MANIFESTAÇÕES NEUROLOGICAS DO
HIPERPARATIREOIDISMO
E S T U D O D E 120 CASOS
GERALDO NUNES VIEIRA RIZZO* C. WARREN OLANOW **
Não é de admirar que uma doença como o hiperparatireoidismo que pode
causar uma alteração estrutural no esqueleto, rins ou tubo digestivo, tivesse
algum efeito no sistema nervoso. Mas é surpreendente que a maioria dos
pacientes com hypercalcemia internados para investigação de
hiperparatireoidis-mo, que é a causa mais freqüente de elevação do cálcio sérico, mostrassem uma
ou mais manifestações neurológicas.
M A T E R I A L Ε M É T O D O S
O e s t u d o foi r e a l i z a d o e m c o l a b o r a ç ã o c o m a D i v i s ã o d e N e u r o l o g i a d o D e p a r t a -m e n t o d e M e d i c i n a I n t e r n a , D i v i s ã o d e C i r u r g i a e A r q u i v o M é d i c o e d e E s t a t í s t i c a d o
C e n t r o M é d i c o d a D u k e U n i v e r s i t y e m D u r h a m d u r a n t e o a n o d e 1978. T r a t a - s e d e u m e s t u d o r e t r o s p e c t i v o q u e e n g l o b a 120 p a c i e n t e s i n t e r n a d o s p a r a i n v e s t i g a ç ã o d e h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o d u r a n t e o p e r í o d o c o m p r e e n d i d o e n t r e 1962 e 1977. D e s t e s 120 p a c i e n t e s , 6 f o r a m a d m i t i d o s d u a s v e z e s p e l o m e s m o p r o b l e m a . Q u a n t o a o s e x o , 84 p a c i e n t e s e r a m d o s e x o f e m i n i n o e 36 d o s e x o m a s c u l i n o . A i d a d e v a r i o u e n t r e 3 e 81 a n o s . E m t o d o s o s 120 p a c i e n t e s e s t u d a d o s o e x a m e n e u r o l ó g i c o f o i r e a l i z a d o p r é - o p e r a t o r i a m e n t e . I n f e l i z m e n t e e s s a a v a l i a ç ã o n o p e r í o d o p ó s - o p e r a t ó r i o n ã o e x i s t e p a r a t e r m o s d e c o m p a r a ç ã o .
L e v a m o s e m c o n s i d e r a ç ã o , e m t o d o s o s p a c i e n t e s , c o n d i ç õ e s a s s o c i a d a s , m e d i c a m e n -t o s e m u s o , d o s a g e m d e s ó d i o , p o -t á s s i o , n i -t r o g ê n i o u r e i c o , c r e a -t i n i n e , f o s f a -t a s e a l c a l i n a , SGOT, L D H , c á l c i o e f ó s f o r o . D o s 120 p a c i e n t e s , 92 f o r a m s u b m e t i d o s à p a r a t i r e o i d e c t o -m i a e b i ó p s i a . E -m 24 f o i r e a l i z a d a d o s a g e -m d e p a r a t õ r -m o n i o p r é - o p e r a t ó r i a .
R E S U L T A D O S
D i a g n ó s t i c o d e h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o ( H P T 1) foi c o n f i r m a d o e m 72 p a c i e n -t e s , s e n d o 3 com h i p e r p a r a -t i r e o i d i s m o r e c o r r e n -t e e u m c o m h i p e r p a r a -t i r e o i d i s m o f a m i l i a r . E m 12 p a c i e n t e s o d i a g n ó s t i c o d e h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o foi t i d o c o m o provável. O d i a g n ó s t i c o d e h i p e r p a r a t i o i d i s m o s e c u n d á r i o ( H P T 2) foi c o n f i r m a d o em 8 p a c i e n t e s e, em 6, foi t i d o c o m o p r o v á v e l . D e s t a c a m o s a i n d a u m p a c i e n t e c o m h i p e r p a r a t i r e o i -d i s m o terciário e u m c o m h i p e r c a l c e m i a -d e v i -d o a h i p e r p a r a t i r e o i -d i s m o e c t ó p i c o , 8 p a c i e n t e s c o m h i p e r c a l c e m i a s e m h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o ( h i p e r c a l c e m i a i d i o p á t i c a em 5, h i p e r c a l c e m i a por n e o p l a s i a em 2, m i l k - a l k a l y s í n d r o m e e m u m c a s o ) , e 10 p a c i e n t e s com a d e n o m a t o s e e n d ó c r i n a m ú l t i p l a ( M E A ) .
