Avaliação da atividade terapêutica do albendazol em ratos experimentalmente infectados com Strongyloides venezuelensis.

AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE TERAPÊUTICA D O ALBENDAZOL EM RATOS

EXPERIMENTALMENTE INFECTADOS C O M

STRONGYLOIDES VENEZUELENSIS

V i c e n t e A M A T O N E T O ( 1 ) , P e d r o L u i z S i l v a P I N T O ( 3 ) , A n t o n i o A u g u s t o B a i l l o t M O R E I R A ( 3 ) , R u b e n s C A M P O S ( 2 ) , E u n i c e J o s é d e S A N T ' A N A ( 2 ) , E d u a r d o V i r g i l i o L E V A I ( 2 ) , L i l i a n a A p a r e c i d a

A r a ú j o P A D I L H A ( 2 ) e C l ó v i s K i o m i t s u T A K I G U T I (3)

R E S U M O

Com a finalidade de demarcar mais precisamente o espectro de ação do al¬

bendazol, foi estudada a atividade terapêutica desse anti-helmíntico em ratos

ex-perimentalmente infectados com Strongyloides venezuelensis, tendo sido usada,

co-mo terco-mo de comparação, a ação do cambendazol e do mebendazol, dois outros

benzimidazólicos. Os três compostos mostraram-se eficientes quando utilizadas

doses únicas de 6,75, 12,5, 25 e 50 mg/kg, pois motivaram desaparecimento total

das formas adultas no intesíinu. Com a posologia de 5 mg/kg sucederam

por-centagens médias de reduções dos números de vermes de 87%, 98% e 80%,

res-pectivamente, como decorrência do emprego do albendazol, do cambendazol e do

mebendazol, traduzindo superioridade da segunda droga citada.

UNITERMOS: Estrongüoidiase — Strongyloides venezuelensis — Infecção

expe-rimental em ratos — Tratamento — Albendazol

I N T R O D U Ç Ã O

A partir de 1980 o albendazol (metil

5-pro-piltiobenzinidazol-2-carbamato) passa a ser

con-siderado perspectiva promissora na terapêutica

de helmintíases humanas

I3,i4,i7,i8,i9.

Observações realizadas para verificar a

efi-cácia desse composto e demarcar precisamente

o aspectro de ação a ele pertinente, permitiram

apreciação satisfatória e conclusiva

relativamen-te à ancilostomíase, à escandíase, à enrelativamen-terobía-

enterobía-se e à tricocefalíaenterobía-se

2,3,5,6,8,9,10,12,16.

Todavia, as

opiniões sobre a estrongiloidíase foram

discor-dantes, de molde a não permitir posição

defi-nitiva, como mormente os informes de AMATO

NETO & col.

_{e de ROSSIGNOL &}

MAISON-NEUVE » evidenciaram, marcando clara

contra-dição, a despeito da adoção de uma mesma

con-duta. Daí a validade do objetivo desta

investi-gação que, experimentalmente, por meio de

mo-delo calcado na infecção de ratos pelo

Strongy-loides venezuelensis (BRUMPT, 1934) procura

si-tuar os atributos da substância em questão,

con-frontada com outras, ou seja, o cambendazol

e o mebendazol, efetivas contra a

estrongiloidía-se murina

.

MATERIAL E MÉTODOS

Utilizamos ratos albinos com peso

corpo-ral médio de 150 g, procedentes do Biotério

Central da Faculdade de Medicina da

Univer-sidade de São Paulo.

H o s p i t a l d a s C l í n i c a s , d a F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d a U n i v e r s i d a d e d e S ã o P a u l o . L a b o r a t ó r i o d e I n v e s t i g a ç ã o M é -d i c a — P a r a s i t o l o g i a , S ã o P a u l o , B r a s i l .

( 1 ) C h e f e d o L a b o r a t ó r i o d e I n v e s t i g a ç ã o M é d i c a — P a r a s i t o l o g i a ( 2 ) M e m b r o d o L a b o r a t ó r i o d e I n v e s t i g a ç ã o M é d i c a — P a r a s i t o l o g i a

Isolamos a cepa de S. venezuelensis a

par-tir de Rattus norvegicus, capturados pelo

De-partamento de Controle de Zoonoses e

Vigilan-cia Sanitaria, da Prefeitura do Município de São

Paulo. A propósito, adotamos a metodologia

in-dicada por BRENER & CHAIA

para obtenção

do S. ratti.

Usamos os seguintes antiparasitários:

al-bendazol (comprimido com 400 mg; lote exp.

