Avaliação da genotoxicidade induzida pela administração repetida de anestésicos locais: um estudo experimental em ratos.

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Avaliac

¸ão

da

genotoxicidade

induzida

pela

administrac

¸ão

repetida

de

anestésicos

locais:

um

estudo

experimental

em

ratos

Gisele

Alborghetti

Nai

a,∗

,

Mariliza

Casanova

de

Oliveira

b

,

Graziela

de

Oliveira

Tavares

c

,

Laís

Fabrício

Fonseca

Pereira

c

_,

_Nádia

_Derli

_Salvador

_Lemes

_Soares

d

_e

_Patrícia

_Gatti

_Silva

d

a_Departamento_de_Patologia,_Universidade_do_Oeste_Paulista,_Presidente_Prudente,_SP,_Brasil

b_Universidade_do_Oeste_Paulista,_Presidente_Prudente,_SP,_Brasil

c_Faculdade_de_Odontologia_de_Presidente_Prudente,_Universidade_do_Oeste_Paulista,_Presidente_Prudente,_SP,_Brasil

d_Faculdade_de_Medicina_de_Presidente_Prudente,_Universidade_do_Oeste_Paulista,_Presidente_Prudente,_SP,_Brasil

Recebidoem16demaiode2013;aceitoem25dejulhode2013

DisponívelnaInternetem31deoutubrode2014

PALAVRAS-CHAVE

Anestesia; Genotoxicidade; Testesde mutagenicidade; Testespara micronúcleos; Prilocaína

Resumo

Justificativaeobjetivos: Estudosanterioressobreosefeitosdealgunsanestésicoslocais suge-riramqueessesagentespodemcausaralteraçõesgenéticas.Noentanto,essesagentesnãosão testadosparagenotoxicidaderelacionadaàadministraçãorepetida.Oobjetivodesteestudo foiavaliaropotencialgenotóxicodeanestésicoslocaisapósrepetidasadministrações. Métodos: 80ratosWistarmachosforamalocadosem:grupoA---16ratosreceberaminjeçãopor viaintraperitoneal(IP)decloridratodelidocaínaa2%;grupoB---16ratosreceberaminjeção IPcommepivacaínaa2%;grupoC---16ratosreceberaminjeçãoIPdearticaínaa4%;grupoD

--- 16ratosreceberaminjec¸ãoIPdeprilocaínaa3%(6mgkg−1_);_grupo_E_---_oito_ratos_receberam

injeçãosubcutâneaemdoseúnicadeciclofosfamida;grupoF---oitoratosreceberaminjeção IPcomsoluçãosalina.OitoratosdosgruposdeAaDreceberamumadoseúnicadeanestésico noDia1daexperiência;osratosrestantesforamdosadosumavezpordiadurantecincodias. Resultados: Amedianadonúmerodemicronúcleosnosgruposcomanestésicoslocaisexpostos porumoucincodiasvarioude0a1;nogrupoexpostoàciclofosfamidafoide10enogrupo controlenegativonoprimeiroequinto diasfoide1e0,respectivamente(p<0,0001).Uma diferençasignificativafoiobservadanonúmerodemicronúcleosentreogrupociclofosfamida etodososgruposcomanestésicoslocais(p=0,0001),masnãoentreogrupocontrolenegativoe osgruposcomanestésicoslocais(p>0,05).

Conclusão:Nenhumefeitodegenotoxicidadefoiobservadoapósaexposic¸ãorepetidaa qual-querumdosanestésicoslocaisavaliados.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mails:patologia@unoeste.br,gica@muranet.com.br(G.A.Nai).

(2)

KEYWORDS

Anaesthesia; Genotoxicity; Mutagenicitytests; Micronucleustests; Prilocaine

Evaluationofgenotoxicityinducedbyrepetitiveadministrationoflocalanaesthetics:

anexperimentalstudyinrats

Abstract

Backgroundandobjective: Previousstudiesregardingtheeffectsofsomelocal anaesthetics havesuggestedthattheseagentscancausegeneticdamage.However,theyhavenotbeen tes-tedforgenotoxicityrelatedtorepetitiveadministration.Theaimofthisstudywastoevaluate thegenotoxicpotentialoflocalanaestheticsuponrepetitiveadministration.

