Avaliação da eficácia clínica, aceitabilidade e preferência
de do is siste m as inalató rio s de be clo m e taso na no
tratamento da asma: Pulvinal® versus Aeroliser®*
Acce ptability, pre fe re nce , to le rance and clinical e fficacy o f be clo m e thaso ne
delivered by tw o inhalatio n devices in chro nic asthma patients: Clenil pulvinal®
versus Miflaso na Aero lizer®
JUSSARA FITERMAN, WALDO MATTOS, ALBERTO CUKIER(TE SBPT), MÁRCIA PIZZICHINNI, RODNEI
FRARE E SILVA(TE SBPT), FABIANE KAHAN(TE SBPT), JOSÉ ROBERTO JARDIM, ARMANDO BRANCATELLI
Introdução: Apenas metade dos pacientes asmáticos fazem o tratamento prescrito, o que torna a baixa adesão ao tratamento um dos principais problemas no manejo desta enfermidade. É possível que dispositivos inalatórios que combinem o melhoramento tecnológico com a simplicidade e o conforto em sua utilização possam minimizar a baixa adesão ao tratamento.
Objetivo: Comparar a aceitabilidade e preferência de dois d isp o sit ivo s in a la t ó rio s p a ra a a d m in ist ra çã o d e beclometasona: Clenil Pulvinal(P) e Miflasona Aeroliser (A). Secundariamente, avaliar a eficácia e tolerabilidade desses dois sistemas inalatórios, no controle da asma crônica.
Método: Foi realizado um estudo multicêntrico, aberto, comparativo, randomizado, cruzado, de grupos paralelos, em pacientes com asma estável. Foram incluídos 83 pacientes com asma clinicamente estável em uso de 500 a 1000 mg/dia de beclometasona. Após 2 semanas de observação, os pacientes iniciaram aleatoriamente, por 4 semanas, com doses equivalentes de P ou A, imediatamente seguido do outro tratamento em estudo por 4 semanas.
Resultados: Em ambos os grupos, P e A, a dispnéia de esforço e o VEF1 melhoraram. Não houve diferença quanto à eficácia clínica ou à freqüência de efeitos colaterais. A aceitabilidade foi considerada boa ou excelente nos dois grupos. O P foi preferido por 50,6% dos pacientes e o A por 39%. Caso o paciente necessitasse continuar a medicação, o P seria escolhido por 54,5% e o A por 37,7%.
Conclusão: A eficácia clínica da beclometasona administrada pelos dois dispositivos inalatórios estudados (P e A) foi semelhante, tendo ambos também igual aceitabilidade.
J Bras Pneumol 2004; 30(5) 413-8
Backg ro u n d : Ap p ro xim a t e ly h a lf o f a ll a st h m a t ic patients adhere to their prescribed treatment regimen, which makes noncompliance with treatment one of the main problems associated with the disease. It is possible that inhalation devices combining technological advances wit h co m fo rt a n d sim p licit y o f u se co u ld in crea se treatment compliance.
Objective: To compare the acceptability of and preference for two inhalation devices (Pulvinal and Aerolizer), as well a s t o eva lu a t e t h e effica cy o f a n d t o lera n ce fo r beclomethasone dipropionate when delivered by these two systems.
Method: A multicenter, randomized, crossover parallel study was carried out involving 83 patients with stable a st h m a . P a t ie n t s re ce ive d 5 0 0 - 1 0 0 0 m g / d a y o f beclomethasone dipropionate. After a 2- week run in, the patients were randomized to begin a 4- week crossover treatment period with equivalent doses of Clenil Pulvinal (CP) or Miflasona Aerolizer (MA).
Results: Both groups showed improvement in dyspnea an d FEV1, an d accept abilit y was con sidered good or excellent in both groups. Of the patients studied, 50.6% preferred CP, an d 39% preferred MA. In t heir fu t u re t reat men t regimes, 54.5% wou ld choose t he CP an d 37.7% the MA.
Co nclusio n: Clin ical efficacy an d accept abilit y were comparable between CP and MA.
Key words - Asthma/therapy. Beclomethasone/ administration
& dosage. Randomized controlled trials. Treatment Outcome. * Trabalho realizado n a Facu ldade de Medicin a da Pon t ificia Un iversidade Cat ólica do Rio Gran de do Su l, PUCRS.
