A S S O C IA Ç Ã O DA S U LF AME T OXAZOL A O T RIMET HOP RIM N O
T RAT AMENT O DA MALÁRIA P OR
P L A S M O D I U M F A L C I P A R U M
Resultados obtidos em 40 casos da região Centro
O e s te do B rasil
J o a q u im C a e t a n o d e A
l m e i d a N e t t o :e W illiam B a rbosa
A a s s o c i a ç ã o d a s u l j a m e t o x a z o l (S M Z ) a o T n r n e i h o p r i m (T M P ) j o i e n s a i a d a e m 4 0 p o r t a d o r e s d e m a l á r i a p e l o P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m , e m d u a s c i a p a x N a p r i m e i r a, f o r a m o b s e r v a d o s 2 0 p a c i e n t e s r e s i s t e n t e s à s 4 - a v i i n o q u i n o l e i v a i ; , o l i g o s s i n t o v i á t i c o s e c o m d e n s i d a d e p a r a s i t á r i a b a i x a . A a d m i n i s t r a ç ã o d e 8 0 0 m g d e S M Z + 1 6 0 m g d e T M P a d e z p a c i e n t e s , e m d o s e ú n i c a , b e m c o m o. d i a r i a m e n t e . d u r a n t e 2 d i a s . a 1 0 o u t r o s, s e m o s t r o u c a p a z d e p r o m o v e r o d e s a p a r e c i m e n t o d o s t r o f o z i t o s d o s a n g u e p e r i f é r i c o e m t o d o s o s 2 0 c a s o s S e i s d e n t r e 1 3 p a c i e n t e s á ê s t e g r u p o a p r e s e n t a r a m r e c r u d e s c ê n c i a d a p a r a s i t e m i a a s s e x u a d a d u r a n t e o p e r í o d o d e c o n t r o l e , d e 3 0 d i a s . N ã o f o r a m o b s e r v a d a s m a n i f e s t a ç õ e s d e i n t o l e r â n c i a . N a s e g u n d a e t a p a f o r a m o b s e r v a d o s m a i s 2 0 ' p a c i e n t e s t a m b é m , e m s u a m a i o r i a , r e s i s t e n t e s à s 4 - a m i n o q u i n o l e í n a s , i n c l u i n d o a g o r a c a s o s c o m q u a d r o c l i n i c o s e v e r o . A a d m i n i s t r a ç ã o d e 1 . 6 0 0 m g S M Z +
3 2 0 m g d e T M P . d i à r i a m e n t e. d u r a n t e 4 d i a s . p r o m o v e u a n e g a t i v a ç ã o d e p a r a s i t e m i a a s s e x u a d a e m t o d o s o s p a c i e n t e s d e n t r o d e u m p e r í o d o d e 8 2 a 9 6 h o r a s . D e s t e g r u p o , 2 d e n t r e o s 2 0 p a c i e n t e s a p r e s e n t a r a m r e c r u d e s c ê n c i a c l i n i c a r p a r a s i t á r i a n o p e r í o d o d e c o n t r o l e . A p e n a s 1 t e v e d i s c r e t a a n e m i a m e g a l o b l a s ■ t i c a a p ó s o t r a t a m e n t o , q u e d e s a p a r e c e u e s p o n t â n e a m e n t e .
I N T R O D U Ç Ã O
A a ç ã o a n t i m a l á r i c a d o s s u l f a m í d i c o s i - i d e s c r i t a p o r D i a z d e L e o n 11937>. q u e
- • n s e g u iu c u r a d e i n f e c ç ã o p o r P . v i v a x
: : : l í z a n d o s u l f a m í d i c o s '6) . C o g g e s h a l l
1938) p u b l i c o u r e s u l t a d o s d e e n s a i o c o m . ? r e f e r i d o s c o m p o s t o s e m m a l á r i a d e n i a - --“.c o s e 3 a n o s a p ó s * 1941 > e m 30 c a s o s d e .T .a lá r ia h u m a n a , d e m o n s t r a n d o a e f i c á c i a : : m t o d e u m a s u l f o n a , o P r o m i n . q u a n t o
s u l í a d i a z i n a s ô b r e o s P l a s m o d i u m v i v a x . ' z l c i p a r u r n e m a l a r i a e 1 3 e 4 > . F r e i r e e
P a r a e n s e i i 9 4 4 i p u b l i e i u a m u.s r e s u l t a d o ; - d e e x t e n s o e c u i d a d o s o e n s a i o c o m a s u l - f a d i a z i n a , s u l f a p i r i d i n a e s u l i a m i a n u d a . c m m a l á r i a a v i á r i a i P . g a l l t i a c e u m >. c o n s t a t a n d o a ç ã o t e r a p ê u t i c a e f i c a z s o b r e o s es- q u i z o n t e s t i s s u l a r e s e e r i t r o c i f a n o s e f a l h a s ó b r e a s f o r m a s s e x u a d a s N e s t e e n s a i o a s u l í a d i a z i n a se m o s t r o u s u p e r i o r a o s d o is o u t r o s 110) . F i n d l a y *■ c o ls . ' 1946) p u
b l i c a r a m os r e s u l t a d o s d o e m p r e g o d e " t i p o s d e s u l f a m í d i c o s e m 136 easo.s d e m a l á r i a p o r P . f a l e i p a r u i n e m t r o p a e u r o p é i a n o O e s t e d a Á f r i c a , t e n d o e v i d e n c i a d o
acão-T r a b a l h o d o D e p a r t a m e n t o d e M e d i c i n a acão-T r o p i c a l d o i n s t i t u t o d e P a t o l o g i a acão-T r o p i c a l da Universidade F e d e r a l d e G o i á s .
P r o f . A s s i s t e n t e cia D i s c i p l i n a d e D o e n ç a s I n f e c c i o s a s c- P a r a s i t a r i a s do departamento de medicinas T r o p i c a l d o I P T d a U F G o .
P r o f . T i t u l a r d a D i s c i p l i n a d e D o e n ç a s I n f e c c i o s a s c P a r a s i t a r i a s d o d e p a r t a m e n t o d e m e d i c i n a s
Tr o p i c a l d o I P T d a U F G o
ïlev. Soc.
B ra s, iVIed.
Trop,
Vol. VI — V ' 1
e s q u i z o n t i c i d a s a n g u í n e a b a s t a n t e i n f e r i o r à d a s 4 - a m i n o q u i n o l e í n a s e d o q u i n i n o , e a u s ê n c i a d e a ç ã o s ô b r e os g a m e t ó c i t o s (9) G r e e n b e r g (1949) d e m o n s t r o u p o t e n c i a l i - z a ç ã o d a s u l í a d i a z i n a p e l o P r o g u a n i l c o n t r a o P . g a l l i n a c e u m < 12i . R o l l o ' 1955 • d e m o n s t r o u q u e 1 /8 d a d o s e m í n i m a e f i c a z ( D . M . E j d e P i r i m e t a m i n a 1 / 7 D . M E d e s u l f a d i a z i n a , a s s o c i a d a s , p r o d u z i a m o m e s m o e f e i t o d a D .M .E . d e c a d a u m a d a s s u b s t â n c i a s q u a n d o e m p r e g a d a s i s o l a d a m e n t e c o n t r a o P g a l l i n a c e u m < 35 < H u r i y (19 59 ) d e m o n s t r o u o m e s m o t i p o d e p o t e n - c í a l i z a ç ã o , n a o r d e m 1 /1 0 d a D . M . E . cie P i r i m e t a m i n a - 1 /4 d a D . M E . d e s u l f a - d i a z i n a n o t r a t a m e n t o d e p a c i e n t e s s e m i - i m u n e s ( i n d í g e n a s g a m b í e n s e s i i n f e c t a d o s c o m P f a l c i p a n n n . P n i a . l a r i a e e P . o v a l e ! 4 i .