D o s 72 c a s o s de h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o primário, 2 n ã o t i v e r a m c o m p r o v a ç ã o a n a t o m o -p a t o l ó g i c a , -p o r é m n o s d e m a i s , e m 47 t r a t a v a - s e de a d e n o m a , 13 d e h i -p e r -p l a s i a , 3 d e h i p e r p l a s i a e a d e n o m a e, e m 7. o e x a m e d e g l â n d u l a s p a r a t i r e o i d e a s foi normal. D o s 18 p a c i e n t e s c o m h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o s e c u n d á r i o , 11 t i n h a m h i p e r p l a s i a , 6 n ã o f o r a m b i o p s i a d o s e u m foi n o r m a l . D o s 10 c a s o s d e a d e n o m a t o s e e n d ó c r i n a m ú l t i p l a ( M E A ) , 4 f o r a m d i a g n o s t i c a d o s c o m o h i p e r p l a s i a , 2 foram n o r m a i s e, e m 4, o l a u d o a n a t o m o -- p a t o l ó g i c o n ã o c o n s t a v a n o p r o n t u á r i o .
E n g l o b a n d o o s p a c i e n t e s c o m o u m t o d o , o s n í v e i s d e cálcio variaram e n t r e 7.0 e 16.9mg% n o p e r í o d o p r é - o p e r a t ó r i o e e n t r e 5.8 e 13.2mg% n o p ó s - o p e r a t ó r i o , s e n d o a m é d i a 14.9 e 8.6mg%, r e s p e c t i v a m e n t e , e a m o d a 11.4mg% e 9.0mg% r e s p e c t i v a m e n t e . Os n í v e i s d e f ó s f o r o v a r i a r a m e n t r e 1.2 e 10.5mg% n o p e r í o d o p r é - o p e r a t ó r i o e 1.9 e 8.6mg% n o p ó s - o p e r a t ó r i o , s e n d o a m é d i a 2.9 e 3.3 r e s p e c t i v a m e n t e , e a m o d a 2.3 e 3.1 r e s p e c t i v a m e n t e . E m 68 p a c i e n t e s c o m h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o , de acordo c o m a i n d i c a ç ã o , f o r a m r e a l i z a d o s o u t r o s e x a m e s s u b s i d i á r i o s : r a d i o g r a f i a s d e c r â n i o f o r a m n o r m a i s e m 34 p a c i e n t e s e a n o r m a i s e m 7; a c i n t i l o g r a f i a c e r e b r a l foi n o r m a l e m 5; 0 E E G foi n o r m a l e m 6 e a n o r m a l e m 2 ; o e l e t r o m i o g r a m a foi n o r m a l e m 40 e
a n o r m a l e m 4; r a d i o g r a f i a s d e o s s o s l o n g o s f o r a m n o r m a i s e m 37 e a n o r m a i s e m 28, s e n d o a principal a l t e r a ç ã o o s t e o p o r o s e ; o l í q u i d o c é f a l o r a q u e a n o foi n o r m a l e m 2 p a c i e n t e s . A d e t e r m i n a ç ã o d e p a r a t ô r m o n i o p o r r a d i o i m u n o e n s a i o foi f e i t a e m 24 p a c i e n t e s e s t a n d o e s t e v a l o r a u m e n t a d o e m 20 c a s o s .