08; "Searle do Brasil S/A"; mebendazol (sal

puro, cedido por G. Chaia); cambendazol

(sus-pensão com 6 mg/ml; lote 7 170; adquirido no

comercio — "Cambem, Ceil — Divisão

Farma-cêutica Lafi"). Juntamos água aos dois

primei-ros e, à preparação resultante adicionamos

pe-quena quantidade de goma arábica em pó, para

facilitar a homogeneidade.

Dividimos os animais em grupos de três e

inoculamos em todos, pela via subcutânea, 500

larvas filarióides de S. venezuelensis.

Os esquemas corresponderam a 5, 6,75, 12,5,

25 e 50 mg/kg no que tange aos três

anti-helmín-ticos, administrados oralmente, em dose única,

no oitavo dia após a infecção. Como controle,

mantivemos ratos não tratados.

A avaliação da eficácia teve base na

pes-quisa das fêmeas partenogenéticas na parede

intestinal. Para isso, sacrificamos os roedores

no décimo-segundo dia depois da infecção e

re-tiramos os quinze centímetros iniciais do

in-testino delgado. Com o auxílio de fio amarrado

em uma das extremidades e de bastão fino de

madeira exteriorizamos a mucosa intestinal.

Co-locamos o fragmento invertido em um tubo de

ensaio (25 x 16 cm) com água a 42°C e,

decor-rida uma hora, centrifugamos o líquido e

exa-minamos o sedimento por meio de microscópio

entomológico, contando o número de vermes,

quando presentes. A média de fêmeas

recupe-radas nos grupos de animais tratados com

ca-da um dos diferentes medicamentos foi

proces-sada estatisticamente, pelo teste de

neuman-Keuls, através de análise de variância, com

es-tudos dos contrastes

_.

RESULTADOS

Os resultados atinentes às três drogas

in-dicaram comportamentos similares, se

conside-radas as doses de 6,75, 12,5, 25 e 50 mg/kg, que

promoveram desaparecimento total das formas

adultas. Por seu turno, a quantidade de 5 mg/

kg permitiu verificar atividades de 87%, 98%

e 80% do albendazol, do cambendazol e do

me-bendazol, respectivamente, traduzindo essas

ta-xas reduções médias dos números de fêmeas

partenogenéticas recolhidas dos animais

trata-dos, servindo como comparação o valor

congê-nere correspondente às recuperadas no grupo

controle e, precisamente, estipulado como 33,

tido então como 100% para fins de cotejo.

Es-sas constatações encontram-se assinaladas nos

Quadros I e II e o que comprovamos com a

po-sologia por último comentada, para cada um dos

três compostos, ensejou a análise estatística

pro-posta, com necessidade, previamente ao teste, de

efetuar a transformação X' =

y/x.

+ Õ£?

sendo X' o valor da variável transformada,

e X o da original. A análise de variância

revelou que as médias de fêmeas

recupera-das, quando consideradas duas a duas, não.

são iguais (F3 a = 37,28). O teste.de intervalo

múltiplo indicou que os contrastes

çontrole-cambendazol, controle-albendazol,

controle-me-bendazol, mebendazol-cambendazol e

albenda-zol-cambendazol são estatisticamente

significan-tes ao nível de

5%,

enquanto que o

mebenda-zol-albendazol mostrou que as médias são iguais

ao mesmo nível de 5%

.

DISCUSSÃO

espe-ciai quanto ao albendazol e sua posição frente

à verminose humana em apreço, os fatos até

agora enunciados geraram contradições

prova-velmente por terem os pesquisadores recorrido

a metodologias diferentes. Essa circunstancia

e a ausência de especulações que delimitem os

atributos desse remédio em confronto com

ou-tros benzimidazólicos já avaliados em

hospe-deiro murino, justificaram a presente

mensura-ção da capacidade dele, em paralelo com a do

cambendazol e do mebendazol.

As deduções que apresentamos referem-se à

ação dos compostos na parasitose em fase

pa-tente, uma vez que a infecção pelo S.

venezue-lensís tem período pré-patente de

aproximada-mente quatro dias e a administração deles teve

lu<*ar no oitavo dia

. Assim, foi-nos possível

comprovar que com dosagens superiores a 5

mg/kg houve desempenho semelhante das três

substâncias, evidenciado pelo desaparecimento

total das fêmeas partenogenéticas na parede

in-testinal. Contudo, quando escolhida a

quanti-dade de 5 mg/kg ficou evidente que o

camben-dazol mostrou-se superior, situando-se o

alben-dazol e o mebenalben-dazol em posição menos

proe-minente, consoante o processamento estatístico

e o que a terapêutica clínica já comprovou

_.

