Síndrome das pernas inquietas com herança autossômica dominante piorada pelo uso de mirtazapina: relato de caso.

Texto

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SÍNDROM E DAS PERNAS INQUIETAS

COM HERANÇA AUTOSSÔM ICA DOM INANTE

PIORADA PELO USO DE M IRTAZAPINA

Relat o de caso

Hélio A.G. Teive

1

, Aníbal de Quadros

2

, Felipe Cabral Barros

3

, Lineu César Werneck

4

RESUM O - Relat amos o caso de uma pacient e de 78 anos, com diagnóst ico est abelecido de síndrome das pernas inquiet as (SPI), de et iologia primária com herança aut ossômica dominant e. A pacient e apresent ava quadro depressivo associado. Enfat iza-se a piora do quadro clínico da SPI após o uso de ant i-depressivo com ação inibidora selet iva da recapt ação de serot onina (mirt azapina), com at enuação dos sint omas após a ret irada da droga, e a excelente resposta terapêutica com o uso de agonista dopaminérgico (pramipexol) em baixa dose.

PALAVRAS-CHAVE:síndrome das pernas inquiet as, mirt azapina.

Worsening of autosomal dominant restless legs syndrome after use of mirtazapine: case report

ABSTRACT - We report t he case of a 78 years old female pat ient w it h primary rest less legs syndrome (RLS) w it h an aut osomal dominant pat t ern of inherit ance. In addit ion, t he pat ient also had depression. We emphasize t he w orsening of sympt oms of RLS aft er t he use of a select ive serot onin upt ake inhibit or (mirt azapine), w it h improvement after the drug w as discontinued, and an excellent recovery w ith the use of low dose dopaminergic agonist (pramipexol).

KEY WORDS: rest less legs syndrome, mirt azapine.

Serviço de Neurologia, Depart ament o de Clínica M édica, Hospit al de Clínicas da Universidade Federal de Paraná (UFPR), Curit iba PR, Brasil: 1Professor Assist ent e de Neurologia; 2Resident e de Neurologia; 4M édico; 4Professor Tit ular de Neurologia.

Recebido 14 M arço 2002, recebido na forma final 24 Junho 2002. Aceit o 12 Julho 2002.

Dr. Hélio A. G. Teive - Rua General Carneiro 1103 / 102 - 80060-150 Curit iba PR - Brasil. FAX: 41 244 5060. E-mail: hagt evive@mps.com.br

A síndrome das pernas inquiet as (SPI) é ent idade clínica conhecida há séculos (Willis, 1685), mas foi descrit a por complet o pela primeira vez por Ekbom em 19451,2. Recent ement e, o Int ernat ional Rest less

Legs Syndrome St udy Group (IRLSSG) definiu os cri-térios essenciais para o correto diagnóstico da síndro-m e3. Um grande int eresse nest a enfermidade vem

sendo observado recent ement e, t alvez pela sua alt a incidência, de at é 5%, na população em geral se-gundo alguns est udos1,2,4. A falt a de informação

di-rigida aos médicos e t ambém o fat o da sua fisio-pat ologia ser ainda pouco compreendida cont ribu-em para que seja uma doença sub-diagnost icada. É caracterizada, sumariamente, pela sensação de inqui-et ude, not urna e ao descanso, dos membros inferi-ores, associados a queixas de parest esias e disest e-sias. A insônia é uma consequência comum dest es sintomas. Trata-se de doença crônica, com maior pre-valência acima dos 30 anos de idade1-4. Porém, pode

ocorrer em t odas as faixas et árias. A classificação da SPI ainda é mot ivo de cont rovérsia, sendo basica-ment e dividida em duas cat egorias: idiopát ica (pri-mária) e sint omát ica (secundária). Nas formas primá-rias pode-se encont rar formas familiares com heran-ça aut ossômica dominant e1,3,4.