O s e s t u d o s r e l a c i o n a d o s c o m a a ç ã o a n - t i m a l à r i c a d o s s u l f a m í d i c o s d e s p e r t a r a m c o n t u d o , a t é a d é c a d a d e 1950. m a i s i n t e r e s s e c i e n t i f i c o q u e p r á t i c o , e m f a c e d a e x i s t ê n c i a d e e s q u i z o n t i c i d a s s a n g u í n e o s p o t e n t e s , b a r a t o s e d e b a i x a t o x i c i d a d e d o g r u p o d a s 4 a m i n o q u i n o l e í n a s ■ c l o r o q u i n a e a m o d i a q u i n a i . D o is f a t o s n o v o s v i e r a m , c o n t u d o , a b r i r p e r s p e c t i v a s p a r a o e m p r e go p r á t i c o d o s c o n h e c i m e n t o s e m q u e s t ã o : d e u m l a d o o f e n ô m e n o d a r e s i s t ê n c i a d o
P . f a l c i p a n n n à s 4 - a m i n o q u i n o l e í n a s . d e s c r i t o , i n i c i a l m e n t e , n a C o l ô m b i a p o r M o o r o e L a n i e r 11 9 6 1i, lo g o a se g u i )' n o B n u sil
p o r R o d r i g u e s d a S i l v a e c ol. ( 196Í *. e n o s u d o e s t e d a Á s ia p o r Y o u n g p c o ls . '1 9 6 3 ' M o n t e g o m e r y e c o l s i 1963>. S a n d o s h a n e
c o ls ( 1 9 6 3 ) , P o w e l l e c o ls . (19 63) e d e
o u t r o l a d o o a p a r e c i m e n t o d a s s u l f a s d e e l i m i n a ç ã o l e n t a (28. 33, 38. 27. 36 e 3 1 ),
N o B r a s i l , a s o b s e r v a ç õ e s i n i c i a i s de R o d r i g u e s d a S i l v a e col.. s ô b r e r e s i s t ê n c i a d o P . f a l c i p a n n n a s 4 - a m i n o q u i n o l e í n a s . f o r a m c o n f i r m a d a s p o s t e r i o r m e n t e p o r v á r i o s o u t r o s p e s q u i s a d o r e s , t a n t o e m m a l á r i a e x p e r i m e n t a l c o m o e m i n f e c ç õ e s n a t u r a i s . ( R o d r i g u e s < 1961 >. G a l v ã o p cols.
(1961.1, F e r r e i r a e co l., ( 1 9 6 3 '. R o d r i g u e s d a S i l v a e col., ( 1 9 6 4 ) . S c h m i d t . C1 9 6 51 .
B a r b o s a e co l., ( 1 9 6 6 ) . N e v e s e c o ls . 11 9 6 81.
L o p e s e col. (1966, 1968 e 1909. '3 3 . 11.
8. 34, 37, 1, 30, 20, 21 p 22 j.
E m d e c o r r ê n c i a d o e x p o s t o a n t e r i o r m e n t e h o u v e n o s ú l t i m o s 8 a n o s , p o r p a r t e d o s m a l a r i o l o g i s t a s , g r a n d e i n t e r ê s s e p e l o e n s a i o c l í n i c o d a a s s o c i a ç ã o d a s s u l f a s d e a ç ã o l e n t a e P i r i m e t a m i n a . A t u a l m e n t e j á se c o n t a c o m u m a e .ê rv o a p r e c i á v e l d e
d a d o s s ô b r e a a ç ã o a n t i m a l á r i c a d e s t a a s s o c i a ç ã o q u e se t e m m o s t r a d o u m e s q u i - z o n t i c i d a p o t e n t e , e f i c a z m e s m o c o n t r a a s f o r m a s m u l t í - r e s i s t e n t e s d e P . f a l c i p a n n n
i M c G r e g o r e c o ls . i 19 63 ). D e G o w i n e c o ls .
(1 9 6 4 i . L a í n g , 11964. 1966. 1968 e 1969*.
L o p e s e c ol.. <1 96 6 ), C h i n e c o ls., 11 966.'.
H a r i n a s u t a e co l.. 11 966», V e r d r a g e r e co ls..
-19 68 ) N e t t o e c ols., ( 1 9 6 8 1, W a l k e r e col.. • 1 9 6 8 i (26, õ. 16. 17. 18, 19. 20. 2. 13. 38. 29 e 4 01 í.
T r ê s f a t o s , c o n t u d o , l i m i t a m a t u a l m e n t e o e m p r é g o d a a s s o c i a ç ã o s u l f a +- p i r i m e f a - m í n a c o m o a n t i m a l á r i c o
l > a g r a n d e t e n d ê n c i a q u e t e m a P i n - m e t a m i n a d e i n d u z i r a o f e n ô m e n o d a re - s i s t é n c i a , o q u e p r e s u m i v e l m e n t e a u m e n t a r i a a p o s s i b i l i d a d e d e v i r a o c o r r e r r e s i s t ê n c i a a e s t a a s s o c i a ç ã o ;
2.i a o c o r r ê n c i a a i n d a q u e p o u c o f r e
q u e n t e d e e f e i t o s t ó x i c o s s ô b r e a c r a s e s a n g u í n e a c o m o l e u c o p e n i a c o m n e u t r o p e n i a . a g r a n u l o c i t o . s e , m e g a l o b l a s t o s e e t r o m b o - c i t o p e n i a :
31 a n á o d i s p o n i b i l i d a d e d a a s s o c i a
ç ã o s o b a f o r m a i n j e t á v e l , j á q u e a s f o r m a s m a i s g r a v e s se a c o m p a n h a m , q u a s e s e m p r e , d e m a n i f e s t a ç õ e s d i g e s t i v a s e n e u r o l ó g i c a s q u e d i f i c u l t a m a a d m i n i s t r a ç ã o d e m e d i c a m e n t o s p o r v i a o r a l .
A le m d a s l i m i t a ç õ e s m e n c i o n a d a s e x i s *<-■
a p o s s i b i l i d a d e , a i n d a q u e r a r a . d a o c o r : r c n c i o d e g r a v e s m a n i f e s t a ç õ e s d e i n t o l e
r â n c i a à s s u l f a s , c o m o a s í n d r o m e d e S t e - v e n s - J o n h s o n ,
R e c e n t e m e n t e , u m i n i b i d o r d a r e d u t a s e d o á c i d o d i h i d r o f ó l i c o p e r t e n c e n t e a o g r u p o d a s d i a m i n o p i r i m i d i n a s <o T r i m e t h o - p r i m i o u s e j a o 2 , 4 - d i a m i n o - 5 ( 3 - 4 - 5 - t r i - m e t o x v b e n z y l i p y r i m i d i n e . s e g u n d o o b s e r v a ç õ e s i n i c i a i s d e M a r t i n e col., t e m s e m o s t r a d o m e n o s t ó x i c o q u e a P i r i m e t a m i n a e r e v e l a d o u m a a ç ã o a n t i m a l á r i c a s u p e r i o r a d a q u e l a s u b s t â n c i a , a ç ã o q u e q u e se t e m v e r i f i c a d o m e s m o e m “ c ê p a s ' p i r i m e t . a m i n o - r e s i s t e n t . e s J M a r t i n - col..