Valorizadas devidas ressalvas,

é

lícito insinuar

que tais constatações possam ser reportadas

pa-ra a estrongiloidíase humana.

Debelar a verminose em foco é intento

ho-je bastante relevante, uma vez que ela, ao lado

de outros percalços, gera comprometimentos

or-gânicos graves, claramente evidenciados na

doença disseminada, manifesta como fruto da

influência de vários fatores e, outrossim, de

imunodepressão de diferentes naturezas, entre

as quais situam-se a medicamentosa, a

instituí-da após transplante de órgãos e a instituí-da síndrome

da imunodeficiência adquirida (AIDS).

Consi-derada essa ponderação, pode-se enfatizar

devi-damente o propósito maior da pesquisa que

re-latamos.

SUMMARY

Evaluation of the activity of albendazole in the

therapy of experimentally-infected rats

In order to settle the precise spectrum of

activity of albendazole, its efficacy was tested

in the treatment of Strongyloides venezuelensis

in experimentally-infected rats. The results

were compared to those obtained with two

other benzimidaloze derivatives, cambendazole

and mebendazole. The three compounds were

shown to be effective in eradicating intestinal

adult worms completely, when single doses of

625, 12.5, 25 of 50 mg/kg were used. However

when smaller doses were employed (5 mg/kg)

worm burdens were reduced in 87%, 98% and

80% by albendazole, cambendazole and

meben-dazole respectively.

R E F E R Ê N C I A S B I B L I O G R Á F I C A S

1 . A M A T O N E T O . V . ; S I N T O , T . ; P E D R O , B . J . : L E V I , G . C . ; T S U K U M O , M . K . K . : M O R A E S , V . M . C . & C O R R Ê A , L . L . — N o s s a s o b s e r v a ç õ e s i n i c i a i s s o b r e a a f i c á c i a d o c a m b e n d a z o l e n o t r a t a m e n t o d a e s t r o n -g i l o i d í a s e . R e v . I n s t . M e d . t r o p . S . P a u l o , 2 0 : 1 6 1 - 1 6 3 , 1 9 7 8 .

2 . A M A T O N E T O , V . ; M O R E I R A , A . A . B . ; C A M P O S , R . ; L A Z Z A R O , E . S . M . ; C H I A R A M E L L I , M . C . G . ; C A S -T I L H O . V . L . P . ; G O M E S , A . E . C . & P I N -T O , P . L. s. — T r a t a m e n t o d a a n c i l o s t o m í a s e p o r m e i o d o a l b e n d a z o l . R e v . I n s t . M e d . t r o p . S . P a u l o , 2 5 : 4 2 - 4 6 . 1 9 8 3 .

3 . A M A T O N E T O , V . ; M O R E I R A , A . A . B . ; C A M P O S , R . : L A Z Z A R O , E . S . M . : C H I A R A M E L L I , M . C G . ; P I N T O , P . L . S . ; N 1 S H I O K A , S . A . ; L E I T E . R . M . & S I L V A . G . R . — T r a t a m e n t o d a a n c i l o s t o m í a s e , a s c a r i d í a s e e t r i c o c e t a l í a s e p o r m e i o d o a l b e n d a z o l o u d o m e b e n -d a z o l . R e v . I n s t . M e -d . t r o p . S . P a u l o , 2 5 : 2 9 4 - 2 9 9 , 1 9 8 3 .

S . A M A T O N E T O , V . ; C A S T I L H O , V . L . P . ; M O R E I R A , A . A . B . ; S A N T ' A N A , E . J . ; P I N T O , P . L . S . ; C A M P O S . R . & P A D I L H A , L . A . A . — E f i c á c i a d o a l b e n -d a z o l n o t r a t a m e n t o -d a e n t e r o b í a s e . R e v . I n s t . M e -d . t r o p . S . P a u l o , 2 7 : 1 4 3 - 1 4 4 , 1 9 8 5 .

6. B A R A N S K I , M . C . ; S I L V A , A . F . & G U I M A R Ã E S , L . M . — T r a t a m e n t o d a s h e l m i n t í a s e s i n t e s t i n a i s p e l o a l b e n d a z o l e , n o v o a n t i t h e l m í n t i c o d o g r u p o d o s ben¬ z i m i d a z ó i s . E s t u d o d u p l o c e g o . I n : C O N G R E S S O D A S O C I E D A D E B R A S I L E I R A D E M E D I C I N A T R O P I C A L , 1 8 . , R i b e i r ã o P r e t o , 1 9 8 2 . P r o g r a m a e r e s u m o s . R i -b e i r ã o P r e t o , G r á f i c a S ã o F r a n c i s c o , 9 8 2 . p . E 1 9 .

