DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS DISTROFIAS MUSCULARES COM
REFERÊNCIA ESPECIAL ÀS ALTERAÇÕES ENZIMÁTICAS
H . HEICK; G . L A U D A H N
Nos últimos anos v e m sendo feitos esforços visando esclarecer a pato-genia das miopatias, especialmente das distrofias m u s c u l a r e s progressivas, com a esperança de obter rumos para terapêutica eficaz. Desde 1961 nos dedicamos ao assunto e nos propomos, agora, a expor alguns resultados de nossas pesquisas. Inicialmente comentaremos alguns dos caracteres dos di-ferentes tipos de miopatias, assim como a freqüência e as variações clínicas das distrofias musculares progressivas e hereditárias, salientando as relações entre os quadros clínicos e os diferentes tipos de transmissão genética. Passaremos, depois, aos resultados que obtivemos com o estudo das altera-ções enzimáticas. A o lado das alteraaltera-ções enzimáticas do soro sangüíneo es-tudamos, t a m b é m e simultaneamente com a histopatologia, as alterações enzimáticas do tecido muscular. E m alguns casos fizemos estas pesquisas em várias fases da moléstia visando esclarecer a patogenia do processo. E s t a s pesquisas t a m b é m foram utilizadas na a v a l i a ç ã o de certas medidas terapêuticas.
A i n d a não é uniforme a classificação das distrofias musculares progres-sivas porque nem sempre os clínicos conseguem ajustar seus casos nos limi-tes mais ou menos rígidos da classificação genética que é, teoricamente, a mais acertada. A dificuldade é maior nos casos isolados nos quais n e m sempre é possível determinar o fator hereditário responsável. Q u a n d o esta determinação é viável podem ser classificados três tipos principais de
dis-T r a b a l h o d a C l í n i c a N e u r o l ó g i c a do H o s p i t a l E s t a d u a l R u d o l f W i r c h o w ( B e r l i m , A l e m a n h a ) , apresentado ao D e p a r t a m e n t o de N e u r o l o g i a da A s s o c i a ç ã o P a u l i s t a de M e d i c i n a em 12 de setembro de 1966.
Nota da Redação — Ê s t e t r a b a l h o , redigido e m l í n g u a a l e m ã , foi vertido p a r a
trofias musculares progressivas que se desenvolvem à custa de diferentes fatores hereditários.
P o r u m fator recessivo x-cromosômico ligado ao sexo (rezessive ge-schlechtgebundener x-chromosomaler E r b g a n g ) é transmitida a distrofia progressiva tipo Duchenne, enfermidade que acomete apenas meninos, que se inicia nos primeiros anos de vida e que, em geral, é rapidamente pro-gressiva. É considerada como a mais freqüente e a mais g r a v e das dis-trofias musculares progressivas, sendo às vezes erroneamente denominada como miopatia de tipo hipertrófico. A tabela 1 mostra que pseudohipertrofias das panturrilhas freqüentemente não ocorrem nas distrofias m u s -culares tipo D u c h e n n e ; por outro lado, estes aparentes aumentos das massas musculares podem ocorrer em todos os tipos de distrofias musculares, o que lhes tira todo o valor como elemento diagnóstico.
T a m b é m é freqüente a distrofia muscular tipo cintura dos membros (Gliederguerteltyp) que acomete indivíduos de ambos os sexos, pois o dis-túrbio a t i n g e cromosomas não ligados ao sexo. C o m o no tipo Duchenne, o enfraquecimento e a distrofia musculares se iniciam, em geral, na cintura pélvica, e, mais raramente, na cintura escapular (tabela 1 ) . O início tar-dio e a evolução mais lenta desta distrofia constituem a regra, ocorrendo, entretanto, exceções, como é o caso de meninas acometidas e m tenra idade e que ficam logo impossibilitadas de andar. C a b e relembar aqui que, e m meninas, o diagnóstico de distrofia m u s c u l a r tipo Duchenne, às vezes aven-tado, é insustentável do ponte de vista genético.
M a i s r a r o é o tipo autossômico dominante que, de regra, corresponde ao que, em clínica, se designa como distrofia muscular tipo fácio-escápulo-umeral. O s doentes c h a m a m a atenção por terem os lábios protundentes ou atrofiados e inertes ou, ainda, pela deficiência no fechamento das fendas palpebrals. S e g u n d o B e c k e r as distrofias t ê m início, sempre, na cintura es-capular, só acometendo mais tarde os músculos da cintura pélvica e os fe-murais. N o e n t a n t o pudemos observar em indivíduos de três gerações da m e s m a família — tratando-se, portanto, de hereditariedade dominante — o início da distrofia m u s c u l a r na cintura pélvica. A v e n t a m o s que estes casos se enquadrem e m u m quarto tipo de distrofia muscular progressiva (grupo I V da tabela 1 ) .
