EPILEPSIA NA SÍNDROME DO ANEL DO CROMOSSOMO 14
MARIA HERBENIA O. DUARTE * — MICHEL PIERRE LISON ** — IRIS FERRARI *** LUCIA R. M. SOARES **** — REGINA M. F. FERNANDES *****
R E S U M O — O s a u t o r e s r e l a t a m o c a s o d e p a c i e n t e c o m a n e l d o c r o m o s s o m o 14. C o m b a s e n e s t e e n a r e v i s ã o d e 28 c a s o s p u b l i c a d o s , d e t e r m i n a m a f r e q ü ê n c i a d o s s i n a i s e s i n t o m a s c l í n i c o s , s a l i e n t a m a i n c i d ê n c i a c o n s t a n t e e p r e c o c e d e c r i s e s e p i l é p t i c a s e d e s c r e v e m s u a s c a r a c t e r í s t i c a s . E n u m e r a m a s m a l f o r m a ç õ e s c o n g ê n i t a s a s s o c i a d a s e c h a m a m a a t e n ç ã o p a r a s u a i m p o r t â n c i a n a i n d i c a ç ã o d o c a r i ó t i p o e c o n s e q ü e n t e d e t e c ç ã o d e n o v o s c a s o s .
Epilepsy in ring 14 chromosome syndrome.
S U M M A R Y — A p a t i e n t w i t h r i n g 14 c h r o m o s o m e i s r e p o r t e d . O n t h e b a s i s o f t h i s c a s e a n d o f a r e v i e w o f 28 c a s e s p u b l i s h e d i n t h e l i t e r a t u r e , t h e f r e q u e n c y o f c l i n i c a l s i g n s a n d s y m p t o m s i s d e t e r m i n e d , t h e c o n s t a n t a n d e a r l y i n c i d e n c e , o f e p i l e p t i c s e i z u r e s i s e m p h a s i z e d a n d t h e i r c h a r a c t e r i s t i c s a r e d e s c r i b e d . T h e a s s o c i a t e d c o n g e n i t a l m a l f o r m a t i o n s a r e l i s t e d a n d t h e i r i m p o r t a n c e f o r k a r y o t y p i n g a n d c o n s e q u e n t d e t e c t i o n o f n e w c a s e s i s e m p h a s i z e d .
A prevalência e as características das crises epilépticas em pacientes com aber-rações cromossômicas foram objeto de poucos estudos, praticamente restritos à sín-drome de Down 9. Justificam-se, portanto, novos trabalhos com o objetivo de deter-minar a frequência e as características das manifestações epilépticas em pacientes com outras anomalias cromossômicas a fim de ampliar as perspectivas diagnosticas. O desenvolvimento das técnicas de bandamento cromossômico possibilitou a caracterização citogenética de novas síndromes. Algumas apresentam deleções teloméricas com subse-quente formação de anéis. Dentro delas a síndrome do anel do 14 permanece, entre-tanto, insuficientemente conhecida. Os 28 pacientes descritos na literatura 1-8,10-14, 1G, 17,20-25,27,28 têm crises epilépticas precoces, em geral frequentes e rebeldes ao trata-mento. Hipotonia, comprometimento neuropsicomotor e malformações crânio-faciais constituem outros achados.
Descrevemos um paciente epiléptco com anel do cromossomo 14 e verificamos a importância da observação de malformações congênitas menores na determinação do diagnóstico etiológico.
