Biometria do fígado e do baço em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico de início pediátrico.

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w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Biometria

do

fígado

e

do

bac¸o

em

pacientes

com

lúpus

eritematoso

sistêmico

de

início

pediátrico

Andressa

Guariento

a,b

,

Marco

Felipe

C. Silva

a

,

Priscilla

S.F.

Tassetano

a

,

Sílvia

Maria

S. Rocha

c

_,

_Lúcia

_M.A.

_Campos

a

_,

_Marcelo

_Valente

c

_e

_Clovis

_A.

_Silva

a,d,∗

a_Unidade_de_Reumatologia_Pediátrica,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil b_Unidade_de_Reumatologia_Pediátrica,_Santa_Casa_de_{Misericórdia}_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

c_Unidade_de_Radiologia_Pediátrica,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil d_Departamento_de_{Reumatologia,}_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo,_São_Paulo,_SP,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem31dejulhode2014 Aceitoem24dedezembrode2014 On-lineem16defevereirode2015

Palavras-chave: Hepatomegalia Atrofiadobac¸o Ultrassonografia Biometria

Lúpuseritematososistêmico Reumatologiapediátrica

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Avaliarasdimensõesdofígadoedobac¸oempacientescomlúpuseritematoso sistêmicodeiníciopediátrico(LESp)econtrolessaudáveis.

Métodos:Foramsubmetidosaumaultrassonografiadoabdome30pacientescomLESpe 30voluntáriossaudáveiscontrole.Foramfeitasduasmediçõesdofígadonolobohepático esquerdo(craniocaudaleanteroposterior)etrêsnolobohepáticodireito(LHD)(craniocaudal posterior[CCP-LHD],craniocaudalanterioreanteroposterior).Foramtambémavaliadastrês medidasdasdimensõesdobaço:longitudinal,transversaleanteroposterior.Foram avalia-dosdadosdemográficos,clínicoselaboratoriais,SLEDAI-2K,ECLAM,SLAMetratamento. Resultados:AidademédiafoisemelhantenospacientescomLESpecontroles(170,31±27,81 vs.164,15±39,25meses;p=0,486).AmédiadadimensãoCCP-LHDfoisignificativamente maiornogrupoLESpemcomparaçãocomoscontroles(13,30±1,85vs.12,52±0,93,p=0,044). Nãohouvediferençasnosoutrosparâmetrosbiométricosdofígadoedobaço(p>0,05).Uma análiseespecificarealizadaapenasnospacientescomLESpdeacordocomadimensão CCP-LHD≥13,3cmversus<13,3cmmostrouqueamedianadoSLEDAI-2K[8(0-18)vs.2 (0-8),p=0,004],ECLAM[4(0-9)vs.2(0-5),p=0,019]eSLAM[5(1-13)vs.2(0-14),p=0,016]era significativamentemaiorempacientescommaiordimensãoCCP-LHD,domesmomodoque afrequênciadenefrite(77%vs.29%,p=0,010).Asenzimashepáticasforamsemelhantesnos doisgrupos(p>0,05).FoiobservadaumacorrelaçãopositivaentreoSLEDAI-2Keadimensão CCP-LHD(p=0,001,r=+0,595).Evidenciou-seumacorrelaçãonegativaentreaduraçãoda doençaeadimensãolongitudinaldobaço(p=0,031,r=−0,394).

Conclusão:Osdadoslevantamapossibilidadedequeaatividadedadoençapodelevara umahepatomegaliasubclínicaelocalizadaduranteocursodadoença.Aduraçãodadoença resultouematrofiadobaçoempacientescomLESp.

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mail:clovisaasilva@gmail.com(C.A.Silva).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.12.010

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Liver

and

spleen

biometrics

in

childhood-onset

systemic

lupus

erythematosus

patients

Keywords: Hepatomegaly Spleenatrophy Ultrasound Biometry

Systemiclupuserythematosus Pediatricrheumatology

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: Toevaluate liver and spleen dimensions inchildhood-onset systemiclupus erythematosus(c-SLE)patientsandhealthycontrols.