A s m a n i f e s t a ç õ e s n e u r o l ó g i c a s e n c o n t r a d a s f o r a m d i v i d i d a s n o s t r ê s g r u p o s , l e v a n d o e m c o n s i d e r a ç ã o o n ú m e r o a b s o l u t o e r e l a t i v o de p a c i e n t e s :
Centrais: c e f a l é i a e m 34 (28.3%); d e p r e s s ã o e m 16 (13.3%); r o u q u i d ã o e m 4
d i s f a g i a e m 3 ( & 5 % ) ; d i s a r t r i a e m 1 ( 0 . 8 % ) ; q u a d r o d e m e n c i a l e m 2 (1.6%) e p a r a -l i s i a facia-l c e n t r a -l e m 2 (1.6%).
Periféricas: c a i m b r a s e m 19 (15.8%); f a d i g a o u f r a q u e z a g e n e r a l i z a d a e m
35 (29.1%); p a r e s t e s i a s d e e x t r e m i d a d e s e m 9 ( 7 . 5 % ) ; d o r m u s c u l a r n o s m e m b r o s i n f e r i o r e s e m 2 ( 1 . 6 % ) ; d i m i n u i ç ã o d a s e n s i b i l i d a d e v i b r a t ó r i a n o s c a l c a n h a r e s em 2 ( 1 . 6 % ) ; a r r e f l e x i a m i o t á t i c a e m 13 (10.8%); h i p o r r e f l e x i a m i o t á t i c a e m 12 ( 1 0 % ) ; h i p e r r e f l e x i a m i o t á t i c a e m 7 ( 5 . 8 % ) ; h i p o e s t e s i a d o l o r o s a n o s p é s e m 4 (3.3%) e n e v r a l g i a e m 2 (1.6%).
Diversas: a u m e n t o d a m a n c h a c e g a e m 1 ( 0 . 8 % ) ; q u e r a t o p a t i a e m 5 ( 4 . 1 % ) ;
t o n t u r a s e m 2 (1.6%).
C O M E N T Á R I O S
Não há dúvida que os efeitos da disfunção de paratireóides no sistema
nervoso sejam secundários a alterações nos teores de cálcio e fósforo, e não
pela presença das quantidades aumentadas ou diminuídas do próprio hormônio
paratireóideo. As anormalidades do cálcio e fósforo podem afetar o sistema
nervoso direta ou indiretamente. Os efeitos diretos, isto é, aqueles que resultam
de alterações quantitativas no cálcio foram sujeitos a muitas investigações
neurofisiòlógicas. Se alguns efeitos resultam de alterações no fósforo sozinho
eles não foram ainda elucidados. Alterações no cálcio e fósforo podem
influen-ciar o sistema nervoso indiretamente por causar a precipitação do íon de
fosfato de cálcio ou outros sais de cálcio, quando aumenta sua solubilidade.
As alterações cerebrais no hipoparatireoidismo podem ser resultado de uma
supersaturação. A elevação prolongada do cálcio sérico provavelmente produz
dano renal, e a uremia resultante pode afetar o sistema nervoso
8.
Os mecanismos exatos dos distúrbios do sistema nervoso que acompanham
os estudos hipercalcêmicos no homem não são bem esclarecidos. Entretanto,
sabemos que os íons de cálcio tem funções importantes em adição àquela de
manter a permeabilidade seletiva da membrana. Sabemos que o cálcio é
neces-sário para liberação de neurotransmissores, ação essa que é antagonizada pelo
íon magnésio. A primeira evidência que o íon cálcio era requerido para
libera-ção dos neurotransmissores veio de estudos feitos por Harvey e Macintosh, em
1940, que demonstraram não haver liberação de acetilcolina do gânglio cervical
simpático perfundido na ausência de cálcio
5. Além do seu envolvimento na
transmissão sináptica, o cálcio tem sido implicado na secreção de catecolâminas
da medula adrenal, vasopressina da neurohipófise, corticosteróides, vários
hor-mônios da adenohipófise e insulina. A função do cálcio na contração muscular
é bem conhecida.
presente significantemente no hiperparatireoidismo é a influência do magnésio.
Por causa da interrelação metabólica do magnésio com o cálcio, as seqüelas
neurológicas da depleção do magnésio corporal merecem mais consideração.
A deficiência de magnésio tem sido demonstrada ocorrer em
hiperparatireoidis-mo. Este poderia ser um fator casual tão importante como a hipercalcemia
2 0.