O B S E R V A Ç Ã O
G R S , n a s c i d o e m 1 0 / j u n h o / 1 9 8 2 , s e x o m a s c u l i n o , é o s e g u n d o f i l h o d e c a s a l n o r m a l , n ã o c o n s a n g u í n e o . A i d a d e m a t e r n a e r a 35 a n o s e a p a t e r n a 34, p o r o c a s i ã o d e s e u n a s c i -m e n t o . E l e s t i n h a -m u -m a f i l h a -m a i s v e l h a , n o r -m a l . A t e r c e i r a g r a v i d e z r e s u l t o u n u -m a c r i a n ç a d o s e x o f e m i n i n o , n a t i - m o r t a , c o m c i r c u l a r d e c o r d ã o , s e m m a l f o r m a ç õ e s a p a r e n t e s . N ã o h á a n t e c e d e n t e s f a m i l i a r e s d e r e t a r d o m e n t a l e d e c r i s e s e p i l é p t i c a s . O p r o p ó s i t o n a s c e u d e p a r t o n o r m a l , c o m 38 s e m a n a s d e i d a d e g e s t a c i o n a l ; p e s o , 2900g; e s t a t u r a , 4 6 c m ; p e r í m e t r o
T r a b a l h o d o D e p a r t a m e n t o d e M e d i c i n a E s p e c i a l i z a d a d a F u n d a ç ã o U n i v e r s i d a d e d e B r a s í l i a e d a s D i s c i p l i n a s d e G e n é t i c a e d e N e u r o l o g i a d a F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d e R i b e i -r ã o P -r e t o . * P ó s - D o u t o -r a n d a ; ** P -r o f e s s o -r T i t u l a -r : *** P -r o f e s s o -r a S e n i o -r ; **** P -r o f e s s o -r a A s s i s t e n t e : ***** M é d i c a A s s i s t e n t e .
c e f á l i c o , 32cm ( — 2 D P ) . N ã o h o u v e r e l a t o d e i n t e r c o r r ê n c i a s n o s p e r í o d o s p r é , p e r i e n e o n a t a i s . A o s 6 m e s e s a p r e s e n t o u , p e l a p r i m e i r a v e z , c r i s e s e p i l é p t i c a s , d u r a n t e p r o c e s s o i n f e c c i o s o r e s p i r a t ó r i o s u b f e b r i l c o m d e s v i o o c u l a r c o n j u g a d o p a r a c i m a , a s s o c i a d o a c o n t r a ç õ e s c l ó n i c a s g e n e r a l i z a d a s e, a l g u m a s h o r a s a p ó s , a e s p a s m o s t ô n i c o s a x i a i s . M e d i c a d o c o m f e n o b a r b i t a l e c l o n a z e p a m , n o v a s c r i s e s a f e b r i s s u r g i r a m a p ó s 10 d i a s , n o i n í c i o d o s o n o , d u r a n t e e l e , o u n o d e s p e r t a r . A p ó s 7 d i a s as c r i s e s f o r a m c o n t r o l a d a s p o r p e r í o d o d e 40 d i a s , r e c i d i v a n d o e m s e g u i d a . P e r m a n e c e r a m s e m c o n t r o l e d u r a n t e 6 m e s e s a p e s a r d a a d o ç ã o d e d i v e r s a s m e d i d a s t e r a p ê u t i c a s . O b s e r v o u - s e n o v o c o n t r o l e q u e se e s t e n d e u p o r u m a n o e m e i o . A s c r i s e s r e s s u r g i r a m c o m a s m e s m a s c a r a c t e r í s t i c a s e p e r s i s t i r a m p o r 8 m e s e s a p e s a r d e d i v e r -s o -s t r a t a m e n t o -s . E n t r e t a n t o , a o -s p o u c o -s , ela-s, d e t ô n i c a -s a x i a i -s , p a -s -s a r a m a g e n e r a l i z a d a -s , r e p e t i n d o - s e 5 a 6 v e z e s n o i n í c i o d o s o n o e d e m a d r u g a d a (5-6 h o r a s ) , a c o m p a n h a d a s d e g e m i d o s e s e g u i d a s d e c h o r o , a l t e r a