U n i v e r s i d a d e d e S ã o P a u l o
Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto
Departamento de Química
Estudos Sobre a Síntese de Microbiotol
ANA LUCIA SANTOS DE MATOS
Dissertação de Mestrado apresentada à Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto - USP, como parte das exigências para a obtenção do título de MESTRE EM CIÊNCIAS.
Área de Química Orgânica.
Ribeirão Preto-SP
U n i v e r s i d a d e d e S ã o P a u l o
Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto
Departamento de Química
Estudos Sobre a Síntese de Microbiotol
ANA LUCIA SANTOS DE MATOS
Orientador: Prof. Dr. Mauricio Gomes Constantino
Ribeirão Preto-SP
A o meu marido, ANDRÉ Por todo afeto, compreensão, alegria
A o meu filho VICTOR GABRIE L que seu sorriso sempre tenha esse efeito de dar força e esperança nas horas mais
A meus pais Francisco e Maria:
Por ensinar-me que o que importa é ser feliz
fazendo o que se gosta, pensando sempre
na possibilidade de conseguir.
A os meus irmãos Lúcio (in Memorian),
João Hugo, Lucinda Helena e Juracy Afonso
pela amizade.
À s minhas tias Anna, Orvalina,
Adelzira (in Memorian), Dulcinéia,
Glória (in Memorian),
Agradecimentos
Ao Prof. Dr. Maurício Gomes Constantino, pela orientação e paciência ao longo deste trabalho.
Ao Prof. Dr. Paulo Marcos Donate e Prof. Dr. Gil Valdo José da Silva pela amizade e colaborações na realização deste trabalho.
Ao Prof. Dr. Milton Beltrame Jr., por todos os ensinamentos e amizade, sem os quais a realização deste trabalho seria bem mais difícil.
Ao Prof. Dr. Marcelo Miguel Pellisson, pela amizade e colaboração.
À Virgínia, pela amizade, paciência e disponibilidade em sempre ajudar na obtenção dos espectros de RMN.
Ao Djalma pela amizade e obtenção dos espectros de massa e infravermelho.
Ao Prof. José Maria Vieira e Prof. Antônia Vieira, pela amizade e apoio antes e durante a realização deste trabalho.
A todos os amigos do Laboratório de Síntese Orgânica, pela amizade, convivência e colaboração durante a realização deste trabalho: Elaine Armelin, Felipe Augusto, Rosangela da Silva, Adriana Detogni, Andrea Aguilar, Leônidas, Daniel Frederico, Técia Carvalho, Suzimeire, Lílian Watanabe, Altamiro Xavier, Adilson Beatriz, Valdemar, Adriana Namba e Gilberto Aquino.
Índice
ÍNDICE
ABREVIATURAS E SÍMBOLOS i
RESUMO iii
ABSTRACT vi
1-INTRODUÇÃO 1
1.1-Microbiota decussata 2
1.2-Microbiotol 2
1.3-Cuparanos 3
1.4-Biossíntese e Sínteses dos Cuparanos 4
1.5-Plano de Pesquisa 16
2-OBJETIVO 19
3-RESULTADOS E DISCUSSÃO 21
4-CONCLUSÃO 36
5-EXPERIMENTAL 40
5.1-Introdução 41
5.2-Esquema geral das reações descritas 43
5.3-Procedimentos 48
6-SEÇÃO DE ESPECTROS 72
6.1-Introdução 73
6.2-Espectros Selecionados 73
Abreviações ii
Abreviaturas e Símbolos:
ApTS ácido p-toluenossulfônico
cis, trans-FPP: cis,-trans- pirofosfato de farnesila
Dibal-H hidreto de diisobutilalumínio
DMP periodinana de Dess-Matin
IBX ácido o-iodoxibenzóico
IV infravermelho
LDA diisopropilamideto de lítio
m/z relação entre massa e carga
MCPBA ácido m-cloroperbenzóico
PCC cloro-cromato de piridínio
RMN13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13
RMN1H Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio 1
TMS tetrametilsilano
Resumo iv
Resumo:
Neste trabalho descrevemos vários estudos sintéticos realizados com o
objetivo de desenvolver um método para a preparação de Microbiotol (1).
OH
1 Microbiotol
A estratégia planejada consistiu em preparar o anel ciclopentano que
constitui a metade esquerda da fórmula de (1) acima por contração de anel de
isoforona (58), e depois juntar uma cadeia aberta que seria posteriormente
ciclizada para formar o segundo anel.