Methods:80maleWistarratsweredividedinto:groupA---16ratsintraperitoneallyinjected withlidocainehydrochloride2%;groupB--- 16ratsIPinjectedwithmepivacaine2%;groupC---16 ratsintraperitoneallyinjectedwitharticaine4%;groupD---16ratsIPinjectedwithprilocaine3% (6.0mg/kg);groupE---8ratssubcutaneouslyinjectedwithasingledoseofcyclophosphamide; andgroupF---8ratsintraperitoneallyinjectedwithsaline.EightratsfromgroupsAtoDreceived asingledoseofanaestheticonDay1oftheexperiment;theremainingratsweredosedoncea dayfor5days.

Results:Themediannumberofmicronucleiinthelocalanaestheticsgroupsexposedfor1or 5daysrangedfrom0.00to1.00,inthecyclophosphamide-exposedgroupwas10.00,andthe negativecontrolgroupfor1and5dayswas1.00and0.00,respectively(p<0.0001).Asignificant differenceinthenumberofmicronucleiwasobservedbetweenthecyclophosphamidegroup andalllocalanaestheticgroups(p=0.0001),butnotbetweenthenegativecontrolgroupand thelocalanaestheticgroups(p>0.05).

Conclusion:Nogenotoxicityeffectwasobserveduponrepetitiveexposuretoanyofthelocal anaestheticsevaluated.

Introduc

¸ão

O desenvolvimento de agentes anestésicos locais seguros e eficazes foi umdos mais importantes avanços da ciên-cia odontológica ao longo do século passado. Os agentes odontológicos disponíveis atualmente são extremamente segurose atendem à maioria dos critérios de um anesté-sico localideal. Esses agentesanestésicos locais induzem mínimairritaçãodotecidoeapresentamriscobaixode indu-zirreaçõesalérgicas.1