Nest e art igo relat amos um caso da SPI com he-rança aut ossômica dominant e, bem como peculia-ridades do t rat ament o, em part icular a piora do qua-dro clínico após o uso de qua-droga inibidora selet iva de capt ação de serot onina (mirt azapina) e a excelent e melhora clínica após t rat ament o com droga agonist a dopaminérgico (pramipexol).

CASO

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mudança de t emperat ura ambient e (calor/frio) e ocorri-am sempre no período da noit e, soment e quando a paci-ent e est ava deit ada. A pacipaci-ent e referia melhora parcial dos sint omas quando se levant ava da cama e caminhava. Diversos diagnóst icos foram feit os e diversos t rat ament os foram realizados, inclusive com clonazepam, que não pro-porcionaram melhora do quadro. A pacient e t ambém re-feria quadro de insônia e apresent ava queixas de depres-são. Durante a adolescência a paciente apresentou o mes-mo quadro, porém com menor intensidade e, durante a alguns períodos da vida, teve exacerbação dos sintomas, bem como melhora espontânea. A paciente também esta-va em acompanhamento médico por quadro de osteopo-rose e osteoartosteopo-rose. Na família da paciente havia diversos parentes com quadro semelhante (heredograma: Fig 1). Ao exame físico, a pacient e apresent ava-se em bom est ado geral, lúcida, orient ada, com os dados vit ais normais e sem alt erações ao exam e f ísico geral. Ao exam e neu-rológico, apresent ava fácies depressiva, com bradifrenia e bradicinesia. O exame dos nervos cranianos, do sist ema mot or, coordenação, equilíbrio, marcha, sensibilidade su-perficial e profunda e os reflexos superficiais e profundos eram t odos normais.

Os exames laborat oriais realizados, hemograma, VHS, glicemia, creat inina, VDRL, Na, K, cálcio, lipídios t ot ais e frações, t ransaminases, ferrit ina e TSH eram normais. A pacient e já t inha invest igação com t omografia comput a-dorizada e ressonância magnét ica de crânio, que foram normais, e ressonância magnét ica de coluna lombo-sacra t ambém normal.

Ao utilizar o medicamento antidepressivo mirtazapina na dose de 30 mg ao dia por período de 30 dias, a paciente observou acentuada piora das queixas de disestesias, pa-restesias, com intenso desconforto nos pés. Após a suspen-são da droga ocorreu atenuação dos sintomas disestésicos.

Já com a utilização de amineptina (na dose de 200 mg ao dia) não foi observada alteração do quadro clínico da SPI.

A pacient e apresent ou excelent e respost a do quadro da SPI com o uso de agonist a dopaminérgico, pramipexol, na dose de 0,125 mg em duas t omadas diárias.

DISCUSSÃO

A SPI pode ser dividida em duas cat egorias bási-cas: idiopát ica (primária) e sint omát ica (secundária); e ainda em familial e não-familial1,2,4,5. Ondo e

Jan-kovic publicaram, em 1996, um est udo de correla-ção clínico-et iológica da SPI e sugeriram classificar a síndrome em formas neuropát ica e familial, pois os result ados do est udo demonst raram que SPI a idio-pát ica apresent a cerca 92% de posit ividade na his-t ória familiar e as formas apresenhis-t ando lesão neural (neuropát ica) t inham apenas 13,3% com hist ória fa-miliar5. Em 1995, o IRLSSG est abeleceu um

consen-so acerca de crit érios diagnóst icos essenciais para a SPI, quais sejam: 1-desejo de mover os membros, usu-almente associado com parestesias e disestesias; 2-inquietude motora; 3-piora ou presença exclusiva dos sintomas ao repouso (em decúbito ou sentado), com alívio parcial, temporário, pela atividade; 4-piora da sintomatologia a noite e durante a madrugada. Todas as quatro características tem que estar presentes para o diagnóstico ser estabelecido corretamente3.

