a s clí nicas.

F o ra m in s titu íd o s esq u e m a s te r a p ê u ti cos d iv erso s p a r a a fa s e a g u d a e p a r a a fase c rô n ic a d a d o e n ç a de C h ag as, to d o s com lo n g a d u ra ç ã o , com o su g ere B re n e r (2).

N a fa se a g u d a , tr ê s p a c ie n te s u s a r a m 5 m g / /k g / d ia em dose ú n ic a , d u r a n te 30 d ia s em dois d o e n te s e d u r a n te 60 d ia s em u m p a c ien te . U m d o e n te to m o u 1 2 m g /k g /d ia d i vid id o s em t r ê s doses d iá ria s , n o p erío d o de 82 d ias. N a fa se c rô n ic a , e x p e rim e n ta ra m - -se esq u e m a s te ra p ê u tic o s d e 10-1 5 m g /k g / /d ia , d u r a n te 62 d ias, ex c eto u m qu e to m o u a d ro g a so m e n te em 35 d ia s (T a b e la 1 ). A d o sag e m fo i s u b d iv id id a em tr ê s to m a d a s d iá ria s.

O c o n tro le fo i re a liz a d o a tr a v é s de xe- n o d ia g n ó sto c o s s e m a n a is d u r a n te o t r a t a m e n to e m e n s a is ap ó s o m esm o . F o ra m fe i to s em m é d ia se te x en o s p o r p a c ie n te , d u r a n te u m p erío d o d e 10 m eses. C a d a xeno- d ia g n ó stic o foi re a liz a d o com dez n in f a s do 4.° e s tá d io de

Rhodnius prolixus

sen d o os tria to m ín e o s e x a m in a d o s ao s 30 e 60 d ia s ap ó s a p ic a d a .

R ESU LTA D O S

Os c h a g á sic o s n a fa se a g u d a s u p o r ta r a m b em a m e d ic a ç ã o ex c eto u m , qu e a p r e s e n to u d o re s a b d o m in a is e tre m o re s in v o lu n tá rio s n o f in a l do tr a ta m e n to . E ste in d iv íd u o fez uso d a d ro g a p o r 82 d ias. Os

TABELA 1 — Id e n tific a ç ã o dos p a c ie n te s e e sq u e m a do tr a ta m e n to d a fa se c rô n ic a de d o e n ç a d e C h a g a s com o CL 71.366.

CASO IDA DE SEX O _{(m g /k g )}PE SO DOSE D IÁ R IA_{(m g /k g )} DURAÇÃO_{(d ia s)}

I 14 F 35 12 62

I I 10 F 28 12 62

I I I 13 F 40 10 62

IV 15 F 42 15 62

V 14 F 37 10 62

VI 12 M 33 12 62

V II 16 M 53 15 62

V III 16 M 51 15 62

(3)

r

Set.-Out., 1975

TABELA 2 — M a n ife s ta ç õ e s tó x ic a s e e fe i to s c o la te ra is do tr a ta m e n to d a fa s e c rô n ic a d a d o e n ç a de C h a g a s com CL 71.366.

REAÇÕES C OLATERA IS

N.°

p a c ie n te s %

In s ô n ia 9 100,0

C efa lé ia 9 100,0

T o n tu r a s 9 100,0

N á u se a s 8 88,8

D ores a b d o m in a is 6 66,6

V ôm itos 6 66,6

A n o re x ia 5 55,5

D ia rré ia 4 44,4

T re m o re s 3 33,3

P e r d a de P eso 1 11,1

e x a m e s c o m p le m e n ta re s o u e r a m c o m p a tí v eis com a fa se d a d o e n ç a ou e r a m n o rm a is. N a fa se c rô n ic a , os e fe ito s c o la te ra is fo r a m : in sô n ia , c e fa lé ia e to n tu r a s e m to d o s os p a c ie n te s ; n á u s e a s , e x ceto em u m , d o re s a b d o m in a is e v ô m ito s em dois te rç o s e p e r d a d e pego, em u m d o e n te . (T a b e la 2 ). Os v ô m ito s fo r a m q u e ix a s dos dois p rim e i ro s d ia s de m e d ic a ç ã o ced en d o com a n ti- -em ético s. A p e n as u m c h a g á sic o tev e n e ce ssid a d e de s e d a ç ã o e h id ra ta ç ã o . N este caso a dose foi s u s p e n s a p o r dois d ia s e em s e g u id a d im in u íd a de 12 p a r a 10 m g a té o 62.° d ia. N os d em ais, as doses fo ra m d im i n u íd a s p o r dois d ia s e a se g u ir r e to r n a r a m à dose in ic ia l.

Os e x a m e s e le tro c a rd io g rá fic o s fe ito s d u r a n te o t r a ta m e n to fo ra m n o rm a is . Nos ex a m e s la b o ra to ria is a s a n o rm a lid a d e s v e r ific a d a s fo ra m : e o sin o filia e g ra n u la ç õ e s tó x ic a s n o s n e u tró filo s em se te in d iv íd u o s v o lta n d o à n o rm a lid a d e n o f in a l do t r a t a m e n to . O te s te de H a n g e r p a sso u de + ou + + em q u a tro c h a g á sic o s e de + + + a + e m u m . O r e s u lta d o do te s te v o lto u ao n o r m a l n o f in a l do tr a ta m e n to . Os o u tro s e x a m es n ã o re v e la ra m a n o rm a lid a d e s .