Um anestésico local é usadocom mais frequência em

odontologiaparacontrolarador,alémdeseramplamente

usado em outros campos da medicina. Entre as várias

formulac¸õesdeanestésicoslocais,ostiposmaisusadossão

ossaisanestésicosdelidocaína,mepivacaínaeprilocaína.2

A combinac¸ão de vasoconstritor e anestésico local foi

usadapelaprimeiravezem1901,quandoBraunadministrou

simultaneamenteadrenalinae cocaína.3 _Devido_às

propri-edades vasodilatadorasdamaioria dos sais anestésicos, a

durac¸ãoda anestesia nemsempre é adequada e ilustra a

necessidade de administrac¸ão concomitante de um

vaso-constritor.Algumasvantagensdaadministrac¸ãocombinada

devasoconstritoreseanestésicossãoalentaabsorc¸ãodosal

anestésico(oquereduzatoxicidadeeaumentaadurac¸ão

daanestesia),areduc¸ãodaquantidadedeanestésico

neces-sáriapara anestesiar o paciente e o aumentoda eficácia

doanestésico.2 _Os _{vasoconstritores}_mais _comumente

usa-dos em combinac¸ão com anestésicos locais pertencem ao

grupodasaminassimpatomiméticas,queincluiadrenalina,

noradrenalina,levonordefrina,fenilefrinaefelipressina.2

Osagentesgenotóxicosafetamnegativamentea

integri-dade do material genéticode uma célula e sãodefinidos

como qualquer substância ou produto químico que

dani-fique o DNA. Embora a capacidade de uma substância

para danificar o DNA não a torne automaticamente um

perigo para a saúde, o que preocupa é saber se a

substância pode ser potencialmente mutagênica e/ou

carcinogênica.4

Algunsanestésicoslocaisnãoforamtestadospara

carci-nogenicidadeougenotoxicidade.Prilocaínaéumanestésico

localquefoianalisadopeloProgramaNacionalde

Toxicolo-gia(NTP,EUA),desdeoutubrode2007.5

Otestedemicronúcleoséamplamenteusadoparaavaliar

a capacidade de uma substância para quebrar

cromosso-mas(asuaclastogenicidade)ouafetaraformac¸ãodeplaca

metafásica e/ou fuso mitótico, ambos capazes de levar

à distribuic¸ão desigual de cromossomas durante a divisão

celular.6_O_teste_de_{micronúcleos}_gera_resultados_com_forte

apoioestatístico;portanto,éamplamenteusadocomouma

ferramenta de triagem para determinar a seguranc¸a de

muitassubstânciaseclassificarosagentescomo

canceríge-nosounãocancerígenos.7 _A_facilidade_de_feitura_do_teste

demicronúcleoslevou asuaadoc¸ãogeneralizadaem todo

o mundo como um teste padrão de genotoxicidade para

monitorizaraseguranc¸adeagentesparausonapopulac¸ão

humana.8

Deacordo comnossapesquisa, nãohá estudosna

lite-ratura sobre o potencial genotóxico do uso repetitivo de

anestésicos locais. Os anestésicos locais são amplamente

usadosemodontologiaemedicinaeosestudosqueavaliem

o risco daexposic¸ãorepetitiva aessassubstâncias podem

contribuirparaumamelhor compreensãodosseusefeitos

potencialmente tóxicos sobre o material genético e seus

(3)

O objetivo deste estudo foi investigar com o teste de

micronúcleos o potencial genotóxico do uso repetitivo

deanestésicoslocais.

Métodos

EsteestudofoiaprovadopelaComissãodeÉticanoUsode

Animais(Protocolon◦_._930/11).

Para este estudo, 80 ratos Wistar machos com

12 semanas de idade e peso entre 200 e 250g

recebe-ramanestésicoslocais.Osratosforamalocadosemgrupos

de quatro e colocados em grandes caixas retangulares

(49cm×34cm×16cm), apropriadas para acomodar até

cincoratosadultos.Osratosforamcolocadosemviveirocom

temperaturaeumidadecontroladas,equipadocomumciclo

deluzde12horasparaclaro/escuro.Antesdaadministrac¸ão

doanestésico,todososanimaisforampesadosparacalcular

adosagemadequada.

Os animais foram alocados em seis grupos: grupo A

---16 ratos receberam injec¸ões por via intraperitoneal (IP)

de cloridrato delidocaína e fenilefrina (Novocol® _100, _SS

White, Rio de Janeiro, Brasil) em dose de 4,4mg.kg-1_;

grupoB--- 16ratos receberaminjec¸õesIP demepivacaína

a 2%(mepivacaína, DFL, Jacarepaguá, Brasil) em dose de

4,4mg.kg-1_; _grupo _C _---₁₆ _ratos _receberam _injec¸ões _IP _de

epinefrinae articaína a 4% (Septanest® _1:100.000,

Septo-dont,Bruxelas,Bélgica)emdosede7mg.kg-1_;_grupo_D_---₁₆

ratosreceberaminjec¸ãoIPdeprilocaínaa3%efelipressina (Cytanest®_,_Astra,_São_Paulo,_Brasil)_em_dose_de₆_mg.kg-1_;

grupoE---oitoratosreceberaminjec¸õesporviasubcutânea

comdoseúnicadeciclofosfamida(Genuxal®_,_Baxter

Onco-logyGmbH,Halle/Westfalen,Alemanha)(50mg.kg-1₎_no_Dia

1doexperimento(grupocontrolepositivo);8_grupo_F_---_oito

ratos receberam injec¸ões IP de0,5mL de soro fisiológico

(grupo decontrole negativo). Como umrelatório anterior

demonstrouaformac¸ãodemicronúcleosemrespostaauma

dose de50mg.kg-1 _de _{ciclofosfamida,}_essa _dose _foi_usada

paraogrupocontrolepositivo.8

Oito ratos dos grupos de A a D receberam uma dose

de anestésico noprimeiro dia do experimento. Os outros

animaisdessesgruposreceberamumadosediáriade

anes-tésicodurante cincodias. Osratosdo grupoF receberam

administrac¸ãodesorofisiológicodemodosemelhante.