PATROCINADOR: Este trabalho foi patrocinado pela industria farmacêutica Farmalab- Chiesi En d ereço p ara co rresp o n d ên cia: J u ssara Fit erm an . Cen t ro Clín ico d a PUCRS
Av. Ip iran g a 6 6 9 0 sala 5 01 . CEP 9 0 610 0 0 0 - Po rt o Aleg re- RS
Recebido para publicação, em 1 9 / 5 / 0 3 . Aprovado, após revisão, em 2 2 / 2 / 0 4 .
Descritores - Asma/terapia. Beclometasone/administração &
INTRODUÇÃO
Ap e sa r d o a va n ç o n o e n t e n d im e n t o d a fisio p a t o g en ia d a a sm a e d o g ra n d e recu rso u t iliz a d o e m p e sq u isa n a b u sc a d e n o vo s m e d ica m e n t o s, o co n t ro le a d e q u a d o d e st a en fermidade ain da parece ser u ma dificu ldade in t e r n a c io n a l. Dive r s o s f a t o r e s t ê m s id o co n sid era d o s p a ra exp lica r esse fa t o , a lg u n s relacion ados ao cu st o do t rat amen t o e ou t ros relacionados à educação inadequada por parte de ambos, profissionais de saúde e pacientes, sobre os aspect os médico- psico- sociais en focados n a asma como uma doença crônica.
A não adesão ao tratamento ou o uso incorreto d o s d isp o sit ivo s in a la t ó rio s p o d e ca u sa r u m significativo impacto negativo na efetividade dos tratamentos. Giraud e Roche demostraram que o u so in co rre t o d o a e ro sso l d o sim e t ra d o e st á associado a uma piora do controle da asma, devido a re d u ç ã o d e e f ic á c ia d o t ra t a m e n t o c o m co rt ico st eró id e in a la t ó rio (CI). Est es a u t o res verificaram que o escore de instabilidade de asma, baseado em sintomas noturnos e diurnos, uso de b2- agonistas de curta ação, visitas a emergência e percepção do controle da asma pelo paciente, foi significativamente maior no grupo de pacientes que não utilizava corretamente o CI(1).
Devido à ação direta das drogas na mucosa respiratória, a via inalatória possibilita que o efeito terapêutico seja obtido com doses menores dos fármacos, fazendo com que t ambém os efeit os adversos sejam reduzidos(2), o que a tem consagrado
c o m o a p rin c ip a l via d e a d m in ist ra ç ã o d e medicação para asma. Atualmente, um crescente n ú m ero d e d isp o sit ivo s in a la t ó rio s t em sid o desenvolvido na tentativa de proporcionar maior eficácia na deposição pulmonar e conforto para sua utilização. O dispositivo ideal deve ser simples de usar, de baixo custo de fabricação e possível d e se r in d ivid u a liz a d o p a ra ca d a p a cie n t e , inclusive por sua preferência, o que pode levar a uma maior efet ividade do t rat ament o. Apesar da im p o rt â n cia d e se p ro cu ra r p ro p o rcio n a r a o paciente um medicamento e dispositivo que lhe seja mais agradável, há muito poucos estudos, e n en hu m n o n osso meio, qu e t en ha procu rado abordar a preferência do paciente em relação ao uso de um dispositivo para inalação de medicação. O objetivo deste estudo foi o de avaliar o uso e manuseio de dois sistemas baratos e simples de usar,
os sist emas Pu lvin al e Aeroliser, em relação à aceitabilidade e preferência dos dispositivos pelo paciente. Secundariamente, foi avaliada a eficácia e tolerabilidade da administração da beclometasona, por esses dois sistemas inalatórios, no controle da asma crônica. Apesar do avanço no entendimento da fisiopatogenia da asma e do grande recurso u t iliz a d o e m p e sq u isa n a b u sc a d e n o vo s m e d ica m e n t o s, o co n t ro le a d e q u a d o d e st a en fermidade ain da parece ser u ma dificu ldade internacional. Diversos fatores têm sido considerados para explicar esse fato, alguns relacionados ao custo do tratamento e outros relacionados à educação inadequada por parte de ambos, profissionais de saúde e pacientes, sobre os aspectos médico- psico-sociais en focados n a asma como u ma doen ça crônica.