<1967) (23) í
J a n .-F ev ereiro , 1972
Ilev. Soc, B ra s. M ed. T ro p .
/ - T E R J A i . E M É T O D O S
P a r a e n s a i o c l m i c o d a a s s o c i a ç ã o s u ï -
: : .r.e to x a z c l T r im e th o p r im ' SM Z
: : : p > ' e m m a l á r i a , o b s e r v a m o s 2 g n i - ; distinto.-:.
G r u p o A • I n i c i a m o s a s o b s e r v a ç õ e s e m
: .'l e n t e s p o r t a d o r e s d e i n f e c ç ã o p e lo P h i ï -. : l i u m ' f a l e i p e u u m -. r e c r u d e s c e n t e s d e t r a -
t n í o s a n t e r i o r e s c o rn 4 - a m i n o q u i n o l e i - ?. a p r e s e n t a n d o q u a d r o c l m i c o b e n i g n o . . m e s t a d o g e r a l e o l i g o s s i n t o m á t i c o s . e . m d e n s i d a d e p a r a s i t á r i a b a i x a - - a t é 10 /..! t r o 1' o z o li o s p o r m m - d e s a n g u e . F o r a m > i r v a d o s 10 p a c i e n t e s e m r e g i m e d e i n ■ n a ç ã o h o s p i t a l a r e 10 a m b u l a t o r i a l m e n -Aos p a c i e n t e s h o s p i t a l i z a d o s a d m i n i s -
‘ . e m o s 2 c o m p r i m i d o s a o d i a . d e R O
■-1 58 0 /9 d u r a n t e 2 d i a s e a o s d e a m b u l a -
" . . 1 0 u m a d o s e ú n i c a d e 2 c o m p r i m i d o s .
7 : p r o g r a m a d o o c o n t r o l e d e c u r a d u r a n - '• 30 d i a s a t r a v é s d e h e m o s c o p i a d e 12 /1 2 .. . r a s p a r a c s d o e n t e s i n t e r n a d o s , e d e 3 -3 . .as. p a r a c s d o e n t e s d o a m b u l a t ó r i o . F é z - a l é m d is so , c o n t r o l e h e m a t o l ó g i c o m e -■ , : . n t e h e m o g r a m a a n t e s e a p ó s o t r a t a -
.. t1 1 1o , b e m c o m o m i e l o g r a m a a p ó s o m e s -
.. . . n o s d o e n t e s i n t e r n a d o s , b u s c a n d o s u r - . --e n d e r p o s s í v e i s e l e i t o s t ó x i c o s .
G r u p o B : E m t a c e d a b o a t o i e r ã n c i a m e d i c a ç ã o , o b si r v a d a n o s p a c i e n t e s d o . . ' a o A. c o n t h i u a m o s o e n s a i o t e r a p é u -
d a a s s o c i a ç ã o S M Z T M P e m u m
- g r u p o , i n c l u i n d o a g o r a p a c i e n t e s e m g r a n d e m a i o r i a c o m q u a d r o c l í n i c o • : :r. d e c l a r a d o , e m p r e g a n d o u m e s q u e m a d e
'o m p s . 2 v è z e s a o d i a d u r a n t e 4 d i a s n s e c u t i v o s . p a r a a d u l t o s , e m e t a d e d e s t a : -í d u r a n t e o m e s m o p e r í o d o , p a r a e r í a n - e o m m e n o s d e 30 k g . A a d m i n i s t r a - ' d o m e d i c a m e n t o fo i r i g o r o s a m e n t e . a t r e l a d a p a l a e n f e r m a g e m , s e n d o q u e e m _ p a c i e n t e s c o m a t o s o s fo i f e i t a a t r a v é s de : .'.da n a s c g á s t r i c a . n o s 3 p r i m e i r o s d i a s
- t r a t a m e n t o N o s c a s o s m a i s g r a v e s foi '. . . e s s a r i o c u i d a d o s a t e r a p ê u t i c a d e s u s t e n - •. ã c b e m c o m o c o r r e ç ã o d o s d i s t i u
-h i d r e l e t r o l í t i c o j m e d i a n t e c a u t e l o s a : .'.-.i n i st ra ç ã o d e s o l u ç õ e s b a l a n c e a d a s ; : : a m o b s e r v a d o s 20 p a c i e n t e s s e g u n d o
e s q u e m a , t o d o s e m r e g i m e d e i n t e r n a - : . h o s p i t a l a r . P a r a c o n t r ô l e , a l é m d e m e c l í n i c o r i g o r o s o , r e p e t i d o d i á r i a
-3
m e n t e , foi a v a l i a d a i n i c i a l m e n t e a d e n s i d a d e p a r a s i t a r i a r e l a c i o n a d a a o s le u c o c i - t o à m e d i a n t e c o n t a g e m d e p a r a s i t a s , e m ICO c a m p o s m i c r o s c ó p i c o s d e e s f r e g a ç o d e s a n g u e p e r i f e r l c o . c o r a d o p e i o G i e m s a . E s t a c o n t a g e m foi r e p e t i d a d e 6 / 6 h o r a s d u r a n t e t o d o o p e n e d o d e p a t è n c i a , e a s e g u i r d e 12,-12 h o r a s d u r a n c e 30 d i a s . A l é m d e s t e c o n t r o l e , os p a c i e n t e s f o r a m s u b m e t i d o s a o s s e g u i n t e s e x a m e s l a b o r a t o r i a i s ' H e m o g r a m a c o m p l e t o p o r o c a s i ã o d a i n t e r n a ç ã o e a .se g u ir e v o l u t i v a m e n t e , m i e - i o a r a m a a p o s a m e d i c a ç ã o ' m i n a I: d o s a - g e n s d a u r e i a , d a c r e a t i n i n a . d o s ó d i o , d o p o t á s s i o e d a s p i o t c n i a s s e r i c a s ; d e t e r m i n a ç õ e s d a b i h i T l i b i n a t o t a i e f r a ç õ e s , d a s t i a n s a m m a s c s G C e G F e d a f o s f a t a s e a l c a l i n a : c i e t r c i o r e s e d a s p r o t e í n a s do s o r o . R x d o t ó r a x e e m a l g u n s , e l e t r o c a r d i o g r a m a
N e s t e g r u p o . 8 p a c i e n t e s e r a m p o r t a d o r e s d e r e m i e c ç ã o ‘ 3 v i r g e n s d e t r a t a m e n t o . 2 c o m l e c a i d a a p ó s t r a t a m e n t o
c o m a a s s o c i a ç ã o S M Z T M P . e 3 c o m
r e c a í d a a p ó s t r a t a m e n t o c o m 4 - a m i n o q u i - n o i e í n a s e 12 d e p r i m o i n f e c ç ã o i 2 v i r g e n s d e t r a t a m e n t o . 1 t r a t a d o c o m 4 - a m i - n o q u i n o l e n i a s s e m e x i t o . 1 c o m r e c a í d a apo.s t r a t a m e n t o c o r n q u i n i n o . 1 c o m r e c a í d a a p o s t r a t a m e n t o c o m a s s o c i a ç ã o S M Z - T M P e 7 p o r t a d u e s d e r e c a í d a a p o s o u s o d e 4 - a m i n e o u i n o l c i n a s o A d e n s i d a d e p a r a s i t á r i a , a n t e s d o t r a t a m e n t o v a r i o u d e 2 m i l a 180 m i l t r o f o z o i t o s p o r m m d e s a n - t u e . e foi c a l c u l a d a m u l t i p l i c a n d o - s e o n ú m e r o d " p a r a s i t a s c o r r e s p o n d e n t e s a 100 ic-ucóc:t('s p e l e n u m e r o d e l e u c ó c i t o s do h e m o g r a m a c h v id i d o p o r 100
;
íE £
l tT..TAÍX >S
0
;!;!:-i;:“ ;’s i e i i í i j e m s e p a r a d o os r e s u l t a d o s :x,;s o 1 , J a v u n o foi " p i l o t o '. o b s e r v a d o c o m a f i n a l i d a d e Ce se t a t e a r a d o s e a t i i ! d o s e m e d i a e f i c a z i d a a s s o c i a ç ã o m e d i c a m e n t o s a e m e s t u d o , b e m c o m o d e se c o n h e c e i os s e u s p o s s í v e i s e f e i t o s c o l a t e r a i s . C o m o se t r a t a v a d e p a c i e n t e s c o m e s t a d o g e r a i r e l a t i v a m e n t e b o m e o l i g o s - s i n t o m á t i c o s . n o s q u a i s a d o e n ç a n ã o i m p l i c a v a e m r i s c o s i m e d i a t o s , p u d e m o s e m - p r e e a r o e s e s b a i x a s d a m e d i c a ç ã o . J a n o- - r o c i u U é / ; i i a é i . n f U O í ü r i H - é 'i . . . ; G k I C i \ ( j . , ü
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Rev. Soc. Bras. Med. Trop.