ç ã o d o r i t m o r e s p i r a t ó r i o e p a l i d e z . A i n t r o d u ç ã o d e A C T H s i n t é t i c o e d e c o r t i c o e s t e r ó i d e s f o i s e g u i d a p o r n o v a r e m i s s ã o , d e 1 a n o e 3 m e s e s . E m j a n e i r o / 1 9 8 7 i n c i d i r a m c r i s e s n o t u r n a s m i o c l ô n i c a s e, e m f e v e r e i r o , t ô n i c a s g e n e r a l i z a d a s a c o m p a n h a d a s e s e g u i d a s d e a u t o m a t i s m o s ( m a s t i g a ç ã o , m o v i m e n t o s a l t e r n a d o s d o s m e m b r o s i n f e r i o r e s , d e p r e e n s ã o e a r r a n c a m e n t o ) . A t u a l m e n t e , p e r m a n e c e p o u c o s d i a s s e m m a n i f e s -t a ç õ e s . D e s d e o s 6 m e s e s d e i d a d e a p r e s e n -t a i n f e c ç õ e s r e s p i r a -t ó r i a s e i n -t e s -t i n a i s r e c o r r e n -t e s . D e s e n v o l v i m e n t o n e u r o p s i c o m o t o r : s u s t e n t o u a c a b e ç a c o m 5 m e s e s , s e n t o u a o s 7, e n g a t i n h o u c o m 10, a n d o u c o m 13 e f a l o u a s p r i m e i r a s p a l a v r a s c o m 18. A o e x a m e f í s i c o (4 a n o s e 5 m e s e s ) : p e s o , 21000g ( 9 0 9 7 % ) ; e s t a t u r a , 96cm ( 3 % ) ; p e r í m e t r o c e f á l i c o , 4 6 c m ( — 2 D P ) ; d i s -t â n c i a i n -t e r c a n -t a l i n -t e r n a , 2 , 5 c m e d i s -t â n c i a i n -t e r c a n -t a l e x -t e r n a , 9,5cm ( a m b a s a c i m a d e 9 7 % ) . M i c r o c e f a l i a , b r a q u i c e f a l i a e a c h a t a m e n t o o c c i p i t a l , f e n d a p a l p e b r a l a n t i m o n g o l ó i d e , e p i c a n t o , h i p e r t e i o r i s m o e e s t r a b i s m o c o n v e r g e n t e à e s q u e r d a . R a i z n a s a l l a r g a e d e p r i m i d a , b o c a e n t r e a b e r t a , d e n t e s p e q u e n o s e i r r e g u l a r e s , f i l t r o l o n g o , p a l a t o e m o g i v a , o r e l h a s g r a n d e s c o m l e v e r o t a ç ã o p o s t e r i o r , h i r s u t i s m o d i s c r e t o , m a n c h a c a f é c o m l e i t e n a s r e g i õ e s facial e d o r s o - l a t e r a l d o a n t e b r a ç o d i r e i t o . A u s c u l t a s p u l m o n a r e c a r d í a c a n o r m a i s , a b d o m e s e m a l t e r a ç õ e s , g e n i t á l i a e x t e r n a m a s c u l i n a , t e s t í c u l o s t ó p i c o s e d e c o n s i s t ê n c i a n o r m a l , m e m b r o s s e m d e f o r m i d a d e s ( F i g . 1 ) . O e x a m e n e u r o l ó g i c o r e v e l o u c o m p o r t a m e n t o h i p e r c i n é t i c o e
A n á l i s e d e r m a t o g l í f i c a — P r e g a s p a l m a r e s n o r m a i s , t r i r á d i o e m p o s i ç ã o t n a m ã o e s q u e r d a e a u s e n t e n a d i r e i t a , a u s ê n c i a d e p a d r õ e s a n ô m a l o s n a s r e g i õ e s t e n a r e h i p o t e n a r , p r e s i l h a ulnar n o s 111«, I V ? e V ? d e d o s , v e r t i c i l o n o I I * b i l a t e r a l m e n t e ( F i g . 3 ) .
Fig. 3 — Padrões ãermatoglíficos do propósito. Observa-se ausência de trirádio na mão D, pregas de flexão normais, presilha ulnar nos I?, IIIo, IVv e V<> dedos e verticilo circular nos II?.