MÉTODO
Realizou- se um estudo multicêntrico, aberto, comparat ivo, ran domizado, cru zado, de gru pos paralelos. Em 6 centros, foram incluídos pacientes com idade entre 18 e 65 anos, não fumantes, com d ia g n ó s t ic o d e a s m a h á m a is d e 1 a n o , clinicamente estável com uso de CI em uma dose diária e constante, há pelo menos 2 meses, de 500 a 1 0 0 0 m g d e b e clo m e t a so n a o u d o sa g e m equivalente de outros corticóides. O tamanho da amostra não foi baseado em cálculos estatísticos convencionais, pois durante o planejamento do estudo, não havia publicações avaliando a taxa de aceit abilidade en t re os disposit ivos in alat órios utilizados no estudo. Em relação à eficácia, os d a d o s d a a m o s t r a f o r a m s u f ic ie n t e s p a r a comparação da mesma subst ância at iva usada em dois diferentes sistemas de pó seco. O modelo do estudo cruzado determinou que o paciente fosse seu próprio grupo controle, determinando maior homogeneidade das respostas.
m e d ica çõ e s e m e st u d o . To d o s o s p a cie n t e s assinaram um termo de consentimento aprovado pelos comitês de ética dos hospitais envolvidos no estudo. O estudo foi patrocinado pela Farmalab-Chiesi do Brasil.
Protocolo: Os pacientes selecionados para o estudo, foram incluídos em período de run- in de 2 semanas, durante o qual a medicação até então utilizada foi mantida. A seguir, iniciaram o período de tratamento, caso não apresentassem qualquer um dos seguintes critérios: mudança da dose do CI, uso da dose de b2- agonistas inalatórios de curta ação em dosagem superior que 50% da dose habitual durante 2 dias consecutivos, despertar à noite por crise de asma durante 2 dias consecutivos ou duas noites em 3 dias e necessidade de tratamento com corticóide oral ou sistêmico. Os pacientes foram então ran domizados, aleat oriamen t e, para o primeiro período de tratamento, por 4 semanas, com Clenil Pu lvin al ou Miflason a Aeroliser, n a dose diária equivalente ao que estavam recebendo antes do estudo, imediatamente seguido do outro tratamento em estudo por 4 semanas.
Em t o d a s a s co n su lt a s fo ra m re a liz a d a s a va lia ç ã o c lí n ic a , e s p iro m e t ria c o m p ro va farmacodinâmica e verificação da ocorrência de even t os adversos ou de mu dan ça do esqu ema terapêutico. Sintomas diurnos e noturnos, uso de medicação de alívio e 3 medidas do pico de fluxo e xp ira t ó rio , a o a co rd a r e a o d e it a r, f o ra m registrados pelo paciente pelo preenchimento de um diário de sintomas. A avaliação da intensidade dos sinais ou sintomas foi feita através de uma escala de 0 a 3 (ausente, leve, moderado e grave, respectivamente) para os seguintes parâmetros: dispnéia em repouso, dispnéia de esforço, tosse em repouso e decorrente de estresse e presença de ruídos na ausculta. O consumo de b2- agonistas inalatórios de curta ação, o número de crises de broncoespasmo diurnas e noturnas também foram registrados.
Ap ó s ca d a t ra t a m en t o , fo ra m a va lia d a s a opin ião do pacien t e e do in vest igador sobre a aceitabilidade do sistema utilizado e a opinião do investigador sobre a eficácia e tolerabilidade do dispositivo utilizado. Ao final do estudo, foram
TABELA 1
Características dos pacientes
Grupos: A- P P- A comparação
(n = 41) (n = 42) entre grupos
Idade média ± dp 35,1 ± 12,2 37,1 ± 12,4 n.s.
(anos) amplitude 18 - 63 18 - 64
Sexo masculino 10 (24,4%) 6 (14,3%) n.s.
feminino 31 (75,6%) 36 (85,7%)
Ra ça bran ca 35 (87,5%) 33 (78,6%)
negra 2 ( 5,0%) 7 (16,7%) n.s.
mestiça 3 ( 7,5%) 2 ( 4,7%)
Du ração at é 5 an os 17 (43,6%) 25 (62,5%)
da asma de 6 a 20 an os 8 (20,5%) 8 (20%) n.s.
(anos) acima 20 an os 14 (35,9%) 7 (17,5%)
VEF1- obt ido média ± dp 2.7 ± 0.8 2.6 ± 0.8 n.s.
pós- broncod. amplitude 0,91 – 4,32 0,43 – 4,04
(litros)
VEF1- previst o média ± dp 3,1 ± 0,7 2,9 ± 0,5 n.s.
pós- broncod. amplitude 1,92 – 4,57 1,91 – 4,09
(litros)
registradas a opinião do paciente e investigador so b re a a ce it a b ilid a d e e d o p a cie n t e so b re preferência entre os dois sistemas utilizados.