A SPI também costuma acompanhar-se das seguin-tes características clínicas: 1-distúrbios do sono e suas consequências; 2-m ovim ent os involunt ários (m o-vimentos periódicos dos membros durante o sono, movimentos involuntários dos membros em vigília e

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ao repouso); 3- exame neurológico normal; 4- curso clínico apresentando início em qualquer idade, com acometimento mais intenso em pacientes de meia ida-de e ida-de idaida-de avançada, poida-dendo ter quadro estático ou ainda progressivo; 5- história familiar, sugestiva de herança autossômica dominante3,6.

Os distúrbios do sono, presentes na maioria dos pacientes com SPI, também são responsáveis pela pro-cura do atendimento médico. Estes distúrbios podem ser intensos a ponto de o paciente não conseguir se manter num emprego ou levar uma vida produtiva por severa sonolência diurna2,3,6. Os pacientes

apre-sentam dificuldade em adormecer ou acordam fre-quentemente durante a noite devido as parestesias e a agitação motora das pernas (há também associação com movimentos periódicos dos membros durante o so n o )2 ,3. Acr ed i t a-se t am b ém q u e a p i o r a d a

sintomatologia a noite não é somente devida ao fato dos pacientes estarem mais deitados nesse horário, mas que há um fator independente, talvez circadiano contribuindo para a piora noturna dos sintomas2. As

parestesias costumam ser bilaterais e simétricas, mas também podem ser unilaterais e sua distribuição pode flutuar muito num período de 24 horas2,3. É consenso

que a inquietude motora é parcialmente involuntária, pois os pacientes sentem-se compelidos a mover, mas parcialmente voluntária no sentido em que os pacien-tes escolhem quais movimentos realizar para alivia-rem o desconforto nas suas pernas2,3.

Os moviment os involunt ários podem ocorrer so-ment e durant e o sono, chamados ent ão de movi-ment os periódicos dos membros durant e o sono, ou m ovim ent os involunt ários dos m em bros que ocorrem com os pacient es em vigília. No primeiro caso os moviment os cost umam ocorrer nos est ági-os I e II do sono, e caract erizam-se por moviment ági-os est ereot ipados do t ipo dorsif lexão do hálux com abert ura em leque dos demais art elhos (semelhant e ao sinal de Babinski), com duração de 0,5 a 5 dos, que recorrem em int ervalos de 5-90 segun-dos2,3,6. O exame neurológico é sempre normal nos

casos de SPI de et iologia primária, exceção apenas aos casos secundários, em que exista neuropatia peri-férica ou radiculopat ia espinhal1-5. Acredit a-se que a

SPI seja uma doença de meia idade e da senilidade, mas est udos recent es most ram que os sint omas fre-quent ement e iniciam na infância e adolescência2-4.

A SPI na adolescência e infância poderia ser confundi-da com o transtorno de atenção, com hiperativiconfundi-dade7.

A pacient e aqui relat ada apresent ou os quat ro critérios diagnósticos essenciais para a SPI, bem como dist úrbio do sono e clara herança aut ossômica

domi-nant e. M ont plaisir et al. est udaram 133 pacient es com SPI, através de avaliação clínica, polissonográfica e genét ica e concluíram que 63% dos pacient es t i-nham hist ória familiar posit iva para SPI, sugerindo uma herança aut ossômica dominant e2.

Trenkw alder et al. avaliaram uma grande família com SPI, com o est udo de 20 indivíduos, pert encen-t es a quaencen-t ro gerações8. A expressão clínica da

sín-drome nos dif erent es indivíduos dest a f amília f oi bem variável e o padrão de herança encont rado foi o aut ossôm ico dom inant e, com alt a penet rância. Além disso, foram encont rados indícios de ant eci-pação, baseados na idade média de apareciment o dos sint omas que decaiu da II à IV geração. No caso aqui relat ado há uma clara evidência de herança au-t ossômica dominanau-t e e chama a aau-t enção o faau-t o de muit os acomet idos não t erem o corret o diagnóst ico e t rat ament o apesar de t erem idades avançadas8.