D e s d e 1961 até junho de 1966 tivemos oportunidade de examinar 221 pacientes c o m distrofia m u s c u l a r progressiva. N a tabela 1 nossos casos fo-r a m divididos confofo-rme o tipo da moléstia, sendo indicados a idade e o sexo dos pacientes, a data do início da enfermidade, a presença de pseudo-hiper-trofias, a região onde se iniciaram o enfraquecimento e a distrofia muscular, a hereditariedade.
tardio e a evolução relativamente lenta que c a r a c t e r i z a m as distrofias de tipo cintura dos membros e de tipo fácio-escápulo-umeral não foram assi-nalados e m todos os nossos casos, pois, em 15 deles, os pacientes foram acometidos antes dos 5 anos de idade e a evolução foi rápida.
N a ú l t i m a rubrica constante da tabela 1, de acordo c o m os critérios de Thompson e V i g n o s sobre a diminuição de funções nas formas do tipo cintura pélvica e sobre a duração da moléstia nos tipos I e I I , calculamos u m quociente de progresso cuja altura é proporcional à rapidez da evolu-ção da moléstia.
Desde que Sibley e Lehninger, em 1949, verificaram a u m e n t o do teor de aldolase no soro sangüíneo em u m caso de distrofia m u s c u l a r progres-siva, f o r a m publicados numerosos trabalhos mostrando modificações das ati-vidades enzimáticas nas distrofias musculares progressivas, não só no refe-rente à aldolase como t a m b é m em relação a outras enzimas. N o início de nossas pesquisas os estudos mais completos que t i n h a m sido relatados até então eram de D r e y f u s e Shapira, os primeiros a mostrar que as proteínas enzimáticas cujo teor aumenta no soro sangüíneo em tais eventualidades são oriundas da m u s c u l a t u r a distrófica. Deve-se a Ebashi, em 1959, a identificação da creatinofosfoquinase como enzima citoplasmática existindo preponderantemente na musculatura. E s s a identificação e a verificação de que o teor desta enzima a u m e n t a no soro sangüíneo de pacientes com m u s -c u l a t u r a distrófi-ca, representam importantes -contribuições para o diagnósti-co diferencial das miopatias.
l e v a r a m a reconhecer que os aumentos da atividade sôro-enzimática são m a i s precipuos nas distrofias musculares progressivas, especialmente no tipo Duchenne.
A l é m disso, a l g u m a s investigações pareciam indicar que, em casos de distrofias musculares de origem neural ou medular, n ã o ocorrem modifica-ções das atividades enzimáticas no soro sangüíneo. S e assim fosse, a pes-quisa da atividade enzimática permitiria o diagnóstico diferencial entre dis-trofias musculares miopáticas e neuropáticas, constituindo recurso de grande valor nos casos de diagnóstico difícil, como pode acontecer com a c h a m a d a atrofia m u s c u l a r pseudo-miopática de tipo proximal, descrita por K u g e l b e r g e Welander.
E s t u d a m o s a atividade sôro-enzimática e m numerosos casos de distro-fias musculares miopáticas e e m muitos casos de distrodistro-fias musculares por afecções medulares, entre os quais 22 c o m atrofia muscular infantil do tipo W e r d n i g H o f f m a n n e 23 com atrofia m u s c u l a r pseudomiopática tipo K u g e l -berg-Welander. E m todos os casos determinamos, no soro sangüíneo, a ati-vidade da aldolase ( A i d ) , da creatinofosfoquinase ( C P K ) , das transaminases glutâmino-oxalacética e glutâmino-pirúvica ( G O T e G P T ) , das desidrogena-ses l á c t i c a e m á l i c a ( L D H e M D H ) . E m alguns casos verificamos a ativi-dade sérica de outras enzimas.