Vol. VI — N () 1
2.° g r u p o c o n s t i t u í d o , e m s u a m a i o r i a , d e p a c i e n t e s c o m m a n i f e s t a ç õ e s c l i n i c a s i m p o r t a n t e s , e m q u e 2 5r '< e r a m p o r t a d o r e s d e q u a d r o c l í n i c o s e v e r o e e m f a c e d a e x p e r i ê n c i a q u e j á t í n h a m o s c o m a a s s o c i a ç ã o m e d i c a m e n t o s a e m p a u t a , e m p r e g a m o s d o s o d i á r i a m a i s e l e v a d a e a d u r a ç ã o d o
M A N I F E ST A Ç Õ E S
CL Í N I CA S EM 20 CASOS
-r a s d o i n í c i o d o t -r a t a m e n t o . A p e n a s 13 p a c i e n t e s 1 8 d e n t r e os h o s p i t a l i z a d o s e 5
d e n t r e o s d e a m b u l a t ó r i o ) c o m p l e t a r a m o t e m p o d e c o n t r o l e d e c u r a p r e v i s t o , o u s e j a . d e 30 d i a s . D è s t e s , 6 a p r e s e n t a r a m r e c r u d e s c ê n c i a d a p a r a s i t e m i a e n t r e o 9.° e 2 8 ° d i a « d e c o n t r o l e . N ã o f o r a m o b s e r
-Fiç/ 1
t r a t a m e n t o foi p r o l o n g a d a . O s d a d o s c l í n i c o s d o 2.° g r u p o a c h a m - s e s u m a r i z a d o s n a fig. 1,
G r u p o A ; — E m t o d o s o s 20 p a c i e n t e s
h o u v e d e s a p a r e c i m e n t o d a s f o r m a s s e x u a - d a s d o s a n g u e p e r i f é r i c o e n t r e 36 e 72 lio
i n . -Fevereiro, 1972
Rev- Soc. Bras. Med. Trop.
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~ - - : . p o B : — E m t o d o s o s p a c i e n t e s h o u - ..v .a n í t i d a r e s p o s t a p a r a s i t á r i a n a s p r i - 24 h o r a s . T o d a v i a a r e s p o s t a c l í - ; j se t o r n o u b e m e v i d e n t e a p ó s o 2.° i . : : : t r a t a m e n t o . O d e s a p a r e c i m e n t o d a s
■ a s s e x u a d a s d o s a n g u e p e r i f é r i c o se _ e r . t r e o 2.° e o 5.° d i a s , a m a i o r i a n o
O d e s a p a r e c i m e n t o d a í e b r e o c o r r e u - z - .T j 2.° e o 6.° d i a s d o i n í c i o d o t r a t a - s e n d o q u e 7 5c:c j á se e n c o n t r a v a m
- v . z e b re n o 4.° d i a . N e s t e g r u p o , 2 p a - ' - a p r e s e n t a r a m r e c r u d e s c ê n c i a c ií -
1- : :. e p a r a s i t á r i a , u m , n o 16.° e o u t r o n o
:;:a s (f ig . 2) . A m e d i c a ç ã o p a r e c e
d u l a ó s s e a e o s m i e l o g r a m a s , e m n ú m e r o d e 8, m o s t r a r a m , e m 1 c a s o , a l t e r a ç õ e s d a s é r i e e r i t r o b l á s t i c a c o m p a t í v e l c o m a n e m i a t i p o m e g a l o b l á s t i c o . T ô d a s a s o u t r a s a l t e r a ç õ e s l a b o r a t o r i a i s e n c o n t r a d a s n o i n í c i o d o t r a t a m e n t o d e s a p a r e c e r a m n o d e c o r r e r d o p e r í o d o d e c o n t r o l e , e x c e t o a h i p e r g l o - b u l i n e m i a .
D I S C U S S Ã O
A a n á l i s e d o s n o s s o s r e s u l t a d o s m o s t r a q u e a a s s o c i a ç ã o d a S u l f a m e t o x a z o l a o T r i m e t h o p r i m n a d o s e d e 800 m g d e S M Z 4 160 m g d e T M P e m d o s e ú n i c a , o u d i à
-EVOLUÇÃO DA RARASÍTEMlA SOB AÇÃO 0 0 TRATAMENTO COM T M. M. + S. M Z.
_ □ ____ [ 1
□
B
□
□
F i g . 2
l
I :
t e r i n t e r f e r i d o c o m a p r o d u ç ã o d e g a - ~ e : ó c i t o s , p o i s t o d o s os p a c i e n t e s a p r e s e n - : ; : a m f o r m a s s e x u a d a s d u r a n t e a l g u m : r : : i p o , s e n d o q u e 5 0 % d u r a n t e t o d o o p e - : . : d o d e c o n t r o l e e e m d e n s i d a d e a l t a . I r . d e p e n d e n t e m e n t e d o í n d i c e p a r a s i t ê m i c o: u v e q u e d a d a s t a x a s d e h e m a t i a s , d o -■ .rm a tó c ri to e d a h e m o g l o b i n a e m t o d o s : 5 c a s o s , c o m t e n d ê n c i a à n o r m a l i z a ç ã o
: ~ s e r v a d a n a 3.a o u 4.a s e m a n a d e c o n - : : : ile.