A SPI pode t er origem secundária, dent re as cau-sas relacionadas est ão: deficiência de ferro, folat o e vit amina B12 (com ou sem anemia); gravidez; poli-neuropat ia (uremia, diabet es mellit us, art rit e reuma-t óide, doença de Charcoreuma-t -M arie-Tooreuma-t h, abuso de ál-cool, avit aminoses, amiloidose, síndrome de Sjögren, crioglobulinem ia, lesões de plexo lom bossacral, polineuropat ia crônica idiopát ica); mielopat ia crô-nica; doença de Parkinson; doença pulmonar obs-t ruobs-t iva crônica; gasobs-t recobs-t om ia parcial; carcinom a; hipot ireoidism o; m edicações (neurolépt icos, lít io, bet a-bloqueadores, ant idepressivos t ricíclicos, ant i-convulsivant es, bloqueadores de hist amina, cafeína e álcool)1,4,9. Há que se ressalt ar que a SPI ocorre em

15-20 % dos pacient es com insuficência renal3. De

out ra forma, muit as das associações acima descri-t as são baseadas em pequenas séries ou reladescri-t os de caso, e t endo em vist a a alt a prevalência de sint o-mas de SPI na população em geral, est es dados de-vem ser int erpret ados com muit a caut ela.

Observam-se, associações da SPI com out ras do-enças com a síndrome de Gilles de la Touret t e e aca-tisia induzida por neurolépticos, sugerindo um distúr-bio no sist ema dopaminérgico e opióide10. A acat isia,

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Não há ainda um a explicação neurof isiológica plausível para a SPI, cont udo int erroga-se a exist ên-cia de um dist úrbio cíclico do t rat o ret ículo espinhal inibit ório. Est udos elet rofisiológicos sugerem que a anormalidade possa básica ser localizada ao nível do t ronco encefálico, na pont e ou rost ral a ela ou mesmo ao nível do t álamo e do cerebelo11,12.

Have-ria desta forma um fenômeno de desinibição do tron-co encefálitron-co, de nat ureza ainda não definida, le-vando a at ivação de geradores de moviment os invo-lunt ários ao nível da medula espinhal11. Quest

iona-se a origem da SPI a uma disfunção do sist ema dopa-m inérgico diencéf alespinhal, ou ainda serot o-ninérgico e opióide11-13.

Avanços recent es em neuroim agem f uncional, como t omografia com a ut ilização de t omografia com emissão de posít rons e ressonância magnét ica funcional de alt a resolução, apont am para alt era-ções à nível de sistema nervoso central, principalmen-t e no sisprincipalmen-t ema dopaminérgico descendenprincipalmen-t e. Porém nenhuma alt eração anat ômica é observada com as at uais t écnicas de neuroimagem e nenhum est udo anát omo-pat ológico ou de necropsia relevant e foi realizado at é o present e moment o13-15.

As principais medidas gerais no tratamento da SPI incluem diminuição ou parada de ingestão de bebidas com cafeína, parar de fumar, redução na ingestão de álcool. Estas substâncias podem precipitar ou exacer-bar a condição clínica. Um banho quente antes de deitar tem ajudado alguns pacientes1.

O t rat ament o da causa básica ou afast ament o do fator exacerbante, quando identificados, frequen-t emenfrequen-t e é efefrequen-t ivo no alívio da sinfrequen-t omafrequen-t ologia. As-sim, pacient es com deficiência de ferro respondem muit o bem à t erapia com reposição de ferro. Suple-ment os de folat o t ambém são benéficos em pacien-t es com essa deficiência, como no caso das mulhe-res grávidas. Transplant e renal e t rat ament o com erit ropoit ina para anemia podem aliviar a SPI asso-ciada à uremia ou diálise1,4.