Methods: 30 c-SLE patients and 30 healthy control volunteers underwent abdominal ultrasound.Thefollowingtwolivermeasurementswereperformedinlefthepaticlobe: cra-niocaudalandanteroposteriorandthreeinrighthepaticlobe(RHL):posteriorcraniocaudal (PCC-RHL),anteriorcraniocaudalandanteroposterior.Threespleendimension measure-mentswerealso evaluated:longitudinal, transverseandanteroposterior.Demographic, clinicalandlaboratorialdata,SLEDAI-2K,ECLAM,SLAMandtreatmentwereassessed. Results: Mean current age was similar in c-SLE and controls (170.31±27.81 vs. 164.15±39.25months;p=0.486).ThemeanofPCC-RHLdimensionwassignificantlyhigher inc-SLEcomparedtocontrols(13.30±1.85vs.12.52±0.93,p=0.044).Therewereno differen-cesbetweentheotherhepaticbiometricsandsplenicparameters(p>0.05).Furtheranalysis inc-SLEpatientsaccordingtoPCC-RHLdimension≥13.3cmversus<13.3cmshowedthat themedianofSLEDAI-2K[8(0-18)vs.2(0-8),p=0.004],ECLAM[4(0-9)vs.2(0-5),p=0.019]and SLAM[5(1-13)vs.2(0-14),p=0.016]weresignificantlyhigherinpatientswithhigher PCC--RHLdimension,likewisethefrequencieofnephritis(77%vs.29%,p=0.010).Liverenzymes weresimilarinbothgroups(p>0.05).Positivecorrelationwasobservedbetween SLEDAI-2KandPCC-RHL(p=0.001,r=+0.595).Negativecorrelationwasevidencedbetweendisease durationandlongitudinaldimensionofspleen(p=0.031,r=−0.394).

Conclusion: Ourdataraisesthepossibilitythatdiseaseactivitycouldleadtoasubclinical andlocalizedhepatomegalyduringthediseasecourse.Longdiseasedurationresultedto spleenatrophyinc-SLEpatients.

Introduc¸ão

A hepatomegalia e/ou esplenomegalia ocorrem em 20% a 50%dospacientescomlúpuseritematososistêmicodeinício pediátrico1 _(LESp) _no _comec¸o _da _doenc¸a,_geralmente

asso-ciadas à atividade da doenc¸a. O envolvimento do sistema reticuloendotelialtambémpodeestarassociado atestesde func¸ãohepáticaanormais.2,3

Aultrassonografiadoabdomepodeserusadaparaavaliar asmedidasdofígado4_e_do_bac¸o_em_crianc¸as_e_{adolescentes,}

semriscoderadiac¸ão.5_No_entanto,_uma_avaliac¸ão

sistemá-ticadasdimensõesdessesórgãosvisceraisaindanãofoifeita napopulac¸ãocomLESp,particularmenteduranteocursoda doenc¸a.

Portanto,osobjetivosdesteestudoforamavaliaras dimen-sõesdofígadoedobaçoempacientescomLESpecontroles saudáveis. Objetivou-se aindaavaliar possíveis associações entreanormalidadesnotamanho dofígado edobaçocom dados demográficos, características clínicas, atividade da doença,danocumulativoetratamento.

Material

e

métodos

Pacientesecontroles

De maio a junho de 2012, nosso Servic¸o de Reumatolo-gia Pediátrica acompanhou 58 pacientes com LESp. Todos

preencheram os critérios doAmerican Collegeof Rheuma-tologypara LESp.6 _Os_critérios_de_exclusão _foram_infecc¸ões

agudasoucrônicasatuais,hepatiteautoimune,outradoença concomitantequelevaahepatoesplenomegalia,câncerouo nãodesejodeparticipardoestudo.Desses,15foram excluí-dosemdecorrênciadeinfecçõesagudasatuais,noveemrazão donãodesejodeparticipardoestudoequatroporhepatite autoimune. Portanto, o estudotransversal foi feito com 30 pacientescomLESp.Ogrupocontroleincluiu30voluntários saudáveis,recrutadosnoambulatóriodeatençãoprimáriadas proximidadesdenossohospitalterciário.Osvoluntários con-troleforamsubmetidosaumaavaliaçãoclínicaeàbiometria dofígadoedobaço.OComitêdeÉticadohospital universi-táriolocalaprovouesteestudo.Foiobtidoumconsentimento informadodetodososparticipantes.