Q u a n t o a o s d e m a i s e x a m e s d e l a b o r a - : : : i o , 2 p a c i e n t e s a p r e s e n t a r a m c i f r a s e l e v a d a s d e u r é i a e c r e a t i n i n a s e n d o q u e e m u::i h a v i a a u m e n t o c o n c o m i t a n t e d e p o t á s sio: 5 p a c i e n t e s a p r e s e n t a r a m a u m e n t o d e : : i i r r u b i n a s , 4 d ê l e s c o m p a r a s i t e m i a a l t a , e e m 7 h a v i a n í t i d o a u m e n t o d e g l o b u l i - r.as.
O s h e m o g r a m a s e v o l u t i v o s n ã o a p r e s e n t a r a m a l t e r a ç õ e s d a s é r i e b r a n c a e d a s p l a q u e t a s s u g e s t i v a s d e d e p r e s s ã o d a m e
-r i a m e n t e d u -r a n t e 2 d i a s se m o s t -r o u c a p a z d e p r o m o v e r a n e g a t i v a ç ã o d a s f o r m a s a s s e x u a d a s e m p a c i e n t e s c o m b a i x a d e n s i d a d e p a r a s i t á r i a e o l i g o s s i n t o m á t i c o s , p r e s u m i v e l m e n t e s e m i - i m u n e s , p o r t a d o r e s d e i n f e c ç õ e s p o r f a l c i p a r u m r e s i s t e n t e s à s 4 -
a m i n o q u i n o l e í n a s , d e n t r o d e u m p e r í o d o r e l a t i v a m e n t e c u r t o . A p a r a s i t e m i a a s s e x u a d a c o n t u d o v e io a se t o r n a r n o v a m e n t e p a t e n t e e m 6 d e n t r e o s 13 p a c i e n t e s c o n t r o l a d o s d u r a n t e 30 d i a s . N e s t e g r u p o p r e l i m i n a r a a s s o c i a ç ã o se m o s t r o u b e m t o l e r a d a e d e s p r o v i d a d e e f e i t o s c o l a t e r a i s n a s d o s e s e m p r e g a d a s , p o r é m a p e r c e n t a g e m d e c u r a s o b t i d a s , s e g u n d o o c r i t é r i o d e c o n t r o l e d e 30 d i a s , fo i m u i t o b a i x a .
C o n s i d e r a n d o q u e a s r e c a í d a s p e l o P . f a l c i p a r u m p o d e m o c o r r e r m a i s t a r d i a
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c u r o u m a i s d o q u e 5 0 % d o s p a c i e n t e s . O sT n o s s o s r e s u l t a d o s f o r a m b a s t a n t e i n f e r i o - ’ r e s a o s d e M a r t i n e A r n o l d (23) q u e c o n s e g u i r a m c u r a r 6 v o l u n t á r i o s n ã o i m u n e s i n o c u l a d o s c o m c ê p a s d e P . f a l c i p a r u m
n ã o r e s i s t e n t e s à c l o r o q u i n a c o m 125 m g d e T H M + 250 m g d e S u l f a l e n e , e m d o s e ú n i c a .
J á n o 2.° g r u p o , e m q u e e m p r e g a m o s u m a d o s e m a i o r , 1600 m g d e S M Z — 320 d e T M P a o d i a , d u r a n t e 4 d i a s , a i n c i d ê n c i a d e r e c r u d e s c i m e n t o f o i m u i t o m e n o r d u r a n t e o m e s m o p e r í o d o d e c o n t r o l e . N e s t e g r u p o , t a m b é m p r e d o m i n a r a m a s i n f e c ç õ e s r e s i s t e n t e s à c l o r o q u i n a , (11 d e n t r e os 20 e r a m p o r t a d o r e s d e r e c r u d e s c ê n c i a c l í n i c a e p a r a s i t á r i a , a p ó s t r a t a m e n t o c o m 4 - a m i n o q u i n o l e í n a s . 3 p o r t a d o r e s d e r e - c r u d e s c e n c i a p a r a s i t á r i a c o m o e s q u e m a a n t e r i o r , 1 d e r e c r u d e s c ê n c i a c o m o q u i n i n o e 5 v i r g e n s d e t r a t a m e n t o ) . O s n o s so s r e s u l t a d o s f o r a m t a m b é m a q u i , i n f e r i o r e s a o s d e M a r t i n e A r n o l d q u e , e m u m g r u p o d e 11 v o l u n t á r i o s n ã o i m u n e s i n o c u l a d o s c o m c ê p a d e P . f a l c i p a r u m r e s i s
t e n t e à c l o r o q u i n a , c o n s e g u i r a m c u r a r 10 d o s 11 p a c i e n t e s , c o m u m a ú n i c a d o s e d e 500 m g d e T r i m e t h o p r i m + 750 m g d e S u l - f a l e n e . R e s s a l t e - s e q u e n o n o s s o 2.° g r u p o a d o s e t o t a l “ p e r c a p i t a ” f o i d e 1,29 g d e T M P - 6,4 d e S M Z .
C o m o n e s t e g r u p o h a v i a 5 c a s o s g r a v e s c o m d e n s i d a d e p a r a s i t á r i a a l t a , i n c l u s i v e 2 c o m p l i c a d o s d e c o m a , c o n s i d e r a m o s q u e a a s s o c i a ç ã o e m e s t u d o m o s t r o u , s e g u n d o o e s q u e m a d e 2 c o m p s . a o d i a d u r a n t e 4 d i a s , u m a p o t e n t e a ç ã o e s q u i z o n t i c i d a , c o m p a r á v e l , e m n o s s o m e i o , à d a c l o r o q u i n a n a d o s e t o t a l d e 3,6 g e m 4 d i a s p a r a o a d u l t o , e s u p e r i o r à d a a s s o c i a ç ã o s u l f a - m e t o x i p i r a z i n a 4 p i r i m e t a m i n a n a d o s e d i á r i a d e 1,0 g - 25 m g r e s p e c t i v a m e n t e , d u r a n t e 3 d i a s , s e g u n d o N e t t o e c o ls . ( 2 9 ) .
O s r e s u l t a d o s o b t i d o s e m n o s s a c a s u í s t i c a n ã o f o r a m t ã o a n i m a d o r e s q u a n t o o s a l c a n ç a d o s p e l o s a u t o r e s j á c i t a d o s , p o r é m n e l a f o r a m i n c l u í d o s p a c i e n t e s c o m q u a d r o s c l í n i c o s g r a v e s , d a d o q u e a n o s s o v e r t o r n a s i g n i f i c a t i v o s o s r e s u l t a d o s d e n o s s a o b s e r v a ç ã o . R e s s a l t e - s e q u e o c o n t r o l e h e m a t o l ó g i c o a t r a v é s d e h e m o g r a m a s s e m a n a i s d u r a n t e e a p ó s o t r a t a m e n t o , b e m c o m o d e m i e l o g r a m a i m e d i a t a m e n t e a p ó s o t r a t a m e n t o e m 12 c a s o s , r e v e l o u a l t e r a ç õ e s c o m p a t í v e i s c o m a n e m i a m e g a - l o b l á s t i c a e m a p e n a s 1 c a s o ( a n e m i a d o t i p o m a c r o c í t i c a c o m h i p e r p l a s i a d o s e t o r
’" S e r i t r o b l á s t i c o d a m e d u l a ó s s e a e p r e s e n ç a " d e c é l u l a s m e g a l o b l a s t o i d e s ) . C u m p r e - n o s , c o n t u d o , a s s i n a l a r q u e e m c l í n i c a p a r t i c u l a r o b s e r v a m o s u m p a c i e n t e q u e a p ó s i n g e s t ã o d e 8 c o m p r i m i d o s , e m 2 d i a s , a p r e s e n t o u p ú r p u r a t r o m p o c i t o p ê n i c a q u e se r e c u ç e r o u m e d i a n t e s u s p e n s ã o d o m e d i c a m e n t o e t e r a p ê u t i c a a d e q u a d a .