7 . B R E N E R , Z . & C H A I A , G . — I s o l a m e n t o e m a n u t e n -ç ã o d o " S t r o n g y l o i d e s r a t t i " ' ( S a n d g r o u n d , 1 9 2 S ) e m c o n d i ç õ e s d e l a b o r a t ó r i o . R e v . b r a s . B i o l . , 2 0 : 4 4 7 - 4 5 1 , 1 9 6 0 .

8 . C A M I L L O - C O U R A , L . ; S O L I , A . S . V . & W I L L C O X , H . P . F . — E n s a i o c o m o a l b e n d a z o l e n o t r a t a m e n t o d a s h e l m i n t í a s e s i n t e s t i n a i s e m c r i a n ç a s . I n : C O N G R E S S O D A S O C I E D A D E B R A S I L E I R A D E M E D I C I -N A T R O P I C A L , 1 9 . , R i o d e J a n e i r o , 1 9 8 3 . P r o g r a m a e r e s u m o s . R i o d e J a n e i r o , I m p r i n t a , 1 9 B 3 . r e s . n.º 2 5 7 , p . 1 1 4 .

9. C A M I L L O - C O U R A , L . ; S O L I , A . S . V . ; L I M A , N . S . ; P E I X O T O , T . C . & W I L L C O X , H . P . F . — T r a t a m e n t o d a s h e l m i n t í a s e s i n t e s t i n a i s c o m a l b e n d a z o l e . E s t u d o d u p l o c e g o . I n : C O N G R E S S O D A S O C I E D A D E B R A S I L E I R A D E M E D I C I N A T R O P I C A L , 1 9 . , R i o d e J a -n e i r o , 1 9 8 3 - P r o g r a m a e r e s u m o s . R i o d e J a -n e i r o , I m p r i n t a , 1 9 8 3 . r e s . n . ° 2 5 8 , p . 1 1 4 .

1 0 . C A M P O S , R . ; M O R E I R A , A . A . B . ; C A S T I L H O , V . L . P . ; A M A T O N E T O , V . ; G U I Z E L I N I , E . & P I N T O , P . L . S . — T r a t a m e n t o d a a s c a r i d í a s e e d a t r i c o c e ¬ f a l í a s e p o r m e i o d o a l b e n d a z o l . A r c h . b r a s . M e d . , 5 7 : 1 8 5 - 1 8 6 . 1 9 8 3 .

1 1 . C H A I A , G . — A t i v i d a d e d o 2 - ( 4 ' - t i a z o l i l ) - b e n z i m i d a z o l " T i a b e n d a z o l " e m r a t o s e x p e r i m e n t a l m e n t e i n f e c t a d o s p e l o S t r o n g y l o i d e s r a t t i . R e v . I n s t . M e d . t r o p . S . P a u l o , 5 : 1 5 4 - 1 5 9 , 1 9 6 3 .

. 1 2 . F E R N A N D E S , P . ; N A S C I M E N T O , J . L . ; B A R R O S O J Ú N I O R , G . & S I L V A , F . J . — A l b e n d a z o l e , n o v a c o n q u i s t a n o t r a t a m e n t o d a s p o l i h e l m i n t í a s e s . I n : C O N G R E S S O D A S O C I E D A D E B R A S I L E I R A D E M E D I C I N A T R O P I C A L , 1 8 . , R i b e i r ã o P r e t o , 1 9 8 2 . P r o g r a m a e r e s u m o s . R i b e i r ã o P r e t o , G r á f i c a S ã o F r a n -c i s -c o , 1 9 8 2 . p . E 1 4 .

1 3 . G A R I N , J . P . ; M O J O N , M . ; P I E N S , M . A . & R O S ¬ S I G N O L , J . F . — A l b e n d a z o l e e f f i c a c y o n a l o n g t e r m f o l l o w u p i n p a t i e n t s w i t h i n t e s t i n a l h e l m i n t h i a s i s .

( A p r e s e n t a d o n o 1 0 t h I n t e r n a t i o n a l C o n g r e s s o n T r o p i c a l M e d i c i n e a n d M a l a r i a , M a n i l h a , F i l i p i n a s , 1 9 8 0 ) .