Biometriadofígadoedobac¸o

A ultrassonografiadoabdomefoi feita porumespecialista (SMS)experienteetreinado,comumtransdutorconvexo mul-tifrequencialde1a6mHz(LogicE9®_-_General_Electric,_EUA).

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Dadosdemográficos,clínicos,exameslaboratoriaise tratamento

Osdadosdemográficosincluíramaidadeatual,adurac¸ãoda doenc¸aeogênero.Foramavaliadospeso ealtura.O índice demassacorporal(IMC)foicalculadopelopesoem quilogra-mas/alturaemmetros2_(kg/m2_)._A_área_de_superfície_corporal

(ASCemm2)_foi_calculada_de_acordo_com_a_fórmula:_(peso_em

kg0,425_×_altura_em_centímetros0,725₎_×_0,007184.

Asmanifestaçõesclínicas doLESforam definidascomo: hepatomegalia(bordahepática>2cmabaixodamargem cos-taldireita),esplenomegalia(baçopalpávelabaixodamargem costal esquerda), lesões mucocutâneas (eritema malar ou discoide,úlcerasoraisou fotossensibilidade),envolvimento articular(artritenãoerosiva),doençaneuropsiquiátrica (con-vulsãooupsicose),envolvimentorenal(proteinúria≥0,5g/24 horas, presençade cilindroscelulares e/ou hematúria per-sistente ≥ 10 hemácias por campo de grande aumento), serosite (pleuriteou pericardite) eanormalidades hemato-lógicas(anemiahemolítica,leucopeniacom umacontagem deleucócitos<4.000/mm3_,_linfopenia_<_1.500/mm3_em_duas

oumaisocasiõesetrombocitopenia comcontagemde pla-quetas < 100.000/mm3 _na _ausência _de _uso _de _drogas _ou

infecc¸ão).

A atividade da doenc¸a foi avaliada de acordo com

as pontuac¸ões no SLE Disease Activity Index 2000

(SLEDAI-2K),7 _European _Consensus _Lupus _Activity

Mea-surement (ECLAM)8 _e _Systemic _Lupus _Activity _Measure

(SLAM).9 _O _dano _cumulativo _foi _avaliado _usando _o _SLE

International Collaborating Clinics/ACR Damage Index (SLICC/ACR-DI).10

Avelocidadedehemossedimentação(VHS)foi calculada pelométododeWestergreeneaproteínaC-reativa(PCR)por nefelometria. Oanti-DNA de dupla hélice (anti-dsDNA) foi detectadoporimunofluorescênciaindiretacomoCrithidia luci-liaecomosubstrato.Apresençadeanticorposanticardiolipina (aCL)IgG eIgMfoi analisada porensaio deimunoadsorção enzimática (Elisa).O anticoagulante lúpico(LAC) foi detec-tadodeacordocomasdiretrizesdaInternationalSocietyon ThrombosisandHemostasis.11

Foramdeterminadosdadosrelativosàdosecumulativae atualdeprednisona,hidroxicloroquina,metotrexato, azatio-prina,ciclofosfamidaintravenosa,ciclosporinaemicofenolato mofetil.

Análiseestatística

Osresultadosforamapresentadospormeiodamédia±desvio padrão(DP)oumediana(intervalo)paravariáveiscontínuase porcentagens(%)paravariáveiscategóricas.Osdadosforam comparadospelotestedeMann-Whitneyemcasode variá-veiscontínuasparaavaliarasdiferençasentreosgruposLESp econtroleeentreos subgruposcom LES.Para asvariáveis categóricas, asdiferenças foram avaliadaspelo testeexato deFisher.OcoeficientedecorrelaçãodeSpearmanfoiusado paradeterminaracorrelaçãoentreosescoresdeatividadeda doençaeosparâmetroshepáticoseesplênicos.Onívelde sig-nificânciadasvariáveisindependentesfoiestabelecidoem5% (p< 0,05).