OitoratosdosgruposdeAaD,quatroratosdogrupoF

etodososratosdogrupoE foramsubmetidos aeutanásia

24horasapósaadministrac¸ãodoanestésico.Osanimais res-tantesdosgruposA,B,C,DeFforamsacrificadoscincodias

maistarde.Aeutanásiafoifeitacompentobarbitalsódico

(Syntec,Cotia,SãoPaulo,Brasil)emdosede100mg.kg-1_por

viaIP.

Amostras damedula ósseaforamcoletadasa partir do

fêmurdecada ratonomomentodosacrifícioeduas

lâmi-nasforampreparadasporanimal.8_As_lâminas_foram_coradas

com Giemsa (Dolles, São Paulo, Brasil). Dois mil

eritróci-tos policromáticos (mil por lâmina) foram contados para

cadaanimalcomumaampliac¸ãode400×comum

micros-cópio ópticoparadeterminaro númerodemicronúcleos.8

Micronúcleosforamdefinidoscomoestruturascomprováveis

halosemtornodamembrananucleareumvolumeinferior

aumterc¸odovolumedodiâmetrodonúcleoassociado; a

intensidadedacolorac¸ãodosmicronúcleosfoisemelhanteà

intensidadedonúcleoassociadoeambasasestruturasforam

observadasnomesmoplanofocal.9_A_análise_das_lâminas_foi

feitadeformacegaporumaúnicapessoa(MCO)erevisada

porumasegundapessoa(GAN);ambososresultadosforam

concordantes.

Análise

estatística

Avariac¸ãona frequênciademicronúcleos nãoapresentou

uma distribuic¸ão normal quando analisada pelo teste de

Kolmogorov-Smirnov(p=0,0001)easvariânciasnãoforam

homogêneas(p=0,004)pelaanálisedotestedeLevene.

Por-tanto,optamosporusarotestedeKruskal-Wallis, seguido

decomparac¸õesmúltiplascomotestede

Student-Newman--Keulsparadeterminarasignificânciaestatística.Todosos

testesestatísticosforamfeitoscomoníveldesignificância de5%.

Resultados

Asmedianasdosnúmerosdemicronúcleosobservadaspara

cada grupo foram as seguintes: 1 e 0,50 para o grupo

lidocaína noprimeiro e quintodias deexposic¸ão,

respec-tivamente;1 parao grupomepivacaína tanto noprimeiro

quanto no quinto dia de exposic¸ão; 1 e 0 para o grupo

articaínanoprimeiroequintodiasdeexposic¸ão,

respectiva-mente;0paraogrupoprilocaínatantonoprimeiroquantono

quintodiadeexposic¸ão.Nogrupoexpostoàciclofosfamida

(controlepositivo),amedianadonúmerodemicronúcleos

foi10.Asmedianasdosgruposdecontrolenegativoparaos

diasumecincoforam1e0,respectivamente(p<0,0001) (figs.1e2etabela1).

O número de micronúcleos no grupo controle

posi-tivo (ciclofosfamida) diferiu significativamente daqueles

13

41

19 13

11

10

8

6

4

3

2

1

0

Contagem

Grupo Lido 1

Lido 5 MEPI 1

MEPI 5 ARTI 1

ARTI 5 Prilo 1

Prilo 5

Ciclo Controle 1

Control 5 49

73

Figura 1 Contagens de micronúcleos por grupo de estudo

(mediana e intervalo interquartil). LIDO, lidocaína; MEPI,

mepivacaína; ARTI, articaine; PRILO, prilocaína; CONTROLE,

controlenegativo; CICLO, ciclofosfamida (controle positivo);