C O M E N T Á R I O S
A síndrome do anel do 14 ocorre preferencialmente no sexo feminino, não tem relação com idade materna avançada e não reduz substancialmente o peso do nasci-mento (Tabela 1 ) . A frequência e as características das crises epilépticas em pacientes com anomalias cromossômicas são insuficientemente conhecidas. Os estudos pratica-mente se restringem à síndrome de Down, na qual a prevalência de epilepsia varia de 3 a mais de 10% 9. A síndrome do anel do 14 destaca-se pela constância da incidência de crises epilépticas: os 28 casos da literatura e o nosso apresentaram tais manifesta-ções. Apesar de ser o único sintoma presente em todos os casos, poucos autores descreveram as características da síndrome epiléptica. Da leitura das observações clínicas depreende-se que o início é precoce, em geral durante o primeiro ano, a partir do segundo mês. A incidência mais tardia foi aos 27 meses 1 2
. O tipo predo-minante de crise foi o 'generalizado'. Poucos referem maiores detalhes: 'clónicas ge-neralizadas' i, 'convulsões grande mal e crises mioclônicas' 3, 'ausência e estado de
D a d o V a l o r
R e l a ç ã o s e x u a l f e m i n i n o / m a s c u l i n o
x~ d e i d a d e m a t e r n a
x " d e p e s o a o n a s c i m e n t o
x d e i d a d e d e a p a r e c i m e n t o d a s c r i s e s c o n v u l s i v a s
2,22
26,05 a ± 6,07
2754,76 g ± 607,97
8,5 m ± 5,6
ausência' 22> 'crises generalizadas e estado de mal' 23? 'crises tônico-clônicas
generali-zadas e abalos mioclônicos (espasmos infantis)'24. A descrição das manifestações críticas do paciente de Raoul e col. 22 corresponde a prováveis crises tônicas axiais e generalizadas tônico-clônicas e atônicas. Nosso paciente apresentou convulsões gene-ralizadas, clónicas, mioclônicas, tônicas (axiais, generalizadas) e tônico-automáticas.
A distribuição das crises ao longo do ciclo vigília-sono é assinalada em dois estudos: antes ou após o adormecimento e o despertar 22 e exclusivamente durante o
s o n o2 3
. Em 5 anos e meio de evolução, nosso paciente apresentou crises no início do sono, de madrugada (5-6 horas da manhã) ou no despertar. A evolução das crises é variável: frequentes e rebeldes à medicação 1,3,5,12,17,21,24( C Om aumento de frequência 20
ou, pelo contrário, desaparecimento com a i d a d e1 1
, pouco frequentes 7.25, inicialmente frequentes, porém com melhora espetacular' após terapêutica com ácido valpróico e diazepam« ou aparente eficácia, aos três anos de idade, da associação fenobarbital--diazepam, após vários ensaios terapêuticos 23. Também foi assinalada a eficácia passageira — um ano sem crises — após um esquema entre diversos tentados (ácido valpróico, clobazam e imunoglobulinas em altas doses) 22. Durante a evolução de nosso paciente observamos períodos de remissão variando entre 4 0 dias e 1 ano e 3 meses, havendo relação mais nítida com a introdução de A C T H e corticoesteróides.
Se as descrições clínicas disponíveis até o presente momento não oferecem, em geral, suporte para avaliação das características clínicas e evolutivas da epilepsia na síndrome do anel do 14, as referências às alterações eletrencefalográficas são ainda mais escassas e menos precisas. Registraram-se traçados normais 1.12,20; 'perda de
atividade em área frontal direita' 3, 'algumas pontas epilépticas durante o sono' 2 3;
'atividade de base lenta e quase sempre paroxismos epilépticos com predomínio ante-rior ou rolândico e s q u e r d o '2 2
, 'traçado muito lento, amplo, desorganizado com breves paroxismos bilaterais' ? e descargas de ponta e ondas multifocais surgindo de focos independentes e múltiplos tornando-se, por vezes, generalizados 24. Observamos pontas e ondas agudas multifocais independentes, de topografias variáveis em exames sucessivos.