Tabela1–Dadosdemográficos,biometriadofígadoe bac¸oempacientescomlúpuseritematososistêmicode iníciopediátrico(LESp)econtrolessaudáveis

Variáveis LESp(n=30) Controles (n=30)

p

Dadosdemográficos Idadeatual, meses

170,31± 27,81 164,15± 39,25 0,486

Feminino 23(77) 19(63) 0,398

IMC,kg/m2 _21,15_(17,4-35,3) _22,1_(18,6-29,6) _0,721 ASC,m2 _1,56_(0,94-2,02) _1,49_(1,32-2,03) _0,875

Biometriadofígado

CC-LHE,cm 7,73± 1,48 7,57± 1,21 0,648 AP-LHE,cm 5,22± 0,79 5,38± 0,68 0,405 CCP-LHD,cm 13,30± 1,85 12,52± 0,93 0,044 CCA-LHD,cm 8,33± 1,27 8,25± 1,04 0,698 AP-LHD,cm 11,40± 1,60 10,74± 0,98 0,060

Biometriadobac¸o Longitudinal, cm

9,85(7,0-16,9) 9,50(8,1-11,9) 0,387

Transversal, cm

3,50(2,8-5,8) 3,75(2,0-6,0) 0,524

AP,cm 6,70± 1,09 6,64± 0,85 0,793

Os resultados são apresentados pela mediana (intervalo) ou média± desviopadrãoen(%).

IMC,índicedemassacorporal;ASC,áreadesuperfíciecorporal; CC,craniocaudal; LHE,lobohepáticoesquerdo;AP, anteroposte-rior;CCP,craniocaudalposterior;LHD,lobohepáticodireito;CCA, craniocaudalanterior.

Resultados

Atabela1incluidadosdemográficosedebiometriadofígado edobaçoempacientescomLESp econtroles saudáveis.A médiadeidadefoisemelhanteentreospacientescomLESp econtroles(170,31±27,81vs.164,15±39,25meses;p=0,486), domesmomodoqueafrequênciadepacientesdosexo femi-nino (77% vs. 63%,p=0,398) emediana doASC (p=0,875). AmédiadadimensãoCCP-LHDfoisignificativamentemaior nos pacientes com LESp emcomparaçãocom os controles (13,30±1,85 vs. 12,52±0,93,p=0,044)(tabela1). Não houve diferençasentreosoutrosparâmetrosdebiometriadofígado edobaço(p>0,05).NenhumdospacientescomLESpou con-trolessaudáveisteveicterícia,ascite,prurido,sangramento, trombose esplênica ouhepática ouesteatose hepáticapela ultrassonografia.

Uma análise especifica realizada apenas nos pacientes com LESp de acordocom a dimensão CCP-LHD ≥ 13,3cm (tabela2).(médiadessamedidabiométricanos30pacientes comLESp)vs.<13,3cmmostrouqueamedianadapontuac¸ão no SLEDAI-2K[8 (0-18) vs. 2(0-8),p=0,004],ECLAM[4 (0-9) vs. 2(0-5),p=0,019]e SLAM[5 (1-13) vs. 2(0-14), p=0,016] foisignificativamentemaiorempacientescommaior dimen-são CCP-LHD, assim como a média da VHS (33,7±22,0 vs. 16±13mm/1a

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Tabela2–Dadosdemográficos,parâmetrosdedoenc¸a,característicasclínicaselaboratoriaisetratamentoempacientes comlúpuseritematososistêmicodeiníciopediátrico(LESp),deacordocomadimensãocraniocaudalposteriordolobo hepáticodireito(CCP-LHD)

CCP-LHD≥ 13,3cm (n=13)

CCP-LHD<13,3cm (n=17)