Análise Estatística: Para comparação en t re grupos dos dados demográficos e exame físico foi utilizado o Teste t de Student e para a comparação simultânea das médias intra- grupos e entre grupos dos parâmetros de espirometria, a análise de variância (two- way). O teste Qui- quadrado foi usado para a comparação entre grupos de dados demográficos, avaliação de aceitabilidade, tolerabilidade e avaliação global; o teste de Friedman para comparação dos parâmetros clínicos entre visitas; o teste de Mann-Whitney para comparação dos parâmetros clínicos entre os grupos. O nível de significância adotado foi de 5% e os testes foram todos bicaudais.
RESULTADOS
Fo ra m a va lia d o s 8 3 p a cie n t e s, a lo ca d o s aleatoriamente em 2 grupos: 41 no grupo A- P: Miflasona Aeroliser – Clenil Pulvinal e 42 no grupo P- A: Clenil Pulvinal – Miflasona Aeroliser. Dois p a cien t es fo ra m exclu íd o s p o r a p resen t a rem exacerbação de asma e utilizarem medicações não permitidas. Os grupos foram homogêneos entre si, em relação aos dados demográficos (Tabela 1).
Avaliação clínica: 13 pacientes no grupo P- A e 16 no grupo A- P apresentavam sintomas diurnos p o r o ca siã o d o in ício d o est u d o . Nã o h o u ve diferença entre os grupos quanto aos sintomas d iu rn o s o u n o t u rn o s. Ob se rvo u - se m e lh o ra significativa da dispnéia após exercício, ao longo do estudo, em ambos os grupos (no grupo P- A, escore pré- tratamento = 0,9, após P = 0,7, após A = 0,5; no grupo A- P, pré- tratamento = 0,8, após A = 0,5 e após P = 0,4; p<0,001). Efeitos colaterais foram observados em 2 pacientes (disfonia e candidíase oral) durante o tratamento com Clenil- Pulvinal
e em nenhum paciente durante o uso da Miflasona Aeroliser.
. Não houve direrença quanto ao consumo de b2- agonistas inalatórios de curta ação.Es piro m e tria: Fo i o b servad o u m au m en t o significativo do VEF1 quando se comparou a visita in icial às visit as su bseqü en t es aos t rat amen t os (visit a s 3 e 4 ), t a n t o p a ra a s m é d ia s p ré -broncodilatador (VEF1 =2,3, 2,6 e 2,5 no grupo P- A e VEF1 =2,4, 2,6 e 2,7 no grupo A-P, respectivamente; p<0,001) como para as médias pós- broncodilatador (VEF1 =2,6, 2,8 e 2,7 no grupo P- A e VEF1 = 2,7, 2,9 e 3 no grupo A- P, respectiva- mente; p<0,001).
Não hou ve diferen ça en t re os gru pos. Não foi observada qualquer diferença significativa entre os grupos quando ao Pico de Fluxo Expiratório.
Avaliação de aceitabilidade do sistema inalatório:
A maioria dos pacientes considerou ambos Pulvinal e Aeroliser como muito fáceis para aprender a usar, carregar o aparelho, inalar o medicamento e inspecionar visualmente a droga (Figura 1). Não houve diferença sign ificat iva en t re os gru pos. Na opin ião dos investigadores, a aceitabilidade aos sistemas inalatórios foi estatisticamente semelhante nos dois grupos, tendo a maioria referido aceitabilidade boa ou excelente (Figura 2).
Preferência dos sistemas inalatórios: Houve t en dên cia à preferên cia pelo sist ema Pu lvin al, embora sem significância estatística. O sistema Pulvinal foi preferido por 51% dos pacientes e o sistema Aeroliser por 39%; 10% não manifestou preferência (Figura 3).
Escolha do sistema inalatório pelo paciente:
Ca s o o p a c ie n t e n e c e s s it a s s e c o n t in u a r a medicação, o sistema Pulvinal seria escolhido por 5 4 ,5 % , Ae ro lise r p o r 3 7 ,7 % e a p e n a s 7 ,8 % assinalaram não haver preferência (Figura 4).
Avaliação g lobal da eficácia terapêutica: A maioria dos investigadores considerou a eficácia t e ra p ê u t ica b o a o u e xce le n t e , n ã o h a ve n d o diferença significante entre os grupos.
DISCUSSÃO
estavam treinados e acostumados com sua técnica d e u t ilização , é p o ssível in t erp ret arm o s est es achados, embora outros estudos sejam necessários para comprovação, como favoráveis ao sist ema Pulvinal. Por outro lado, também há a possibilidade de que alguns pacientes tenham preferido o Pulvinal pelo fato de ser um medicamento novo com a perspectiva de um resultado diferente.