-siderando os valores médios, anotamos as percentagens de divergência em relação à normalidade nesses três tipos de afecção. Q u a n d o fizemos esse d i a g r a m a o número de casos era menor que a t u a l m e n t e ; entretanto, os exames feitos e m pacientes observados ulteriormente n ã o modificaram subs-tancialmente os resultados gerais. Verificamos que, nos três tipos de dis-trofia m u s c u l a r progressiva e hereditária, ocorrem aumentos significativos de A i d , C P K , G O T , G P T e, t a m b é m , de desidrogenase sorbí tica ( S D H ) . D e v e ser salientado que os maiores teores enzimáticos ocorrem n a distrofia tipo Duchenne, sendo significante a diferença entre os teores obtidos nesta afecção e aqueles encontrados no tipo da cintura dos membros e no tipo fácio-escápulo-umeral, especialmente no que se refere à atividade da crea-tinofosfoquinase.
O valor das dosagens de enzimas no soro sangüíneo para o diagnóstico diferencial pode ser deduzido dos resultados que constam da tabela 2, na qual registramos, e m percentagens, a intensidade dos aumentos em relação à normalidade, para mostrar o quanto é incerta a valorização de resultados isolados para o diagnóstico diferencial. D o s dados contidos nessa tabela destacaremos os referentes à aldolase e à creatinofosfoquinase.
E m relação à creatinofosfoquinase verificamos que, ocasionalmente, não h á aumento desta enzima em casos de distrofia m u s c u l a r progressiva tipo D u c h e n n e e que, por outro lado, tanto nos outros tipos de distrofias m u s -culares progressivas como nas distrofias mus-culares secundárias a neuropa-tías ou a mielopatias, podem ser encontrados teores às vezes b e m elevados. N a figura 2 expomos os resultados que obtivemos com as dosagens de crea-tinofosfoquinase e m 22 casos de atrofia muscular infantil tipo WerdnigH o f f m a n n e em 21 casos de atrofia espinhal pseudomiopática de K u g e l b e r g -Welander, comparando-os com os valores m á x i m o s desta enzima em crianças. E m poucos casos de atrofia infantil tipo W e r d n i g - H o f f m a n n foram encon-trados discretos aumentos do teor de creatinofosfoquinase. N o s pacientes mais idosos, enquadráveis no tipo K u g e l b e r g - W e l a n d e r , foram encontrados aumentos mais significantes desta enzima, mostrando que, em casos de dis-trofias musculares de origem medular, se desenvolvem, na musculatura, processos cujos efeitos sobre as enzimas são idênticos aos que ocorrem nas miopatias. A l i á s , é sabido que, na vigência de processos medulares, as f i -bras musculares ainda não totalmente atrofiadas apresentam-se, do ponto de vista histopatológico, com aspectos idênticos aos encontráveis nas miopa-tias. M i t t e l b a c h escreveu, h á pouco tempo, monografia sobre esta questão.
Expondo e comentando nossos resultados, não queremos negar o auxílio valioso que a determinação dos teores enzimáticos no soro sangüíneo pode prestar para o diagnóstico das miopatias. E n t r e t a n t o , tais resultados mos-t r a m o cuidado que se deve mos-ter na valorização desmos-tes achados laboramos-toriais, pois aumentos isolados dos teores sôro-enzimáticos não t ê m especificidade.
A verificação, feita por Dreyfus e Shapira, de que as enzimas cujo teor a u m e n t a no soro sangüíneo provêm da m u s c u l a t u r a distrófica e a hipótese daí desenvolvida e aceita pela maioria dos pesquisadores, de que u m a das causas essenciais do perecimento das fibras musculares residiria e m u m dis-túrbio da permeabilidade da célula muscular, nos l e v a r a m a fazer pesquisas nesta direção.
U m desses estudos refere-se às alterações quantitativas das sôro-enzi-m a s no decorrer da sôro-enzi-moléstia sôro-enzi-muscular. C o sôro-enzi-m o pode ser visto na figura 3, na qual constam resultados obtidos em casos de distrofia muscular tipo Duchenne, a hiperatividade enzimática, com exceção apenas da M D H , di-minui paulatinamente com o decorrer da doença, podendo até normalizar-se no período final. Pudemos documentar que os teores de aldolase diminuem entre o 1.° e o 28.° ano de idade. F a t o idêntico foi observado quanto aos teores de creatinofosfoquinase, embora a curva decrescente desta enzima seja mais lenta do que a da aldolase. É de supor que este decréscimo pro-gressivo das atividades sôro-enzimáticas seja condicionado ao propro-gressivo esgotamento do conteúdo proteíno-enzimático das células musculares, esgot a m e n esgot o esesgote que acompanha a diminuição progressiva da subsesgotância m u s -cular, como o demonstram os exames histológicos em diferentes fases da moléstia.
me-tabolismo celular ou, como a d m i t e m muitos autores, se o distúrbio primá-rio reside na a l t e r a ç ã o da permeabilidade da m e m b r a n a celular. E m nosso entender essas pesquisas só podem dar resultados satisfatórios se fôr dosado maior n ú m e r o de enzimas, suficiente para análise estatística significativa. P a r a l e l a m e n t e deveriam ser feitos estudos histopatológicos.