p

Dadosdemográficos

Idadeatual,meses 173,49± 23,05 167,87± 31,45 0,592

Durac¸ãodadoenc¸a,meses 36,0(7,2-104,4) 40,8(4,8-156,0) 0,869

IMC,kg/m2 _21,1_(17,4-35,3) _21,4_(16,9-32,9) _0,483

ASC,m2 _1,56_±_0,23 _1,37_±_0,26 _0,043

Feminino 11(85) 12(71) 0,326

Parâmetrosdadoenc¸a

SLEDAI-2K 8(0-18) 2(0-8) 0,004

ECLAM 4(0-9) 2(0-5) 0,019

SLAM 5(1-13) 2(0-14) 0,016

SLICC-ACR-DI 0(0-1) 0(0-1) 0,242

Característicasclínicaselaboratoriais

Hepatoesplenomegalia 0(0) 1(6) 1,0

Envolvimentoarticular 2(15) 3(18) 0,633

Envolvimentomucocutâneo 6(46) 6(35) 0,547

Hematológico 5(38) 4(23) 0,314

Serosite 1(8) 1(6) 0,687

Neuropsiquiátrico 2(15) 0(0) 0,179

Nefrite 10(77) 5(29) 0,010

VHS,mm/1a_hora _33,7_±₁₆ _22,0_±₁₃ _0,038

PCR,mg/dL 7,4(0,1-20,8) 0,8(0,1-12,9) 0,094

AST,UI/L 20(11-55) 21(11-63) 0,322

ALT,UI/L 31(11-47) 33(7-61) 0,622

Anti-dsDNA 3(23) 0(0) 0,070

ACLIgM 3(23) 1(6) 0,204

ACLIgG 3(23) 2(12) 0,367

LAC 0(0) 2(12) 0,313

Tratamento

Prednisonaatual 12(92) 12(71) 0,156

Dose,mg/dia 20(10-50) 15(30/03) 0,089

Dosecumulativa,g 24,85(7,1-54,5) 19,72(6,1-451,3) 0,477

Azatioprinaatual 4(31) 7(41) 0,421

Micofenolatodemofetilatual 7(54) 4(23) 0,093

Metotrexatoatual 2(15) 2(12) 0,591

Hidroxicloroquinaatual 11(85) 17(100) 0,179

Osresultadossãoapresentadospelamediana(intervalo)oumédia ± desviopadrãoen(%).

IMC,índicedemassacorporal;ASC,áreadesuperfíciecorporal;SLEDAI-2K,SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex2000;ECLAM, EuropeanConsensusLupusActivityMeasurement;SLAM,SystemicLupusActivityMeasure;SLICC/ACR-DI,SystemicLupusInternational Col-laboratingClinics/ACRDamageIndex;AST,alaninaaminotransferase;ALT,aspartatoaminotransferase;ACL,anticorpoanticardiolipina:LAC, anticoagulantelúpico.

grupo(1,56±0,23vs.1,37±0,26m2_,_p₌_0,043)._A_mediana_das

enzimashepáticasfoisemelhantenosdoisgrupos(p>0,05). ApenasumpacientecomLESptevehepatoesplenomegalia (bordahepáticaa4cmdamargemcostaldireitaeborda esplê-nica4cmabaixodamargemcostalesquerda);noentanto,sua dimensãoCCP-LHDera<13,3cm.

Foram evidenciadas correlações entre a pontuação no SLEDAI-2KeamedidaCCP-LHD(p=0,001,r=+0,595), SLEDAI-2K e CC-LHE (p=0,015, r=+0,440), SLEDAI-2K e CCA-LHD (p=0,017, r=+0,431) e SLEDAI-2K e AP-LHD (p=0,029, r=+0,399), bemcomo entrea pontuaçãono SLEDAI-2Ke a dimensão longitudinal do baço (p=0,042, r=+0,373). Além disso,verificou-seumacorrelaçãopositivaentreapontuação no SLAM e a medida CCP-LHD (p=0,020, r=+0,422), SLAM eCC-LHE(p=0,047,r=+0,365),ECLAMeCCP-LHD(p=0,018, r=+0,430)eECLAMCC-LHE(p=0,008,r=+0,475),bemcomo

encontradoentreapontuac¸ãonoECLAMeadimensão longi-tudinaldobac¸o(p=0,047,r=+0,365).

Foi evidenciada correlação negativa entre a duração da doença e a dimensão longitudinal do baço (p=0,031, r=−0,394).