Cálcio e magnésio em concentrações elevadas tendem a deprimir a
excitabili-dade da junção mioneural, enquanto que altas concentrações de magnésio têm
um efeito depressivo central bem definido, que pode ser revertido pela
admi-nistração do cálcio
s.
Durante o estado hiperparatireóideo há um balanço de magnésio negativo,
com excreção urinaria aumentada de magnésio e nível de magnésio sérico
variável. Isso é devido em parte à mobilização de magnésio junto com o
cálcio dos ossos. Se o magnésio é filtrado através dos rins mais rapidamente
que o cálcio, níveis urinários elevados de magnésio sem níveis elevados de
magnésio sérico podem o c o r r e r
2 6.
Embora o nível de cálcio extracelular do cérebro humano não tenha sido
determinado há informação relativa à barreira entre o sangue e o líquido
céfaloraqueano (LCR). Normalmente o cálcio do LCR em humanos é de 2 a
3 m E q / 1 . Baseado principalmente em evidências experimentais de que o cálcio
do LCR se altera muito pouco ou quase nada com alterações no cálcio sérico,
vários pesquisadores concluíram que o cálcio do LCR, é primordialmente
resul-tado de um processo secretório mais do que um movimento passivo de cálcio
ionizado difundido do soro para o LCR (Morgutis & Mac G. Perley, 1930;
Meritt & Bauer, 1931; Herbert, 1934; Soffer & Toribara, 1961).
As manifestações neurológicas do hiperparatireoidismo podem ser divididas,
para fins práticos, em três grupos: centrais, que inclui manifestações cerebrais,
neuropsiquiátricas, de gânglios de base, de nervos cranianos, do cerebelo e de
medula espinhal; periférica, que inclui anormalidades neuromusculares;
sinto-mas neurológicos diversos.
Pode tornar-se difícil determinar a influência da hipercalcemia na produção
de sinais e sintomas no hiperparatireoidismo, já que insuficiência renal,
hiper-tensão e doença cerebro-vascular, incluindo encefalopatia hipertensiva podem
estar presentes, dificultando o diagnóstico. Doença maligna com hipercalcemia
apresenta problemas óbvios de diagnóstico. Sarcoidose e tireotoxicose
produ-zem sintomas cerebrais independentes da hipercalcemia, os quais podem ocorrer
em ambas as condições, com ou sem adenoma paratireóideo associado. A
prin-cipal evidência que hipercalcemia por si só causa sintomas mentais é a melhora
que se segue à restauração do cálcio ao normal em casos não complicados
(Batter, 1953)
8. As primeiras descrições de alterações mentais incluem aquelas
de Nielsen & Steffensen
4 9e Fitz & H a l l m a n n
2 4. Leher ά Levitt em 1960
afirmaram que não infrequentemente um paciente pode apresentar confusão,
letargia e síndrome mental orgânico bizarro como a expressão primeira de
hipercalcemia não interessando sua c a u s a
4 4rela-cionadas com as alterações do estado mental, tendo a confusão, por exemplo,
aumentado com o aumento da calcemia. Com alterações abruptas no cálcio
sérico o quadro mental pode ser caracterizado por uma sonolência progressiva
e deteriorização das funções mentais. Em alguns pacientes, delírios e
alucina-ções são proeminentes e, em situaalucina-ções mais graves, pode inclusive ocorrer coma.
Psicose com hiperparatireoidismo é raro. Fitz & Hallmann descreveram um
caso no qual as manifestações de paranóia e esquizofrenia ocorreram na
ausên-cia de doença renal e prontamente desapareceram com a remoção do adenoma
de paratireóide. Em um outro paciente com insuficiência renal eles observaram
um delírio maníaco-depressivo e desorientação que desapareceu 24 horas após
a remoção do adenoma. Oliver, em 1939, descreveu retardo mental como
presu-mivelmente um efeito agudo de hipercalcemia e u r e m i a
5 1.