1,exposic¸ãoduranteumdia;5,exposic¸ãodurantecincodias;

о,outlier;*,Ooutlierdooutlier;anumerac¸ãosobreooutlier

(4)

Figura2 Exemplos de eritrócito policromático com

micro-núcleos (seta maior) e eritrócito policromático normal (seta

menor);oanimalfoiexpostoàmepivacaína,durantecincodias

(colorac¸ãodeGiemsa,1000×).

observadosparatodososanestésicoslocaisestudados,tanto

no tipo de anestésico administrado quanto no tempo de

exposic¸ão(p=0,0001).Noentanto,nenhumadiferenc¸a

sig-nificativafoiobservadanonúmerodemicronúcleosentreo

grupocontrolenegativoeosgruposcomanestésicoslocais,

independentementedotipodeanestésicoadministradoou

dotempodeexposic¸ão(p>0,05)(tabela1).

Com excec¸ão do grupo ciclofosfamida, todos os

gru-pos foram iguais nas várias análises estatísticas. Porém,

diferenc¸as significativas nas frequências de micronúcleos

foramobservadasentreogrupoprilocaínanoquintodiade

exposic¸ãoeosseguintesgrupos:lidocaína noprimeiro dia

de exposic¸ão (p=0,0466), mepivacaína no primeiro

Tabela1 Medianaeintervalointerquartildafrequênciade micronúcleosparacadagrupo(n=80)

Grupo Mediana Intervalo

interquartil

Lidocaína---1dia 1,00a 3,00

Lidocaína---5dias 0,50a,c 2,00

Mepivacaína---1dia 1,00a 1,00

Mepivacaína---5dias 1,00a 2,00

Articaína---1dia 1,00a 2,00

Articaína---5dias 0,00a,c 1,00 Prilocaína---1dia 0,00a,c 1,00

Prilocaína---5dias 0,00c 1,00

Controlenegativo---1dia 1,00a,c 2,00 Controlenegativo---5dias 0,00a,c 4,00

Ciclofosfamidaa _10,00d _3,00

a_Controle_positivo._Os_resultados_com_letras_diferentes

dife-remdeformasignificativa(p<0,05).

(p=0,0437) e quinto (p=0,0460) dias de exposic¸ão

e articaína no primeiro dia de exposic¸ão (p=0,0364)

(tabela1).