Discussão

(5)

Agrandevantagemdodesenhodesteestudofoiaavaliac¸ão sistemática das várias dimensõesdo fígado e do bac¸o em pacientescom LESpecontrolessaudáveis. Ofatodeseter a mesma idade, o mesmosexo e ASC nos grupos LESp e controlefoirelevante,umavezqueessesparâmetrospodem influenciarnotamanhodessesórgãos.5_Os_rigorosos_critérios

deselec¸ãodospacientesecontrolesseminfecc¸ões,câncer,12

hepatiteautoimune2,13 _e_outras_doenc¸as _crônicas

concomi-tantesàhepatoesplenomegaliasãoimportantes,umavezque essas alteraçõestambém podem influenciaras dimensões. Noentanto, as principais limitações deste estudoforam o pequenonúmerodaamostra,aausênciadeavaliaçãode exa-meslaboratoriaisnogrupocontroleeafaltadeavaliaçãoda funçãoesplênica,umavezqueospacientescomLESp pode-riamapresentaraspleniafuncional.14

Ahepatomegaliaéumachadocomumnoiníciodadoenc¸a empacientes com LESp eadultoscom LES.2,3,15 _Durante_o

curso da doença,o aumento do fígado em pacientes com lúpus,sejamelescriançasouadultos,podeestarassociado àcongestão hepática,infiltração gordurosa,hepatite autoi-muneeviral,adoençasmetabólicas,àtromboseouaouso defármacoshepatotóxicos.2,15,16

Ospacientesdesteestudoapresentavamhipertrofia hepá-ticaàdireitalocalizada,associadacomaatividadedadoença, o que sugere o mesmo mecanismo de patogênese sistê-mica.Essespacientestinhamumaumentoleveesubclínico dofígado,provavelmentedecorrentedacongestãohepática, inflamaçãocrônicadofígadoehipervascularização.É impor-tantecitarqueesseaumentoesteveassociadoàdoençagrave e correlacionado com váriosparâmetros clínicos e labora-toriais da doença. Na verdade, os dados da necropsia do fígadomostramqueacongestãohepática,ainflamação crô-nicadofígado e/ouaarterite dofígado sãoobservadasem 77% dospacientes adultosepediátricos comLESe podem estarrefletindo aatividadedolúpus.15 _Também _foi

encon-tradacorrelaçãopositivaentreosparâmetrosdeatividadeda doençaeadimensãolongitudinaldobaço,apesardaausência deesplenomegaliaclínicaeultrassonográfica.

Os danos aos hepatócitos parecem não ser relevantes aqui,umavezquenenhumdenossospacientestinhaníveis elevadosdeenzimashepáticas.Alémdisso,ousode corticos-teroides,umacausaconhecidadehepatomegaliaeesteatose hepática,podenãotercontribuídoparaoaumentodesseórgão nopresenteestudo.2,15

OspacientescomLESpediátricoseadultospodem apre-sentar atrofia do bac¸o.14,17 _É _importante _ressaltar _que _as

criançaseosadolescentescomlúpusdelongaduração apre-sentaramredução no tamanho dobaço, o queindica uma atrofiaesplênicaduranteocursodadoença.Umestudoprévio queavalioupacientescomLESadultosdescobriuquea atro-fiadobaçonãotevecorrelaçãocomaduraçãodadoença.17_No

entanto,osmecanismosdaatrofiadobac¸oedaasplenia funci-onalaindanãosãoclarosempopulac¸õescomLES,pediátricas eadultas,eserãonecessáriosestudosadicionais.

Conclusão

Osdadosencontradoslevantamapossibilidadedequea ati-vidade da doenc¸a podelevar àhepatomegalia subclínica e

localizada.Ahipóteseéqueofígadosejaumpotencialórgão alvoparaolúpusativoduranteocursodadoença.Aduração prolongadadadoençaresultouematrofiadobaçoem pacien-tescomLESp.

Financiamento

EsteestudofoifinanciadopelaFundaçãodeAmparoà Pes-quisadoEstadodeSãoPaulo(Fapesp2011/12471-2paraCAS), ConselhoNacionaldeDesenvolvimentoCientíficoe Tecnoló-gico(CNPq302724/2011-7paraCAS),FundaçãoFederico(para CAS)e Núcleode Apoio àPesquisa Saúdeda Criançaedo AdolescentedaUSP(NAP-CriAd)paraCAS.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

AUlyssesDoria-Filho,pelaanáliseestatística.

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