Dos 16 pacientes examinados por Bernard P a t t e n
0, cinco tinham estado
mental anormal, o que incluía diminuição da memória recente, lentidão para
raciocínio, labilidade emocional, desorientação, confusão e alucinações
para-nóicas visuais e auditivas; dois pacientes mostraram alterações possivelmente
a nível de gânglios basais como diminuição do movimento dos braços,
movi-mento em bloco com marcha rígida e postura anormal dos braços e mãos;
quatro pacientes mostravam marcha atáxica mas sem outras anormalidades
cerebelares; doze pacientes mostravam movimentos involuntários anormais da
língua. Estes movimentos freqüentemente se assemelhavam a fasciculações,
quando em repouso, e aumentavam quando o paciente exercia alguma
ativi-dad. Dois dos pacientes mostraram atrofia de língua; quatro pacientes estavam
roucos; um destes recuperou-se após a cirurgia. Dois pacientes tinham disfagia.
Seis pacientes mostraram hiperreflexia com respostas adutoras cruzadas e uma
difusão anormal do reflexo. Três pacientes tinham sinal de Babinski positivo,
um bilateralmente. Ansiedade também é freqüente em pacientes com
hiperpara-tireoidismo porém é difícil associar exclusivamente à doença primária.
Entre-tanto Snaper, em 1929, descreveu um paciente "que se tornou nervoso", com
níveis de cálcio tão altos como 23.6mg%
6 Õ.
Não há muitos estudos dos achados eletrencefalográficos na hipercalcemia.
Beare & Miller, em 1951, notaram excessiva atividade theta e delta de
mode-rada amplitude em um paciente com hipervitaminose D iatrogênica e um cálcio
sérico de 14.5mg%; o traçado voltou ao normal quando o cálcio sérico caiu
mas o paralelo não foi exato. Num segundo paciente com cálcio sérico de
14mg% eles acharam atividade lenta difusa
9. Lehrer e Levitt, em 1960,
descre-veram lentificação dos ritmos corticais com surtos difusos de 1.5 a 2.5 ciclos
por segundo de média voltagem em pacientes com hipercalcemia de diferentes
c a u s a s
4 3. Swash e Rowan em 1972, além de afirmarem que mesmo pequenos
aumentos de cálcio sérico podem produzir um aumento marcado na atividade
lenta paroxística, descreveram ondas trifásicas em hipercalcemia, mas não em
hipocalcemia; eles concordam com outros autores de que os achados
eletren-cefalográficos na hipercalcemia não podem ser facilmente distintos daqueles
de outros distúrbios metabólicos ®
9. Moure, em 1957, foi outro que tentou
relacionar o aumento de cálcio com alterações eletrencefalográficas
δ 1confirmar lentificação de traçado, notou que com a redução do nível de cálcio,
a normalização do eletrencefalograma é mais gradual. A razão para essa
demora das alterações eletrencefalográficas seguindo normalização do cálcio
sérico é desconhecida. Porém é concebível que esse fenômeno poderia estar
relacionado com os efeitos do cálcio na função sináptica e no estado dos
depósitos de transmissores e mecanismos de liberação dos mesmos mais do
que devido a algum efeito primário na membrana excitável do neurônio ou
axônio. Entretanto isso é puramente especulativo.
Harmon, em 1956, encontrou convulsões, hipertensão, anormalidades
liquóri-cas e cegueira cortical permanente, espasticidade dos membros num menino
de seis anos com adenoma de paratireóide, que foi removido
3 G, Dodd & col. em
1950 descreveram cefaléia, papiledema, convulsões e hipertensão numa criança
com hipercalcemia devido à imobilização prolongada; os sintomas responderam
a uma dieta pobre em c á l c i o
1 7. Sete dos 14 pacientes de Karpati e Frame,
queixaram-se de cefaléia. Na maioria deles a dor de cabeça era caracterizada
por uma dor contínua, de moderada severidade e não bem l o c a l i z a d a
3 7. Vários
outros a u t o r e s
4.
9»
1 7'
2 4^
3 0, descreveram cefaléia como manifestação do
hiperpa-ratireoidismo primário e secundário.