A contração do anel da isoforona (58) foi realizada de acordo com as
Resumo v
BF3
MCPBA
1.CH3MgBr
2.H+
62: R=CO2CH3
68: R=COCl 69: R=CHO a b c c b a 72 71 85 6 57 61 60 59 O OH O O CHO O
CO2H
O O
58
CO2H
R
O
O
O
O
O BF3 H
H H
Os compostos de fórmula geral (85) apresenta considerável
congestionamento estérico e resistem fortemente à adição de nucleófilos. Neste
trabalho desenvolvemos apenas estudos de adição de derivados de levulinato
de metila, este mesmo apresentando problemas de reatividade devido a
problemas estéricos, e mostramos que este não é o caminho adequado para
Summary vii
Summary:
In this work we describe several synthetic studies realized with the
purpose of developing a method for the preparation of Microbiotol (1):
OH
1 Microbiotol
Our synthetic strategy consisted of preparing the ciclopentane ring
which is the left moiety of structure (1) by a ring contraction , starting from
isophorone (58), and then add an open chain which would be cyclized to for
second ring.
Summary viii
BF3
MCPBA
1.CH3MgBr
2.H+
62: R=CO2CH3
68: R=COCl 69: R=CHO a b c c b a 72 71 85 6 57 61 60 59 O OH O O CHO O
CO2H
O O
58
CO2H
R
O
O
O
O
O BF3 H
H H
The compounds of general structure (58) have a considerable steric
hindrance and are strongly resistant to the addition of a nucleophile. In this
work we used only derivatives of methyl levulinate as nucleophiles ; these
substrates are themselves sterically hindered, and we showed that this is not
Introdução 2
1-
Introdução:
1.1-Microbiota decussata:
Microbiota decussata Kom. é um arbusto da família Cupressaceae.
Conhecida como cipreste russo ou cipreste siberiano ou ainda como
microbiota, foi descoberta no sudeste da Sibéria em 1921 e sistematizada em
1923. Por ser de fácil cultivo, é muito usada como planta ornamental em países
do Hemisfério Norte, além de não haver relatos de doenças ou pragas que
ataquem essa planta. É um arbusto rasteiro, que cresce na natureza sobre
pedaços de madeira, é vigoroso, espalhado e verdejante, possui folhas curtas e
pequenas. Há plantas macho e fêmea e sua altura atinge cerca de 20
centímetros, alcançando uma extensão de 3 a 4 metros. Durante o verão
apresenta, uma cor verde claro, tornando-se castanho acobreado no inverno.1
Em 1991, Tkachev, Shakirov e Raldugin isolaram vários sesquiterpenos
bem conhecidos dessa planta como o hedycaryol, (+)-α-bisabolol,
thujopsan-2α-ol, (1E, 5S, 6E, 8S)-Germacra-1,6-dien-5-ol, β-eudesmol e um novo álcool
denominado microbiotol (1).2
1.2-Microbiotol (1):
Microbiotol (1) é um álcool tricíclico saturado, caracterizado como
(-)-(1R, 2S, 5R)-2-metil-5[(1R)-1, 2, 2-trimetilciclopentil]-biciclo [3.1.0]
Introdução 3
entanto, é muito semelhante à estrutura de compostos da classe dos
cuparanos.3
OH
1 Microbiotol
Figura 1: Microbiotol (1).
1.3-Cuparanos:
Cuparanos, figura 2, são sesquiterpenos bicíclicos produzidos por
plantas da ordem Cupresales. Estão amplamente distribuídos na família
Cupressaceae em várias espécies, tais como Chamaecyparis thujoides, Biota
orientalis, Thujopsis dolabrata e no gênero Widdringtonia.4 O primeiro
cuparano isolado e caracterizado foi o cupareno (2) em 1958.4a
O
Cupareno2 3
Ο
αααα-cuparenona ββββ-cuparenona
4444
αααα-cupareneno5555
Introdução 4
Nos últimos anos, alguns trabalhos têm descrito o isolamento de
cuparanos de espécies de outras famílias de plantas, entre elas, Radula
javanica (Hepaticeae) e Illicium dunnianum (Illiciaceae).5,6
Mais de doze compostos fazem parte da classe dos cuparanos, que têm
como principal característica estrutural a presença de um anel ciclopentano,
com dois centros quaternários adjacentes.4
De Mayo e Suau citaram em um trabalho publicado em 1974, que alguns
desses sesquiterpenos apresentam atividade biológica.7 O interesse sintético
nessa classe de sesquiterpenos, além disso, é aguçado pelo desafio de preparar
o sistema ciclopentano estericamente congestionado.
O anel ciclopentano é encontrado em numerosas substâncias de origem
natural, incluindo compostos como prostaglandinas, esteróides e terpenos.
1.4-Biossíntese e Sínteses dos Cuparanos:
A biossíntese dos cuparanos, conforme proposta por Enzell e Erdtman,4b
e mais tarde por Parker, Ramage e Raphael,8 segue o caminho comum a vários
terpenos, passando pelo γ-bisaboleno. Esse caminho biossintético é baseado na
hipótese de Ruzicka para a biossíntese de compostos terpênicos derivados do
Introdução 5
H+
-H+ II
III
Cuparanos
HOH2C
Farnesol
γγγγ-bisaboleno
+H+
Esquema I: Biossíntese dos cuparanos.
Já Sy e Brown,7 sugerem que a ciclização concertada do
cis,tras-pirofosfaro de farnesila, proposta por Hanson,10 pode levar ao intermediário
III dos cuparanos.