C o m o base preliminar procedemos ao estudo espectral da atividade en-zimática do m ú s c u l o normal, determinando não apenas os valores absolutos, m a s t a m b é m a distribuição de cada enzima nos diferentes componentes ce-lulares (citoplasma, núcleo, mitocôndrios, microsomas). Pesquisamos u m to-t a l de 25 enzimas nos homogeneizados de to-tecido m u s c u l a r de 118 pessoas sem afecções musculares, em 145 amostras colhidas em pacientes com mio-patias, na maior parte dos casos c o m distrofias musculares progressivas, e 28 amostras obtidas e m pacientes com distrofias musculares de origem neural ou medular, sendo a atividade enzimática referida em relação à g r a m a de proteína contida no estrato.
ba-seados e m pesquisas que j á referimos em trabalhos anteriores 7 .8
.9 > 1 3
, salien-taremos apenas três resultados gerais.
1) C o m o progredir da distrofia, a maior p a r t e das enzimas do tecido m u s c u l a r sofre u m a diminuição progressiva de sua atividade. Isso se dá tan-to em relação com as enzimas que interferem no processo de glicólise (fig. 4), como nas que a t u a m nos processos de oxidação tissular e nas chamadas enzimas de ligação (fig. 5 ) . O a u m e n t o de atividade de a l g u m a s enzimas ( G - 6 - P D H , P G D H , G I D H , I C D H ) é explicável pelo seu alto teor nos tecidos adiposo e conjuntivo que progressivamente substituem o tecido muscular. A s s i m , não pode ser provada a suposição de que, no ciclo E m b d e n - M e y e r h o f de decomposição dos hidratos de carbono e que é impedido pela falta de enzimas, ocorra aumento do ciclo do fosfato de pentose. A l g u m a s enzimas ( G O T , G P T , P G I ) apresentam, nas fases iniciais do processo muscular, u m a u m e n t o de atividade que, até o momento, não pôde ser suficientemente explicado.
3) N a s distrofias musculares de origem medular as alterações das atividades enzimáticas tissulares são idênticas às encontradas nas distrofias musculares progressivas miopáticas. P a r a esta comparação utilizamos m a -terial de biopsias feitas em 12 casos de distrofia pseudo-miopática tipo K u g e l b e r g - W e l a n d e r e em u m grupo de pacientes c o m distrofia muscular tipo Duchenne, com idades e fases evolutivas comparáveis.
Desses resultados devemos concluir que as alterações das atividades enzimáticas até agora estudadas nas distrofias musculares nada t ê m de es-pecífico. P r o v a v e l m e n t e são três os fatores determinantes das variações nos aumentos da atividade enzimática verificadas no soro sangüíneo nos di-ferentes tipos de distrofia m u s c u l a r : a idade dos pacientes, a intensidade do processo, a quantidade de massa muscular acometida. N o s casos de distrofias musculares de origem neural ou medular, as elevações mais dis-cretas dos teores de sôro-enzimas podem ser explicadas pelo fato de que, nesses casos, é relativamente pequena a participação de fibras musculares ainda não atrofiadas embora j á acometidas.
A pesquisa das atividades enzimáticas poderia ter utilidade prática no controle de medidas terapêuticas. P o r isso usamos essa pesquisa em pa-cientes com distrofia m u s c u l a r progressiva submetidos à terapêutica ana-b ó l i c a1 1
. D u r a n t e a l g u m tempo foi atribuído a esse t r a t a m e n t o u m efeito favorável, para o que contribuiu u m a c o m u n i c a ç ã o de Dowben sobre os bons resultado! obtidos com a administração de hormônios anabolizantes associados à digitoxina. E m 55 de nossos casos este t r a t a m e n t o não pro-porcionou qualquer resultado favorável. A l é m disso, pudemos demonstrar que a administração de digitoxina a g r a v a significativamente o déficit de en-zimas tissulares. Conseqüentemente, o aumento das enen-zimas no soro san-güíneo provém, não somente do a u m e n t o da síntese das proteínas enzimá-ticas, m a s t a m b é m da ação prejudicial do medicamento sobre a muscula-tura. P o r isso, consideramos inaceitável e perigosa esta terapêutica, cuja utilidade t a m b é m não foi confirmada em vários centros norte-americanos.