Com base em nosso caso e nos da literatura podemos esquematizar, em linhas gerais, o quadro epiléptico da síndrome do anel do 14, sem prejuízo de novas observa-ções. A síndrome epiléptica é constante, com caráter generalizado, clónico, mioclônico, tônico ou tônico-automático, frequentemente precipitada pelo sono ou despertar. A frequência das crises, embora variável, é, em geral, elevada. No entanto podem ocorrer remissões, algumas relacionadas a modificações da terapêutica. Os eletrencefalogra-mas evidenciam, descargas epileptiformes multifocais, independentes, com topografia variável de um exame para outro ou difusas, nos casos com maior frequência das crises e maior comprometimento intelectual. Tais achados foram encontrados em pacientes com formas malignas de epilepsia e elevada incidência de distúrbios neurológicos e intelectuais 15,18,19. A deterioração mental coincidente à instalação da síndrome epi-léptica 21 sugere incidência de uma encefalopatia grave
Essas considerações evidenciam a importância do reconhecimento da síndrome, em que pese sua raridade. Entretanto, a orientação diagnostica é prejudicada pela pouca exuberância das manifestações fenotípicas das malformações congênitas, quase exclusivamente limitadas à região crânio-facial. Este fato levanta a possibilidade do distúrbio ocorrer mais frequentemente que o relatado. Recomenda-se, portanto, cuida-dosa avaliação desde que a indicação do cariótipo é feita somente na vigência de pelo menos três malformações congênitas associadas a retardo mental 26. Em mais de 80% dos pacientes há microcefalia leve. Outras alterações incluem dólico e braquicefalia, alon-gamento da face, depressão da raiz nasal, epicanto, variações no tamanho e posição das fendas palpebrais, queda dos cantos da boca que permanece semiaberta, palato em ogiva, micrognatia, orelha de rotação posterior e pescoço curto. Diagnóstico dife-rencial com esclerose tuberosa deve ser realizado sempre que o paciente apresente man-chas hipocrômicas e/ou café-com-leite 24. Infecções respiratórias recorrentes, retinite pigmentar, atraso do crescimento físico e movimentos atetósicos são também fre-quentes (Tabela 2 ) .
depen-S i n a i s e s i n t o m a s c l í n i c o s F r e q u ê n c i a %
C r i s e e p i l é p t i c a 29 100
H i p o t o n i a 28 96,55
R e t a r d o d o d e s e n v o l v i m e n t o n e u r o m o t o r 28 96,55
E p i c a n t o 24 82,75
M i c r o c e f a l i a 24 82,75
O r e l h a s g r a n d e s 16 55,17 R a i z n a s a l d e p r i m i d a 16 55,17
F a c e a l o n g a d a 15 51,72
M i c r o g n a t i a 13 44,82
I n f e c ç õ e s r e s p i r a t ó r i a s 12 41,37 I m p l a n t a ç ã o b a i x a dias o r e l h a s 12 41,37 F e n d a p a l p e b r a l e s t r e i t a 12 41,37 R e t i n i t e p i g m e n t a r 12 41,37 R e t a r d o d o c r e s c i m e n t o f í s i c o 11 37,93 P a l a t o e m o g i v a 11 37,93 A t r o f i a c o r t i c a l 10 34,48
B o c a c a í d a 10 34,48
F e n d a p a l p e b r a l h o r i z o n t a l 9 31,03
D o l i c o c e f a l i a 8 27,88
F e n d a a n t i - m o n g o l ó i d e 8 27,88 M o v i m e n t o s a t e t ó s i c o s 6 20,68
B r a q u i c e f a l i a 6 20,68
H i p e r t e l o r i s m o 5 17,24
M a n c h a s h i p o c r ô m i c a s 2 6,90 M a n c h a s c a f é - c o m - l e i t e 2 6,90 F e n d a d o t i p o m o n g o l ó i d e 2 6,90
H i p e r t r i c o s e 2 6,90
P t o s e p a l p e b r a l 2 6,90
Tabela 2 — Frequência e porcentagem dos sinais clínicos nos 29 casos.
deriam do menor ou maior grau de comprometimento do braço longo deste cromosso-mo, além da instabilidade do anel. Eventuais correlações entre ponto de quebra e apare-cimento de determinado sinal ou sintoma não foram estabelecidas. Entretanto, a cons-tância das crises epilépticas em pacientes com perdas, menores ou maiores, do cromosso-mo 14, sugere que a alteração dependa de deleções mais distais com possível ponto de quebra na região q32.