Discussão

Os testes de genotoxicidade são importantes para

ava-liar a toxicidade celular e identificar potenciais agentes

cancerígenos e mutagênicos. Várias técnicas são usadas

paratestaraatividadegenotóxicadeumagente,incluindo

ensaios que determinam o coeficiente de ligac¸ão

cru-zadadoDNA/proteína,atividade enzimáticamitocondrial,

proliferac¸ão celular,reparac¸ãodequebras deDNA,índice

mitótico, tipo de dano sofrido, aberrac¸ões

cromossômi-cas, não disjunc¸ão cromossômica e níveis de apoptose e

necrose.8 _O _teste _de _{micronúcleos} _tem _sido _amplamente

usado para testar a genotoxicidade de muitos

produ-tos químicos.Osmicronúcleos sãofacilmentevisualizados

em amostras de eritrócitos e são um forte indicativo de

aberrac¸õescromossômicas.6

Otestedemicronúcleos foirelatadopelaprimeira vez

em 1970 por Boller e Schmid e posteriormente foi usado

por Heddle em 1977.10 _O _micronúcleo _é _um_núcleo

adici-onal,separado donúcleoprincipaldeumacélula durante

a divisão celular e é composto por cromossomos inteiros

ou fragmentos cromossômicos que sobram de outros

cro-mossomos após a conclusão da mitose. Os micronúcleos

resultam demudanc¸as estruturaisespontâneas ou

experi-mentalmenteinduzidasnocromossomo,ouatravésdeerros

defusãocelular.São,portanto,excluídosdosnovosnúcleos

quesãoreformadosemtelófase.11

As vantagens doensaio de micronúcleos em relac¸ão a

outros testes usados para diagnosticar doenc¸ase

monito-rarcontaminantes ambientaisincluemaanálisesimplista,

alta sensibilidade dedetecc¸ão e precisão das perdas

cro-mossômicase eventos denão disjunc¸ão,a capacidade de

medir ocomprimento e aprogressão dadivisão nucleare

acapacidadededetectareventosdereparac¸ãoeexcisão.8

Essasvantagensnoslevaramaescolherotestede

micronú-cleosparaavaliarosefeitosgenotóxicosdaadministrac¸ão

repetitivadeanestésicoslocaisnesteestudo.

Uma desvantagem do uso de vasoconstritores em

combinac¸ãocomanestésicoslocaisficaclaracominjec¸ões

intravasculares,duranteasquaisasconcentrac¸õeselevadas

eosgrandesvolumespodemlevaràintoxicac¸ão.12_Portanto,

o usodevasoconstritores nãoéaceitável em alguns

paci-entes, especialmenteem pessoas com diabeteou doenc¸a

cardíaca ou grávidas. Nesses casos, o sal anestésico mais

comumente usado na ausência de um vasoconstritor é a

mepivacaína.12_Neste_estudo,_usamos_mepivacaína_sem_um

vasoconstritor.Nãohárelatosconhecidosnaliteraturaque

avaliamaac¸ãogenotóxicadevasoconstritores.

Prilocaínafoipreviamenterelatadaporexibiratividade

genotóxica em células somáticas e induzir recombinac¸ão

homóloga. No entanto, relatou-se que lidocaína e

arti-caína (Septanest®₎ _não _induziram _mutac¸ão _{cromossômica}

ourecombinac¸ão.13 _Não_houve _{associac¸ão}_entre

genotoxi-cidadeequalquerumadasdrogasanalisadasnesteestudo.

Esses resultados estão parcialmente de acordo com a

literatura, diferem apenas do relatório anteriorde

(5)

Demonstrou-sequeaporcentagemdecélulascom

poli-ploidiae endorreduplicac¸ão aumentaapósa exposic¸ãoao

cloridrato de procaína e cloridrato de prilocaína, tanto

na presenc¸a quanto na ausência de ativac¸ão metabólica

exógena.14 _Esses _resultados _indicam _que_tais _agentes

quí-micos são potencialmente genotóxicos para as células de

mamífero.14 _Contudo,_este_estudo_não_mostrou_ac¸ão

geno-tóxicadeprilocaína,possivelmenteporquefoiusadanadose

recomendadaporquilogramadepeso.

A condensac¸ãoe afragmentac¸ãodacromatina nuclear

foram previamente observadas em células tratadas com

prilocaína.15 _A_{fragmentac¸ão} _do_DNA_também_foi_induzida

portratamento comprilocaínadeformadose-dependente

etempo-dependente,comefeitosmáximosobservadosem

concentrac¸ãode5mMapós12-48horasdeexposic¸ão.15

Jun-tamentecomesseestudo,essesdadosmostramqueo uso

deprilocaínanadoserecomendada,porquilogramadepeso

corporal,nãopodecausardanogenético.