265

T odos os q u a tro c h a g á sic o s d a fa se ag u d a tin h a m x en o d ia g n ó stic o p o sitiv o após o t r a ta m e n to . D os n o v es ch a g á sic o s d a fase c rô n ic a , s e te a p r e s e n ta r a m x e n o d iag n ó sticos p o sitiv o s n o f in a l do u so d a d ro g a. T rê s d e s te s a p r e s e n ta r a m to d o s os xen o d iag n ó s- tico s p o sitiv o s d u r a n te o tr a ta m e n to . Ape n a s dois in d iv íd u o s a p r e s e n ta r a m to d o s os x e n o d ia g n ó s tic o s c o n tro le n e g a tiv o s d u ra n te o tr a ta m e n to . A p e n as dois ind iv íd u o s

a p r e s e n ta r a m to d o s os x en o d iag n ó stico s c o n tro le n e g a tiv o s d u r a n te o seg u im en to (T a b e la 3 ). P o s te rio rm e n te , am b o s os p a c ie n te s v ie ra m a a p r e s e n ta r , tam b ém , re s u lta d o s p o sitiv o s n o x en o d iag n ó stico .

DISC USSÃ O

O “c o m p o sto a n ti-O h a g a s ”-CL 71.366 do la b o ra tó rio L ed e rle, u sa d o no tra ta m e n to d a d o e n ç a d e C h ag as, e m b o ra re la tiv a m e n te b em to le ra d o , m o s tro u se r in efic az n a c u r a p a r a s ito ló g ic a d a in fe c çã o . N a fase a g u d a p a re c e u -n o s de a ç ão su p ressiv a, d i m in u in d o a p a r a s ite m ia n a fa se in ic ia l e a te n u a n d o a s in to m a to lo g ia . N a fa se crô n ic a so m e n te dois p a c ie n te s tiv e ra m to d o s os x e n o d ia g n ó stic o s n e g a tiv o s após o t r a ta m e n to , to rn a n d o -s e p o sitiv o s po sterio

r-TABELA 3 — R e s u lta d o s dos X e n o d ia g n ó s tic o s ap ó s o tr a ta m e n to com o CL 71.366 n a fa se c rô n ic a d a d o e n ç a de C h ag as.

XENO DIAG NÓ STIC O CASO

P o sitiv o N egativo

I 8 0

I I 2 7

I I I 3 4

IV 3 4

V 8 0

VI 0 6

V II 0 7

V III 2 6

IX 1 1

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266 Rev. Soc. Bras. Med. Trop.

Vol. IX — N.o 5

m e n te . T a is re s u lta d o s fo ra m o b tid o s m e s m o com n ú m e ro d e tria to m ín e o s m u ito a q u é m dos u sa d o s n o s c rité rio s de c u r a u l tim a m e n te a c e ito s com o bons.

V ale a p e n a s r e le m b ra r que A n d ra d e e cols d ) m o s tra ra m , e x p e rim e n ta lm e n te , que o CL 71.366 te m aç ã o s u p re ss iv a em doses

a lta s m a s n ã o ' a p re s e n to u n e n h u m a ação so b re os a m a s tig o to s in tra c e lu la re s .

E m re su m o , o CL 71.366 n ã o p ro d u z a c u r a p a ra s ito ló g ic a d a d o e n ç a de C h ag as, n o s esq u e m a s qu e u sam o s. T u d o in d ic a que se t r a t a d e m a is u m a d ro g a in e fic ie n te no tr a ta m e n to d a p a ra s ito se .

SUMMARY

The authors treated 13 individuais w ith Chagas disease, 4 in th e acute phase

and 9 in the indeterm inate form of th e chronic phase w ith a compound C'L 71.366

of Lederle Laboratory. D ifferent dosage schemes for th e two groups were used.

While th e drug was relatively well tolerated by th e m ajority o f individuais

all the chagasic patients after trea tm en t continued w ith parasitaemia

demon-strable by xenodiagnosis, although th e control of cure was no t th e best. I t is

concluded th a t this drug is ineffective in th e trea tm en t of Chagas disease in

the dosages utilised.

R E FE R Ê N C IA S B IB L IO G R Á F IC A S

1. ANRADE, S., F IG U E IR A , M RC. & CAR VALHO, N. L. — T r a ta m e n to d a d o e n ç a d e C h a g a s e x p e rim e n ta l (E stu d o s com a d ro g a CL 71.366)

Rev. Inst.

Med. trop. S. Paula. 14:

135-145, 1972.

2. B RE NE R, Z. — A tiv id ad e te r a p ê u tic a

d e 5 -n itre -2 -fu ra ld in -s e m ic a rb a z o m a (ni- tro fu r a z o n a ) em esq u e m a s d e d u ra ç ã o p ro lo n g a d a n a in fe c ç ã o e x p e rim e n ta l d e c a m u n d o n g o pelo