A pesquisa das atividades enzimáticas no soro sangüíneo t e m significa-do para o diagnóstico precoce, u m a vez que, como o demonstraram vários autores (Aebi e col., Pearson e col., entre outros) os teores enzimáticos pedem se apresentar elevados m u i t o tempo antes que se manifeste, clinica-mente, a distrofia muscular. A suposição, expressa por Pearson e col., de que o distúrbio, nas distrofias musculares progressivas hereditárias, existe desde o nascimento, foi confirmada por nós pela primeira vez I 0
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das atividades sôro-enzimáticas ocorre antes que surjam as manifestações clínicas, ao menos na distrofia m u s c u l a r progressiva tipo D u c h e n n e . O pro-veito prático que se pode tirar dessa verificação reside no fato de que, nas famílias nas quais existirem crianças com distrofia m u s c u l a r progressiva, logo depois do nascimento de u m novo filho será possível, mediante dosa-gens da atividade sôro-enzimática, dizer se essa criança será normal, ou não.
V á r i o s estudos ! -4
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t a m b é m m o s t r a r a m que, nas distrofias musculares progressivas tipo Duchenne, de hereditariedade x-cromosômica, podem ocorrer aumentos da atividade enzimática no soro sangüíneo de trans-missores femininos heterozigotos do distúrbio genético, isto é, em m ã e s que, aprentemente sadias, g e r a m filhos doentes. A s primeiras comunicações fei-tas a este respeito deram a esperança de que seria possível despistar, com segurança, as mulheres transmissoras, permitindo ministrar conselhos eugênicos em tempo hábil. Entretanto, nossas pesquisas, secundando as de P e a r -son e outros autores, m o s t r a r a m que aumentos da atividade sôro-enzimática ocorrem e m apenas cerca de 50% das m ã e s certamente condutoras dos gens anormais. Biopsias feitas em u m a série de mães aparentemente sadias e com teores sôro-enzimáticos normais m o s t r a r a m que a l g u m a s fibras muscu-lares isoladas apresentavam alterações típicas da distrofia muscular.
A teoria em mosaico de M a r y L i o n explica este fato. D e acordo com esta teoria, nas células somáticas de pessoas do sexo feminino, u m dos dois x-cromosomas é inativado, de maneira que, em média, metade das células contem u m e a outra metade contém o outro dos x-cromosomas. D e acordo com esta concepção, nos tipos heterozigotos que dispõem de u m gen m u -tado e de u m alelo sadio, a metade das fibras musculares será distrófica. E m tais circunstâncias as fibras sadias restantes serão suficientes para su-prir a função e impedir que a moléstia se manifeste clinicamente. S e as proporções da mistura forem condicionadas pelo acaso, deverão ser admiti-das dispersões para ambos os lados, conforme a curva de distribuição de G a u s s , isto significando que em certos casos poderão predominar, ou não, as fibras com tendência à distrofia. P o r esse mecanismo pode ser explica-da a variabiliexplica-dade dos resultados na pesquisa explica-das sôro-enzimas em mães transmissoras. N o entanto, é de supor que a idade, nos heterozigotos, de-sempenhe a l g u m papel, pois é plausível que, com o a v a n ç a r da idade, fibras de formação defeituosa sejam progressivamente eliminadas, com o que di-minuirão progressivamente os teores das sôro-enzimas.
E s t a hipótese é apoiada pelas recentes pesquisas de R o t t h a u v e e K o w -alewski, que encontraram teores sangüíneos elevados de creatinofosfoqui-nase somente em 12 de 22 mulheres adultas seguramente portadoras da en-fermidade, ao passo que, em u m g r u p o de pessoas do sexo feminino com menos de 15 anos de idade, todas apresentavam teores sôro-enzimáticos ele-vados. Portadoras seguras com esta idade são encontráveis somente em famílias nas quais ocorre distrofia muscular hereditária x-cromosômica, re-lativamente rara e de decurso lento, que foi descrita por B e c k e r e K i e n e r e na qual os filhos podem ser acometidos, ou não, sendo as filhas indenes m a s infalivelmente portadoras da moléstia.
descendentes. J n c e r t a continua a ser a situação de i r m ã s dos pacientes com distrofia m u s c u l a r progressiva tipo D u c h e n n e nas quais as sôro-enzimas se apresentarem c o m teores normais. O s estudos neste setor ainda são insu-ficientes para, em tais circunstâncias, a f i r m a r que elas estão isentas da t a r a hereditária. E m tais casos a biopsia muscular poderá contribuir para melhor esclarecimento.