T o d a v i a e s t a a l t e r a ç ã o d a h e m o s t a s i a p a r e c e c o m p l i c a ç ã o r a r a , v e z q u e n ã o t e m s i d o a s s i n a l a d a m e s m o p o r a u t o r e s q u e e m p r e g a r a m a a s s o c i a ç ã o S M Z — T M P p o r t e m p o p r o l o n g a d o . D r e w e c ols. (1 96 7) a u s a r a m d u r a n t e u m p e r í o d o d e 3 m e s e s n a d o s e d i á r i a d e 1 .5 0 0 m g d e S M Z + 750 m g d e T M P , e m u m g r u p o d e 10 p a c i e n t e s , p o r t a d o r e s d e i n f e c ç ã o b r ô n q u i c a c r ô n i c a , i n c a p a c i t a n t e , c o m o p r o f i l á t i c o . O b s e r v a r a m e m a p e n a s u m c a s o p l a q u e - t o p e n i a c o m p r o v a d o l a ç o p o s i t i v a , p o r é m s e m l e s õ e s p u r p ú r i c a s e s p o n t â n e a s ( 7 ) . K a h n e c o ls . (196 8) t r a t a n d o 1 g r u p o d e 14 p a c i e n t e s p o r t a d o r e s d e i n f e c ç ã o u r i n á r i a c r ô n i c a , d u r a n t e u m p e r í o d o q u e v a r i o u d e 6 m e s e s a t é m a i s d e 1 a n o , c o m d o s e d i á r i a d e 4 g d e S M Z + 1 g d e T M P , o b s e r v a r a m q u e d a p r o n u n c i a d a d a s p l a q u e t a s e m 1 c a s o s o m e n t e (15 ) .
O c a s o r e f e r i d o p o r n ó s c o m l e s õ e s p u r p ú r i c a s a c o m p a n h a d a s d e i n t e n s a p l a q u e - t o p e n i a e m f a s e i n i c i a l d a t e r a p ê u t i c a p a r e c e s e r o p r i m e i r o d a l i t e r a t u r a .
N e s t e c a s o a e v o l u ç ã o d o s í n d i c e s d e p l a q u e t a s se c o m p o r t o u d a s e g u i n t e m a n e i r a a p ó s a s u p r e s s ã o d e m e d i c a m e n t o : d e 1 2 .0 0 0 p o r m m 1 a p ó s a i n g e s t ã o d e 8 c o m p r i m i d o s e m 2 d i a s , p a s s o u a 5 . 0 0 0 p o r m m ; n o d i a s e g u i n t e , s e n d o q u e a p a r t i r d o 3 .° d i a d a i n t e r r u p ç ã o d a t e r a p ê u t i c a h o u v e a s c e n ç ã o g r a d u a l d a s c i f r a s d e p l a q u e t a s q u e v i e r a m a se n o r m a l i z a r n o 17,° d i a .
A t o l e r â n c i a à m e d i c a ç ã o n a s d o s e s e m p r e g a d a s n a p r e s e n t e s é r i e f o i b o a , p o is , c o m e x c e ç ã o d a s d i s c r e t a s p e r t u r b a ç õ e s h e m a t o l ó g i c a s e n c o n t r a d a s e m 1 c a s o , n ã o f o r a m o b s e r v a d a s o u t r a s m a n i f e s t a ç õ e s d e i n t o l e r â n c i a .
C o n s i d e r a m o s q u e o R O 6 - 2 5 8 0 / 9 , n o e s q u e m a d e 4 c o m p s . / d i a d u r a n t e 4 d i a s , se r e v e l o u m e d i c a ç ã o e f i c a z p a r a t r a t a m e n t o d a m a l á r i a p e l o P ■ f a l c i p a r u m e s p e c i a l
Jan.-Fevereiro, 1972
Rev- Soe. Bras. Med. Trop.
7
S U M MA R Y
T h e c o m b i n a t i o n o f a l o n g a c t i n g s u l f o n a m i d e , S u l f a m e t o x a z o l , a n d a d i -h y d r o f o l i c a c i d r e d u t a s e i n -h i b i t o r , T r i m e t -h o p r i m , w a s e m p l o y e d i n t -h e t r e a t m e n t o f 4 0 c a s e s o f n a t u r a l i n f e c t i o n s f a l c i p a r u m m a l a r i a c h l o r o q u i n e r e s i s t a n t , a c c o r d i n g t o t w o s c h e d u l e s .
O n a f i r s t g r o u p o f 2 0 p a t i e n t s w i t h p o o r c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s a n d l o w p a r a s i t i c a v e r a g e , s u l f a m e t o x a z o l ( 0 , 8 0 0 g m ) p l u s t r i m e t h o p r i m ( 0 , 1 6 0 g m ) i v e r e a d m i n i s t e r e d i n s i n g l e d o s e t o 1 0 p a t i e n t s a n d d u r i n g t w o d a y s , t o 1 0 o t h e r s.
T h e c l e a r a n c e o f a s e x u a l p a r a s i t s o c c u r r e d i n a l l c a s e s , h o w e v e r , 6 o f 1 3 p r e s e n t e d r e l a p s e s d u r i n g t h e c u r e c o n t r o l p e r i o d o f 3 0 d a y s . N o s i d e c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s w e r e o b s e r v e d i n t h i s g r o u p .
O n t h e s e c o n d s t a g e 2 0 c a s e s m o s t o f t h e m a l s o c h l o r o q u i n e — r e s i s t a n t
wi t h s e v e r e c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s w e r e t r e a t e d w i t h s u l f a m e t o x a z o l ( 1 . 6 0 0 g m ) p l u s t r i m e t h o p r i m ( 0 , 3 2 0 g m ) d a i l y f o r f o u r d a y s . C l e a r e n c e o f t r o f o z o i t s o c c u r r e d i n a l l c a s e s d u r i n g a t i m e o f 3 6 t o 9 6 h o u r s a f t e r t h e r a p y . R e l a p s e s o c c u r r e d i n 2 c a s e s . M e g a l o b l a s t i c a n e m i a o c c u r r e d i n 1 p a t i e n t w h o r e c o v e r e d s p o n -: a n e c u s l y .
R E F E R Ê N C I A S B I B L I O G R Á F I C A S
B A R B O S A , W . e R O D R I G U E S D A S I L VA, J . — P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m r e s i s t e n t e s à s 4 - a m i n o q u i n o l e i n a s — C o m u n i c a ç ã o a o I C o n g r e s s o S u d a m e - r i c a n o — D e l c o n o S u r , r e a l i z a d o e m B u e n o s A i r e s , A g ô s t o d e 1966. ( M i - m e o g r a f a d o ) .