Fraqueza muscular é uma complicação do H P T , freqüentemente mencionada
mas infrequentemente estudada. Ela se apresenta com síndrome clínica de
fati-gabilidade fácil e fraqueza muscular, particularmente dos músculos proximais
nas extremidades inferiores, com reflexos tendinosos profundos preservados ou
hiperativos *
5. Muitas vezes, as anormalidades já descritas como tremores de
língua, anormalidades de fonação, marcha e equilíbrio são explicadas como
devida à doença neuromuscular.
A diminuição da função muscular limita as atividades diárias de muitos
pacientes com hiperparatireoidismo primário e alguns desses pacientes são
tão seriamente afetados que podem ser diagnosticados como portadores de
esclerose lateral amiotrófica, distrofia muscular ou outra doença neuromuscular
primária incurável.
Em 1974, Bernard Patten e col. estudaram prospectivamente 16 pacientes
com hiperparatireoidismo p r i m á r i o
5 6. Eles apresentavam fraqueza,
fatigabilida-de fácil, atrofia dos músculos, particularmente das extremidafatigabilida-des inferiores. O
eletromiograma mostrou, em alguns, potenciais motores de curta duração e
baixa amplitude e, em outros, potenciais polifásicos de alta amplitude e longa
duração. As velocidades de condução nervosa motora e as latências sensitivas
distais foram normais. O principal achado na biópsia muscular foi atrofia
de ambos os tipos I e II das fibras musculares, com tipo de fibras II mais
envolvidas. Achados miopáticos típicos foram ausentes. A baixa concentração
de fosfatos em cerca de metade dos pacientes foi a única anormalidade
encon-trada no estudo do líquido céfalo-raqueano, embora Edwards & Daum em
1959
l f !os autores concluíram que pacientes com hiperparatireoidismo apresentam uma
doença neuromuscular tratável que é de origem neuropática. Dos 16 pacientes
estudados por Patten, 8 apresentavam anormalidades sensitivas, 7 mostravam
diminuição da sensibilidade dolorosa com distribuição em "luva e bota". Um
paciente apresentou disestesia hiperpática.
Outros autores
8 , 1 1 , 3 0 , 3 2 , 3 5 ^descreveram ainda como manifestações
periféri-cas, hiporreflexia miotática, embora reflexos aumentados sejam mais comuns,
hipotonia, atrofia, desconforto ao movimento, dores musculares, caimbras e
parestesias afetando as extremidades.
Por serem mais raras, apenas citaremos as manifestações neurológicas
diversas do hiperparatireoidismo, não nos detendo em comentários. Não é nosso
propósito discutir se tais manifestações devam ser incluídas no primeiro ou no
segundo grupos. Nós a incluímos no terceiro grupo por serem menos comuns.
Tais manifestações incluem convulsões
3 0'
4 0, o achado de calcificação c e r e b r a l
4 1,
e pseudo-erosão de sela t ú r s i c a
2 0' ; disfagia e constipação
s, que têm sido
atri-buídas à disfunção do gânglio simpático causada por hypercalcemia; rouquidão
e/ou afonia e/ou surdez
8,11,27,51,55,58,63,sinal de Babinski *
5, alucinações
visuais
24^52,60,6·^ataxia e hemianopasia
5,66,p a p i l e d e m a
1 7e
hiperproteínor-raquia
is,so.,eo.Esperamos ter salientado a importância da avaliação neurológica de
pacientes com hiperparatireoidismo, bem como da avaliação dos níveis séricos
de cálcio e fósforo em pacientes com os mais diversos sinais e sintomas
neurológicos.
R E S U M O
É feito um estudo retrospectivo de 120 pacientes internados para
investi-gação de hiperparatireoidismo. Tendo em vista as manifestações neurológicas
do hiperparatireoidismo primário realizamos também um confronto com os
achados de outros autores.
S U M M A R Y
Neurologic Manifestations of Hyperparathyroidism.
R E F E R E N C I A S
1. A I T A , J. A. — N e u r o l o g i c m a n i f e s t a t i o n s of e n d o c r i n e d i s o r d e r s . N e b r a s k a Med. J . 46:443, 1961.
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Dr. Geraldo Nunes Vieira Rizzo — Rua Comendador Caminha 286 •— apto. 502 — 90000 Porto AlegreΛ RS — Brasil.