A análise dos padrões dermatoglíficos da síndrome do anel do 14 mostra aumento de presilhas u l n a r e s2 4
, semelhante ao observado no nosso estudo. Vários outros acha-dos são também descritos como presilha r a d i a l1 2
, prega simiesca 6, padrões anômalos na região tenar e ausência de trirádio distai 2 4
. Entretanto, é impossível a caracteri-zação de todos os achados dermatoglíficos da síndrome pelo pequeno número de casos estudados.
R E F E R Ê N C I A S
1. A b e T , M i s a w a S, N i s h i o k a K , O k u n o T , N a k a g o m e Y — F o r m a t i o n o f a r i n g c h r o m o s o m e 14 s u b s e q u e n t t o t h e d e n o v o 13/14 r e c i p r o c a l t r a n s l o c a t i o n : a n e w c y t o g e n e t i c e v i d e n c e o b t a i n e d b y t h e n u c l e o l u s - o r g a n i z e r s t a i n i n g . A n n G é n é t 21 : 109, 1978.
3. B o w s e r - R i l e y S, B u c k t o n K e , R a t c l i f f e SC, S y m e J — I n h e r i t a n c e o f a r i n g 14 c h r o m o s o m e . J M e d G e n e t 18 : 209, 1981.
4. D z a r l i e v a R — M u l t i p l e c o n g e n i t a l m a l f o r m a t i o n s in a c h i l d w i t h r i n g 14 c h r o m o s o m e . G o d Z b M e d F a k S k o p y e 23 : 285, 1977.
5. F r y n s J P , P e t i t P , K l e c z k o w s k a A , D e M u e l e n a e r e A , V a n D e n B e r g h e H — R i n g c h r o m o s o m e 14 s y n d r o m e . A n n G é n é t 25 : 179, 1982.
6. G i l g e n k r a n t z S, C a b r o l C, L a u s e c k e r C, H a r l e y b M E , B o h e B — L e s y n d r o m e D r : é t u d e d ' u n n o u v e a u c a s (46, X X , 1 4 r ) . A n n G é n é t 14 : 23, 1971.
7. G i l g e n k r a n t z S, M o r a l i A , V i d a i l h e t M , S a u r a R , S e r v i l l e F , F o n t a n D , M o r a i n e C — L e s y n d r o m e r (14 ) : t r o i s n o u v e l l e s o b s e r v a t i o n s . A n n G é n é t 27 : 73, 1984.
8. G u i l l o t M , D u f i e r J L , P e r i g n o n F , L e n o i r G, G r o u c h y J, P i n a u d e a u Y — A n o m a l i e s o c u l a i r e s d u p h é n o t y p e 46, X Y , r (14) ( c h r o m o s o m e 14 en a n n e a u ) . A r c h F r P é d i a t 40 : 433, 1983.
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26. S t e p h a n e c k M H D — E s t u d o c l í n i c o e c i t o g e n é t i c o e m p a c i e n t e s c o m r e t a r d o d o d e s e n -v o l -v i m e n t o n e u r o m o t o r a s s o c i a d o a m a l f o r m a ç õ e s c o n g ê n i t a s . D i s s e r t a ç ã o . F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d e R i b e i r ã o P r e t o , U S P . R i b e i r ã o P r e t o , 1980
27. T r i o l o O, S e r r a A , B o v a R , C a r i o S t e l l a N , C a r u s o P — I n f a n t m a l e w i t h r i n g c h r o m o s o m e 14. A n n G é n é t 24 : 236, 1981.