Lidocaína e prilocaína são metabolizadas

principal-mente no fígado e subsequentemente hidrolisadas por

ésteres de amida e libertam as aminas aromáticas

monocíclicas, 2,6-dimetilanilina (DMA) e 2-metilalanina

(MA), respectivamente.5 _Outros _anestésicos _que _contêm

uma frac¸ão de DMA incluem bupivacaína, mepivacaína e

ropivacaína.5

Oprincipalmecanismocarcinogênicodasaminas

aromá-ticas, como DMA e MA, ocorre quando o citocromo P450

metabolizaessescompostosemderivadosdeN-hidroxila.5

DMAeMApodemserposteriormentemetabolizadasporsua

conjugac¸ão com metabólitos reativos. A lesãodo DNA foi

descrita para DMA, mas não para MA. Acredita-se que a

formac¸ão de aductos de DNA seja o possível mecanismo

peloqualessescompostos exercemalguns deseusefeitos

carcinogênicos.16

No entanto, a Agência Internacional para Pesquisa em

Câncer (IARC) não relatou efeitos cancerígenos de DMA

emhumanos,emboranãohajaprovassuficientesdesua

car-cinogenicidadeemratos.5_Isso_pode_explicar_o_maior_número

de micronúcleos observados no grupo lidocaína

(indepen-dentementedotempodeexposic¸ão),emcomparac¸ãocom

ogrupoprilocaína,eadiferenc¸asignificativaentreos

gru-posexpostosàlidocaínaporumdiaeàprilocaínaporcinco

dias(p=0,0466).Emboraafrequênciademicronúcleosno

grupoexpostoàlidocaínanãotenhasidosignificativamente

diferente daquela do grupo controlo negativo, a maior

frequência de micronúcleos no grupo exposto à lidocaína

(emcomparac¸ãocomogrupoprilocaína)podeestar

associ-adaaosefeitosdaDMA,umprodutometabólicodalidocaína.

Nãohárelatosnaliteraturasobreopotencialgenotóxico

oumutagênicodemepivacaína.Nesteestudo,mepivacaína

nãoexibiu genotoxicidade,independentemente dotempo

deexposic¸ão.Noentanto,o grupoexpostoàmepivacaína

porumecincodiasfoisignificativamentediferentedogrupo expostoàprilocaínaporcincodias(p<0,05).Mepivacaína

também contém uma frac¸ão de DMA,5 _o _que _pode

expli-caromaiornúmerodemicronúcleosobservadonessegrupo,

emboraafrequênciademicronúcleosnãotenhasido

signi-ficativamentediferentenogrupocontrolenegativo.

Os estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo não

revelaramqualquerpotencialgenotóxicodaarticaína(CAS

23964-58-1), até a dose máxima tolerada ser atingida.

De acordo com os dados deste estudo, outra preparac¸ão

dearticaína(Septanest® _SP;_4%_articaína._HCl_e_epinefrina

1: 100.000)17 _não _apresentou _efeitos _genotóxicos _em _um

estudo in vivo com a dose recomendada por quilograma

depeso. Embora a articaína pertenc¸aao grupo amidade

anestésicoslocais(quetambémincluilidocaína,prilocaínae

mepivacaína),émetabolizadapelacolinesterasenoplasma

emácidoarticaínicoviahidrólise.Oácidoarticaínicoéum

metabólitoinativo,parcialmentemetabolizadonorim em

glucuronidodeácidoarticaínico,emvezdeumaamina

aro-mática potencialmente genotóxica.18 _Esse _resultado _pode

explicarparcialmenteaausênciadegenotoxicidadeapósa

exposic¸ãoàarticaína.Noentanto,ogrupoexpostoà

arti-caínaporumdia foisignificativamentediferentedogrupo

expostoàprilocaína porcincodias (p=0,0364).Isso pode

serdevidoàpresenc¸adeumoutliernogrupoarticaína,que

estavabemacimadafrequênciamédiaglobalde

micronú-cleos.

Conclusão

Nopresenteestudo, nãohouveaumentodafrequênciade

micronúcleosapós aexposic¸ãoa qualquerumdos

anesté-sicos locais testados (lidocaína, mepivacaína, articaína e

prilocaína)quandousadosnadoserecomendadapor

quilo-gramadepesocorporal,comumaúnicaexposic¸ãooucom

administrac¸ão repetitiva. No entanto, outros ensaios que

avaliamagenotoxicidadeemutagenicidadedevemser

fei-tos paradeterminar definitivamente que o uso repetitivo

dessesanestésicosnãoapresentaqualqueratividade

muta-gênicaougenotóxica.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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