C H I N , W . ; C O N T A C O S , P . G .; C O A T - N E Y , R . a n d K I N G , H . K . — T h e e v a l u a t i o n s o f s u l f o n a m i d e s , a l o n e o r i n c o m b i n a t i o n w i t h P y r i m e t h a m i n e i n t h e t r e a t m e n t o f m u l t i r e s i s t a n t f a l c i - n a r u m m a l a r i a . A m . J . T r o p . M e d .
H y g . , 1 5 : 823, 1966.
C O G G E S H A L L , L . T . — T h e c u r e o f
P l a s m o d i u m k n o w l e s i m a l a r i a i n R h e s u s m o n k e y s w i t h s u l f a l a m i d e a n d t h e i r s u s c e p t i b i l i t y t o r e i n f e c t i o n .
A m e r . J . T r o p . M e d . 1 8 : 715, 1938.
C O G G E S S A L L , L. T . a n d M A I E R , J . , — T h e e f f e c t i v e n e s s o f t w o n e w t y p e s o f c h e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s i n m a l a
r i a . J . A m . M . A s s o c . 1 1 7 : 1077,
1941.
D e G O W I N , R . L . a n d P O W E L L , R . D. — D r u g - r e s i s t a n t f a l c i p a r u m m a l a r i a . J . L a b . C l i n . M e d . 6 4 : 875, 1964.
D IA Z D E L E Ó N , A . — P r i m e i r o s c a so s d e p a l u d i s m o t r a t a d o s p o r u m d e r i v a d o d e l a s u l f a n i l a m i d a . B o l. O fi c .
S a n i t . P a n - a m e r . 1 6 : 1039, 1937.
D R E W , C . D M . ; H U G H E S , D . T .
D . a n d J E N K I N G S , G . C . — L o n g t e r m t r e a t m e n t o f c h e s t i n f e c t i o n s w i t h a c o m b i n a t i o n o f T h r i m e t h o p r i m a n d S u l p h o n a m i d e . T h e c l i n i c a l , B a c t e r i o l o g i c a l a n d h e m a t o l o g i c a l e f f e c t s .
W i e n . M e d . A k a d . 5 : 107, 1967.
8 . F E R R E I R A , M . e A L M E I D A , D . —
G e o g r a p h i c a l d i s t r i b u t i o n o f t h e s t r a i n o f P . f a l c i p a r u m r e s i s t a n t t o c h l o
r o q u i n e W H O / M A C / 9 1 7 , 67, 1963.
9 . F I N D L A Y , G . M . ; M A E G R A I T H , B .
G . a n d c ol. — I n v e s t i g a t i o n s i n t h e c h e m o t h e r a p y o f m a l a r i a i n W e s t A f r i c a . V . S u l p h o n a m i d e c o m p o u n d s .
A n n . T r o p . M e d . P a r a s . 4 0 : 358,
1946.
10. F R E I R E , S . A . a n d P A R A E N S E , W .
L . — T h e p r o p h y l a t i c a n d c u r a t i v e a c t i o n o f s u l f a d i a z i n e (2 . s u l f a n i l a - m i d e - P y r i d i n e ) a n d s u l f a n i l a m i d e (P . a m i n o - b e n z o - s u l f a n a m i d e ) o n t h e e r y t h r o e x o e r i t h o c y t i c c y c l e s o f P l a s m o d i u m g a l l i n a c e u m ( T h e r a p e u t i c
a n d p a r a s i t o l o g i c a l a s p e c t s ) . R e v .
B r a s . B i o l . 4 : 27, 1944.
11. G A L V A O , A . L . ; G U S M Ã O , H . H . E . ; S C H M I D T , A . W . ; R I C E , A . e M E L L O , J . V . — M a l á r i a n o A m a p á — O b s e r v a ç õ e s s ô b r e o c o m p o r t a m e n t o a n ô m a l o d o P . f a l c i p a r u m e m f a c e d o t r a t a m e n t o p e l a s 4 - a m i n o q u i l o n e í - n a s . A r c h . F a c . H y g . S . P u b l . U . S.
P . 1 5 - 1 6 : 201, 1961, 1962.
12. G R E E N B E R G , J . — T h e p o t e n t i a t i o n o f t h e a n t i m a l a r i a l a c t i v i t y o f C h l o r - g u a n i d e b y p - a m i n o b e n z o i c a c i d c o m p e t i t o r s , J . P h a r m a c o l . 9 7 : 238, 1949.
13. H A R I N A S U T A , T . a n d V I R A V A N , C. —-
8
Rev. Soc. Bras. Med. Trop.
Vol. VI — N» 1
1 4. H U R L Y , M . G . D . — P o t e n t i a t i o n o f p y r i m e t a m i n e b y s u l p h a d i a z i n e i n h u m a n m a l a r i a . T r a n s . R o y . S o c . T r o p . M e d . H y g , 5 3 : 412, 1 9 5 9 .
1 5 . K A H N , S . B . ; F R E I N , S . A . a n d
B R O D S K Y . — E f f e c t s o f t r i m e t h o p r i m o f f o l a t e m e t a b o l i s m i n m a n . C l i n . P h a r m . T e r a p . 9 : 550, 1958.
1 6. L A I N G , A . B . G . — T r e a t m e n t o f
a c u t e m a l a r i a w i t h s u l p h o r t h o m i d i n e a n d a c o m b i n a t i o n o f s u l f o r t h o m i d i n e a n d D y r i m e t h a m i n e . B u l l . W H O 3 4 :
308, 1966 .
17 . L A I N G , A . B . G . — A n t i m a l a r i a l
e f f e c t s o f s u l f o r m e t h o x i n e , D r a p h e n y - s u l f o n e a n d s e p a r a t e c o m b i n a t i o n s o f t h e s e w i t h p y r i m e t h a m i n e : A r e v i e w o f p r e l i m i n a r y i n v e s t i g a t i o n s c a r r i e d o u t i n T a n z a n i a , J . T r o p . M e d . H y g .
7 1 : 27, 1 9 6 8 a .
18. L A I N G , A . B . G . — H o s p i t a l a n d
f i e l d t r i a l s o f s u l f o r m e t h o x i n e w i t h P y r i m e t h a m i n e a g a i n s t M a l a y s i a n s t r a i n s o f P la s v i o d i u v i f a l c i p a r u m a n d P . v i v a x . M e d . J . M a l a y a . 2 3 : 5, 1 9 6 8 b .
1 9 . L A I N G , A . B . G . — S t u d i e s o n t h e
c h e m o t h e r a p y o f m a l a r i a . I . T h e t r e a t m e n t o f o v e r t f a l c i p a r u m m a l a r i a w i t h p o t e n t i a t i o n c o m b i n a t i o n s o f p y r i m e t h a m i n e a n d s u l p h o r m e t h o x i n e ( s u l f a d o x i n e ) o r d a p s o n e i n t h e G a m b i a , T r a n s . R o y . S o c . T r o p . M e d . H y g . 1969.
2 0 . L O P E S , P . F . A . e R O D R I G U E S D A
S IL V A , J . — R e s i s t ê n c i a d o P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m a o s q u i m i o t e r á p i c o s .