1 4 . G A R I N , J . P . ; M O J O N , M - ; P I E N S , M . A . & R O S ¬ S I G N O L , J . F . — A l b e n d a z o l e i n t h e t r e a t m e n t o f i n t e s t i n a l h e l m i n t h i a s i s i n h u m a n s : a n E u r o A f r i c a n d o u b l e b l i n d m u l t i c e n t e r t r i a l . ( A p r e s e n t a d o n o 1 0 t h I n -t e r n a -t i o n a l C o n g r e s s o n T r o p i c a l M e d i c i n e a n d M a l a r i a , M a n i l h a , F i l i p i n a s , 1 9 8 0 ) .

1 5 . G R O V E , D . I . — S t r o n g y l o l d e s r a t t i a n d S . s t e r e o ¬ r a l i s : t h e e f f e c t s o f t h i a b e n d a z o l e , m e b e n d a z o l e , a n d c a m b e n d a z o l e i n i n f e c t e d m i c e . A m e r . J . t r o p . M e d . H y g . , 3 1 : 4 6 9 - 4 7 6 , 1 9 8 2 .

1 6 . M A R C O N D E S . J . ; M E I R A . D . A . ; G U S H U C E N , T . & V I L L A Ç A , E . C . — T r a t a m e n t o d a s h e l m i n t í a s e s i n t e s t i n a i s c o m a l b e n d a z o l e m i n d i v í d u o s h a b i t a n t e s d o M u n i c í p i o d e H u m a i t á , E s t a d o d o A m a z o n a s , i n : C O N G R E S S O D A S O C I E D A D E B R A S I L E I R A D E M E D I -C I N A T R O P I -C A L . 1 9 . , R i o d e J a n e i r o , 1 9 8 3 . P r o g r a m a e r e s u m o s . R i o d e J a n e i r o , I m p r i n t a , 1 9 8 3 . r e s . n .a

2 6 5 , p . 1 1 7 - 1 1 8 .

1 7 . P E N E , P . — T h e a l b e n d a z o l e i n t r e a t m e n t o í i n t e s t i n a l p a r a s i t o s e s . ( A p r e s e n t a d o n o 1 0 t h I n t e r n a t i o n a l C o n g r e s s o n T r o p i c a l M e d i c i n e a n d M a l a r i a , M a n i l h a , F i -l i p i n a s , 1 9 8 0 ) .

1 8 . P E N E , P . ; M O J O N , M , ; G A R I N , J . P . ; C O U L A U D , J. P . & R O S S I G N O L , J . F . — A l b e n d a z o l e : a n e w b r o a d , s p e c t r u m a n t h e l m i n t i c . D o u b l e b l i n d m u l t i c e n t e r c l i -n i c a l t r i a l . A m e r . J . t r o p . M e d . H y g . , 3 1 : 2 6 3 - 2 6 6 , 1 9 8 2 .

1 9 . R O D R I G U E S , L . D . ; M A E T D J A N I , I . & B R A N D Ã O , J . A . — E x p e r i m e n t a ç ã o c l i n i c a c o m o a l b e n d a z o l , n o v o ¬ a n t i h e l m í n t i c o d o g r u p o d o s b e n z i m i d a z ó l i c o s . I n : C O N G R E S S O D A S O C I E D A D E B R A S I L E I R A D E M E -D I C I N A T R O P I C A L , 1 6 . , N a t a l , 1 9 8 0 . R e s u m o s . N a t a l , 1 9 8 0 . r e s . n . ° 8 5 .

2 0 . R O S S I G N O L , J . F . & M A I S O N N E U V E , H . — A l b e n d a z o l e : p l a c e b o c o n t r o l l e d s t u d y i n 8 7 0 p a t i e n t s w i t h i n -t e s -t i n a l h e l m i n -t h i a s i s . T r a n s . r o y . S o c . -t r o p . M e d . H y g . . 7 7 : 7 0 7 - 7 1 1 , 1 9 8 3 .

2 1 . W E R T H E I M , G . — G r o w t h a n d d e v e l o p m e n t o f S t r o n -g y l o l d e s v e n e z u e l e n s i s B r u m p t , 1 9 3 4 i n t h e a l b i n o r a t . P a r a s i t o l o g y , 6 1 : 3 8 1 - 3 8 8 , 1 9 7 0 .

2 2 . Z A R , J . H . — S t a t i s t i c a l A n a l y s i s . L o n d o n , P r e n t i c e - ¬ H a l l , 1 9 7 4 . p . 1 5 1 - 1 5 5 .