Há t rat ament os farmacológicos para pacient es com quadro clínico mais int enso. As drogas que t êm most rado benefício no t rat ament o de pacient es com SPI, em est udos random izados cont rolados, são: levodopa (50 a 600 mg /d, usualment e 100 a 200 mg /d, mais um inibidor da decarboxilase periféri-co), o uso de agonit as dopam inérgicos, com o o mesilat o de bromocript ina e mais recent ement e o pramipexol (em doses de 0,125, 0,25, 2 a 3 X ao dia) e a ut lização de cloridrat o de oxicodona (0,1 a 0,9 mg /d, usualment e 0,1 a 0,3 mg /d)1,4,16. Est udos

randomizados cont rolados t êm demonst rado a efi-cácia de levodopa com um inibidor perif érico da decarboxilase em pacient es com SPI idiopát ica ou urêmica. Est udos de longa dat a com levodopa de-monst ram que a droga permanece efet iva por at é cinco anos e sem o desenvolviment o de discinesias severas. Preparações de levodopa de liberação re-gular, t omadas ao deit ar nem sempre cont rolam os sint omas durant e t oda à noit e e alguns pacient es desenvolvem parest esias e inquiet ude mot ora du-rant e o dia, requerendo medicação nest e período1.

M ais recent em ent e, t em sid o d escrit o com f re-quência a ocorrência de fenômeno de rebot e mat i-nal, com piora dos sint omas da SPI, após o uso no-t urno de levodopa/inibidor de descarboxilase. Por est e mot ivo, na at ualidade t em-se preferido o uso de agonist as dopaminérgicos4. Os opióides t êm sido

uma opção para segunda linha de t rat ament o1,4. O

cloridrat o de oxicodona é eficaz no cont role do des-confort o nas pernas, inquiet ude mot ora e dist úrbi-os do sono, com efeit úrbi-os colat erais mínimúrbi-os, porém já existem relatos de dependência em uso de opióides potentes de curta ação em pacientes vulneráveis, o que restringe o seu uso1,4. Clonazepam também tem

sido usado com sucesso em alguns pacientes que não responderam a tratamento inclusive com outras dro-gas. A sonolência durant e o dia, efeit o indesejado comum aos benzodiazepínicos, pode ser um inconve-niente em alguns pacientes1.

O present e relat o quer focalizar a excelent e res-post a da pacient e à t erapia com pramipexol (0,125 mg 2x /d), agonist a dopaminérgico não ergolínico, com a ut ilização de baixas doses.

M ont plaisir et al., em 1999, realizaram est udo duplo cego, randomizado, cont rolado por placebo, com 10 pacient es com SPI, com t rat ament o com pra-mipexol. Os aut ores concluíram que o pramipexol é o mais pot ent e agent e t erapêut ico t est ado para a SPI 17. Resultados semelhantes foram publicados pelo

mesmo grupo de M ont plaisir et al. em 2000, com análise de 7 pacient es com SPI, com t rat ament o com pramipexol por um período de 7,8 meses18. A int

ro-dução do ant idepressivo mirt azapina, um inibidor selet ivo da capt ação de serot onina, acarret ou piora acent uada do quadro da SPI, e a ret irada da mit ar-zapina result ou em melhora dos sint omas. Exist em vários relat os de SPI induzida por medicações ant i-depressivas, com o a m ianserina19,20, paroxet ina21,

fluoxet ina22, sert ralina23 e mirt azapina24.

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dopamina pelos neurônios dopaminérgicos, dest a forma pacient es com doenças neuronais que apre-sent am redução da at ividade dopaminérgica, t ais como a SPI e a doença de Parkinson, apresent am grande risco de piora do quadro clínico25.

A evolução clínica em respost a à medicação, da pacient e em quest ão, vem reforçar a opinião que a SPI guarda est reit a relação et iológica t ant o com sis-t emas dopaminérgicos como serosis-t oninérgicos.

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Referências