A p r e s e n t a d o a o I I C o n g r . S o c . B r a s . M e d . T r o p . G o i â n i a , J a n . , 1966.
2 1 . L O P E S , P . F . A . e S I L V A , J . R . — C h l o r o q u i n e r e s i s t a n t , P . f a l c i p a r u m
i n S o u t h A m e r i c a . P r o c . 8 t h I n t . C o n g . T r o p . M e d . M a i . 1394 1968.
2 2 . L O P E S , P . F . A.; R O D R I G U E S D A
S I L V A , J . e c ol. — R e s i s t ê n c i a d o P . f a l c i p a r u m à s 4 - a m i n o q u i n o l e i n a s . E s
t u d o d e 3 “ r a ç a s ” p r o v e n i e n t e s d o E s t a d o d e G o i á s . R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . 3 : 73, 1969.
2 3 . M A R T I N , D . C . a n d A R N O L D , J . D. — T r i m e t h o p r i m a n d s u l f a l e n e i n t h e r a p y o f a c u t e a t t a c k s o f m a l a r i a . J . C l i n . P h a r m . 7 : 336, 1967.
2 4 . M A R T I N , D . C . a n d A R N O L D , J . D . — T r e a t m e n t o f a c u t e f a l c i p a r u m m a l a r i a w i t h s u l f a l e n e a n d T r i m e t h o p r i m . J . A . M . A . 2 0 3 : 476, 1968 .
25 . M A R T I N , D . C . a n d A R N O L D , J . D.
— T r i m e t h o p r i m a n d s u l f a n e l e T h e r a p y o f P l a s m o d i u m v i v a x . J . C l i n .
P h a r m a c . & N . N . D r u g s . 9 : 155,
1969.
2 6 . M c G R E G O R , I . A . ; W I L L I A M S , K .
a n d G O O D W I N , L . G . — P y r i m e t h a m i n e a n d s u l p h a d i a z i n e i n t r e a t m e n t o f m a l a r i a . B r i t . M e d . J . 2 : 728,
1963.
2 7 . M O N T E G O M E R Y . R . a n d E Y L I E R , D.
E . — C h l o r o q u i n e r e s i s t a n t f a l c i p a r u m i n M a l a r i a . T r a n s . R . S o c . T r o p .
M e d . H y g . 5 7 : 409, 1963.
2 8. M O O R E , D . V . a n d L A N I E R , J . E .
— O b s e r v a t i o n o n t w o P . f a l c i p a r u m
i n f e c t i o n s w i t h a n a b n o r m a l r e s p o n s e t o c h l o r o q u i n e . A n . J . T r o p . M e d . a n d H y g . 1 0 : 5, 1961.
2 9 . N E T T O , J . C . A . ; B A R B O S A , W .;
L O P E S , P . F . e R O D R I G U E S D A S I L VA, J . — A s s o c i a ç ã o P i r i m e t a m i n a + S u l f a m e t o x i p i r a z i n a n o t r a t a m e n t o d a m a l á r i a n a t u r a l m e n t e a d q u i r i d a . R e s u l t a d o s o b t i d o s e m 24 c a s o s . — T r a b a l h o a p r e s e n t a d o n o I V C o n g r e s s o d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l r e a l i z a d o e m R e c i f e , e m f e v e r e i r o d e 1968 — R e s u m o . R e v . S o c. B r a s . M e d T r o p i c a l . 2 : 41, 1968.
3 0 . N E V E S , J . ; M A U R A , H . B . ; A R A Ú J O , F . G . ; C O L E N , S . E . V . e L O Y O L A , J . C . — R e s i s t ê n c i a d o P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m à c l o r o q u i n a n a R e g i ã o d o P a r a t ú , n o E s t a d o d e M i n a s G e r a i s . R e v . I n s t . M e d . T r o p . S ã o P a u l o , 1 0 :
28, 1968.
31 . P O W E L L , R . D . B R E W E R , G . L. a n d
A L V I N G , A . S . — S t u d i e s o n a s t r a i n o f c h l o r o q u i n e r e s i s t a n t P . f a l c i p a r u m
f r o m V i e t n a m , W H O / M A I / 4 1 7 , 1963.
3 2 . R O D R I G U E S , D . C . — C a s o s d e m a l á r i a p o r P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m r e s i s t e n t e s a o t r a t a m e n t o p e l a c l o r o - n u i n a . A r q . H y g . S a ú d e P ú b l i c a , 2 6 :
231, 1961.
3 3 . R O D R I G U E S D A S IL V A , J . ; A L M E I
D A L O P E S , P . F . ; M O R T E O , R . e N A V E I R A , J . B . — R e s i s t ê n c i a d o
P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m à a ç ã o d a
c l o r o q u i n a , H o s p . 6 0 : 581, 1961.
3 4 . R O D R I G U E S D A S IL V A , J . a n d L O
P E S , P . F . A. — C l o r o q u i n e r e s i s t a n c e i n P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m i n B r a z i l . R e v . B r a s . M e d . T r o p . 1 6 : 301, 1964.
3 5. R O L L O , I . M . — T h e m o d e o f a c t i o n o f s u l p h o n a m i d e s , p r o g u a n i l a n d P y r i m e t h a m i n e o n P l a s m o d i u m g a l l i n a -c e u m . B r i t . J . P h a r m a c o l . 1 0 : 208,
Jan.-Fevereiro, 1972
Rev. Soc. Bras. Med. Trop.
9
S A N D O S H A N , D . E . ; E Y L E S , S . R . ; M O N T E G O M E R Y , R . - D r u g r e s i s t a n c e i n P la s m o d i u m f a l c i p a r u m m a l a r i a i n S o u t h - E a s t A s i a . M e d . J . M a l a y a ,
1 8 : 3, 1963.
S C H M I D T , S . — F a s e s e v o l u t i v a s d a l u t a a n t i p a l ú d i c a n a R e g i ã o A m a z ô n i c a . P r i m e i r o s t r a b a l h o s r e a l i z a d o s s ô b r e r e s i s t ê n c i a d o P . f a l c i p a r u m à s d r o g a s c l o r o q u i n a d a s . R e v . B r a s . M a l a r i o l . D . T r o p . 1 7 : 3, 1965.
V E R D R A G E R , J ; R O C H E , A. a n d
C H O C E U M M U N C H E A N G — A c t i o n d e l ’a s s o c i a t i o n d i a p h é n y l s u l f o n e - p / r i m é t h a m i n e s u r le p a l u d i s m e à P l a s
-m o d i u -m f a l c i p a r u -m a u C a m b o g e . ( T h e c o m b i n a t i o n o f d a p s o n e a n d P / r i m e - t h a m i n e i n t r e a t m e n t o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m m a l a r i a i n C a m b o d i a ) . M e d . T r o p . 2 8 : 663, 1968.
39 . Y O U N G . J . D . ; C O N T A C O S , P . G . ;
S T I T C H E R , J . D . a n d M I L L E R , J . W . — D r u g r e s i s t e n c e i n P . f a l c i p a r u m f r o m T h a i l a n d . A n . J . T r o p .
M e d . a n d H y g . 3 : 305, 1963.
4 0 . W A L K E R , A . J . a n d A N T U n A N O L O
P E Z , F . J . — R e s p o n s e t o d r u g s o f S o u t h A m e r i c a n s t r a i n s o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m . T r a n s . R o y S o c .