O delineamento do estudo foi feito com o objetivo de comparar a preferência e aceitabilidade entre os dois sistemas, e os resultados mostraram haver uma tendência em favor à preferência pelo sistema Pulvinal pelos pacien t es, sem t er at in gido sign ificân cia estatística. O impacto da preferência e aceitabilidade dos pacientes por dado tratamento pode não ser complet amen t e percebido em est u dos de cu rt a duração. Parece razoável considerar que as suas conseqüências possam ser tão mais evidentes quanto mais longo o período de uso de determinado fármaco. Co n sid era n d o a cro n icid a d e d a a sm a e a necessidade da utilização de corticóide pela via in alat ória por lon gos períodos, é possível qu e dispositivos que combinem avanços técnicos com maior aceitabilidade e preferência por parte dos pacien t es possam au m en t ar a efet ividade dos
t rat ament os por minimizar o problema da baixa adesão ao tratamento.
Ap esa r d a d isp o n ib ilid a d e d e d ro g a s co m conhecida eficácia para o controle da asma, a baixa adesão ao tratamento por longos períodos(3- 10), de
modo semelhante a outras doenças crônicas, faz com que a efetividade destes tratamentos diminua significativamente resultando em maior morbidade e mortalidade(11- 13). Sabe- se que apenas cerca da
met ade dos pacient es asmát icos usam de fat o a medicação prescrita(14- 15) e há uma correlação direta
entre a baixa adesão ao tratamento com corticóide inalatório e o descontrole da asma(16).
Den t ro d a p ersp ect iva d e m in im iza r est e problema, bast an t e ên fase t em sido dada aos programas de educação em asma com plano de ação au t o- admin ist rado pelo pacien t e, os qu ais t êm comprovado serem capazes de melhorar o controle da asma, reduzindo as hospitalizações, atendimentos em sala de emergência, consultas não agendadas, dias de falta ao trabalho ou à escola, e sintomas noturnos(17- 18). Entretanto, apenas uma pequena
parte dos pacientes têm acesso a algum programa de educação em asma. Estudos têm demonstrado qu e apen as u m percen t u al mu it o pequ en o dos
Figura 1. Aceitabilidade do Pulvinal e do Aeroliser pelos pacientes. (p NS)
Figu ra 2. Aceit abilidade do Pu lvin al e do Aeroliser pelos in vest igadores. (p NS)
Figu ra 3. Preferên cia dos pacien t es qu an t o ao disposit ivo u t ilizado (NS)
Fig u ra 4 . Esco lh a d o s p a cien t es a p ó s o t érm in o d a in vest igação
aa aa
aaa aaa
pacientes recebem um plano de ação por escrito(19).
Embora vários fatores sejam reconhecidos como causas em potencial para a não adesão ao tratamento, tais como o custo do medicamento, receio pela ocorrência de efeitos colaterais, aspectos culturais ou psicológicos e fatores relacionados à posologia e via de administração da droga, pouco se tem estudado sobre a preferência dos pacientes entre diferentes dispositivos inalatórios. Nielsen e cols, ao pesquisarem em 274 pacientes asmáticos as características dos dispositivos inalatórios que os pacientes consideravam mais relevantes, observaram que a facilidade para carregar o medicamento, durabilidade, facilidade para carregar a dose, manusear dispositivo e executar a inalação foram os aspectos considerados como mais importantes(20).
A preferência por um tratamento parece não estar completamente vinculada à sua eficácia terapêutica, mas também a questões culturais e pessoais. Weinberg e cols.(21) demostraram em adolescentes uma preferência
pelo zafirlu cast e oral em 70% dos in divídu os, comparada com 27% pela beclometasona inalatória, um medicamento de maior eficácia, o que está de acordo com maior adesão aos tratamentos administrados por via oral observado em alguns outros estudos(22,23).
Em conclusão, uma meta importante no manejo de pacientes asmáticos é o desenvolvimento de disposit ivos in alat órios e de apresen t ações das medicações para uso inalatório que ofereçam mais simplicidade e conforto durante a sua utilização. Testar e comparar os dispositivos inalatórios para verificar suas equivalências e eficácias é a primeira etapa da prescrição dessas medicações. A segunda etapa é avaliar as preferências individuais dos pacientes para haver uma maior adesão e controle da enfermidade.
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