Finalizando, podemos dizer que os estudos da enzimopatologia das dis-trofias musculares, embora ainda não tenham esclarecido a causa destas afecções, enriqueceram nossos conhecimentos quanto à patogenia e servem de base para estudos e m outras direções. A s pesquisas n o terreno da en-zimologia, embora não tenham satisfeito a todas as esperanças que nelas foram depositadas, t ê m grande valor no que tange ao diagnóstico e ao prognóstico, assim como à biologia hereditária das distrofias musculares progressivas.
R E S U M O
Depois de apresentar os dados clínicos e genéticos relativos a 221 casos de distrofia m u s c u l a r progressiva (125 casos do tipo Duchenne, 63 do tipo cintura pélvica e 25 do tipo fácio-escápulo-umeral), os autores analisam os resultados das dosagens sôroenzimáticas que fizeram; em alguns casos f o -r a m pesquisas t a m b é m as atividades de 25 enzimas em homogeneizados de tecido muscular. O s mesmos e x a m e s f o r a m feitos em casos de miopa¬ tias de outra etiologia e de distrofias musculares neuropáticas e mielopáti¬ cas. F o i verificado que o teor das sôro-enzimas a u m e n t a em todas as for-m a s de distrofia for-m u s c u l a r progressiva hereditária. N o tipo D u c h e n n e as-atividades enzimáticas são elevadas desde o nascimento das crianças acome-tidas, precedendo o aparecimento da sintomatologia clínica. C o m o progre-dir da moléstia e com o decorrer dos anos os teores sôro-enzimáticos ten-dem a diminuir, podendo reduzir-se aos valores normais nas fases finais da moléstia. N o tecido muscular n ã o existe diferença significante, no que res-peita à composição enzimática, entre os diversos tipos de distrofia m u s c u l a r progressiva e hereditária. C o m exceção de poucas enzimas cuja atividade é maior nos tecidos conjuntivo e adiposo que progressivamente substituem o tecido m u s c u l a r que entra e m atrofia, o teor das mio-enzimas diminui com o progredir da moléstia, como expressão do crescente esgotamento do citoplasma da célula muscular. N a s distrofias musculares neuropáticas e mielopáticas as alterações são idênticas, embora de menor intensidade. A l -g u m a s diferenças quantitativas podem ser explicadas pela idade dos pacien-tes e pela intensidade do processo. A m e s m a diferença pode ser demonstra-da mediante exames histopatológicos: nas formas que a c o m e t e m crianças
S U M M A R Y
Differential diagnosis of muscular dystrophies with special reference to
enzymatic activities
T h e enzymes A L D , C P K , G O T , C P T , L D H and M D H were studied in the serum of 221 patients suffering from progressive muscular dystrophy and in 43 cases of infantile and pseudomyopathic m u s c u l a r dystrophy. B e -sides, the activity of 25 enzymes was measured in the muscular tissue. A l l findings were statistically revised. S e r u m enzymes are increased in all of the 3 types of m u s c u l a r dystrophy; in most cases of the D u c h e n n e type, however, m a n y times over the other types. T h e difference is not specific, but can be explained by the considerably more m a r k e d progression of muscle degeneration in the D u c h e n n e type. T h e enzyme increases are already exis-tent at birth and reach a m a x i m u m before clinical manifestation of the disease. T h e activities of all serum enzymes decrease with longer duration of the disease. T h i s phenomenon also occurs in the majority of all serum enzymes. U p to now, modifications indicating a specific abnormality of metabolism could not be stated. L i k e w i s e in spinal m u s c u l a r atrophies of the K u g e l b e r g - W e l a n d e r type, there appear the same enzyme losses in the muscle and significant increases of the e n z y m e activities in serum can be demonstrated. T h i s does not apply to the infantile forms of W e r d n i g - H o f f ¬ mann type and this fact might be explained by the almost complete motorial inactivation. T h e hypothesis that the efflux of enzymes from the muscular cell might point to a disordered membrane permeability as initial process of m u s c u l a r dystrophies, is likewise refuted by finding necrotic muscular fibers, already in the earliest preclinical s t a g e of the disease. T h e serum enzyme findings are of limited value for establishing a clinical differential diagnosis. O n l y extremely m a r k e d increases of activity do reliably point to the D u c h e n n e type.
R E F E R Ê N C I A S
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