OPP
cis,trans-FPP
Cuparano
Enzima
Esquema II: Biossíntese dos cuparenos.
Não há sínteses biomiméticas descritas para cuparanos, a não ser
algumas sínteses que poderiam ser classificadas como parcialmente
biomiméticas.
Introdução 6
Há diferentes métodos de preparação do anel ciclopentano descritos na
síntese dos cuparanos. Diversas metodologias têm sido usadas na preparação
de (±)-cupareno (2), α- e β-(±)-cuparenona (3 e 4), figura 2, com o objetivo de
resolver o problema sintético que é a preparação desse sistema com suas
substituições apropriadas.11,12
As metodologias usadas para a síntese dos cuparanos foram:
modificação de derivado ciclopentano, ciclização, contração de anel e uso de
reação de Diels-Alder.
1.4.1-Sínteses dos Cuparanos por modificação de derivado
ciclopentano:
Nesta metodologia, a rota sintética inicia-se, geralmente, a partir de um
anel ciclopentano, com as posições que serão metiladas ativadas por grupos
funcionais diversos ou, a partir de um anel ciclopentano que já possui as
substituições apropriadas.
A primeira síntese de (±)-cupareno (2), mostrada no esquema III, foi
descrita por Nozoe e Takeshita13 em 1960 e foi feita a partir do ácido
canfonânico (6), que já possui as substituições apropriadas.
CO2H Br
Br
1.
2.
Li HgO,Br2
6 7
8
2
Introdução 7
Através da degradação de Hunsdiecker do ácido canfonânico (6),
obteve-se o 1-bromo-1,2,2-trimetilciclopentano (7), que em seguida foi
condensado com p-bromotolueno (8), obtendo-se assim o (±)-cupareno (2). O
rendimento do produto final não foi especificado e os detalhes experimentais
não foram divulgados, o que sugere que este pode não ser um bom método de
preparação do (±)-cupareno (2).
Vig et.al. (1973)14 descreveram uma síntese de (±)-cupareno (2),
mostrada no esquema IV.
MgBr
p-TsOH CO2Et
HBr
CO2Et
Br
Me2CuLi
LiAlH4 2.Collins 1. CHO Wolff-Kishner
CO2Et
O
CO2Et
9
10 1.
2.
11 12
13 14 2
Esquema IV: Síntese do (±)-cupareno (2) por Vig et. al.
A rota sintética de Vig começa com a adição do brometo de
p-toluilmagnésio (10) ao ceto-éster (9), seguida de desidratação do álcool
resultante, do qual obteve-se o composto (11). O grupo metila é introduzido ao
composto (12) com dimetilcuprato de lítio. Após as etapas de redução e
Introdução 8
1.4.2-Sínteses dos Cuparanos através de ciclização:
A maioria dos autores têm usado esta metodologia para sintetizar os
cuparanos. Na construção do anel ciclopentano, várias abordagens são
utilizadas, como condensação, degradação, etc.
Raphael et. al.8,15 (1961) desenvolveram uma rota para a síntese do (±
)-cupareno (2), demonstrada no esquema V.
A ciclização de Dieckmann do diéster correspondente ao ácido
trimetil-p-tolil-adipico (17), resulta no β-ceto-ester que foi transformado na cetona
(18). A redução de Huang-Minlon resulta no produto final desejado, o (±
)-cupareno (2). 3.ButOK/MeI 2. 1. O 2 18 17 16 15 O
H3O+,
CO2H
CO2H
N2H4, Na
O(CH2CH2OH)2
2. t-BuOK
1. CH2N2
O3
/ OH
-AlCl3
+
4.
3. O CHO
Esquema V: Síntese do (±±±±)-cupareno (2) por Raphael et al.
A síntese de Lansbury16 (1969) da (±)-β-cuparenona (4), mostrada no
esquema VI, utiliza uma interessante metodologia para a construção do anel
ciclopentano. O álcool (21), obtido do p-tolil acetato de etila (19), tratado com
Introdução 9
CO2Et
NaNH2, NH3 Cl Cl
Cl CO2Et
MeI MeLi
Cl OH
H2SO4 90%
19 20 21
4
1. 2.
Esquema VI: Síntese do Cupareno por Lanbusry
Mane e Krishna Rao17 (1973) prepararam a (±)-β-cuparenona (4) como
mostrado no esquema VII.
Cl
CO2Et CN
N2 O
CO2Et CN 1. Mg
2.
1. HCl/AcOH 2. KOH, 3. SOCl2
4. CH2N2
Cu2SO4 O
22
23
4 24
Esquema VII: Síntese do (±)-β-cuparenona (4) por Mane e Krishna Rao.
O reagente de Grignard, derivado do composto (21), foi submetido à
adição conjugada, obtendo-se o aduto (23). O carbeno derivado da diazocetona
(24) é submetido a uma inserção na ligação C-H benzílico terciário resultando
Introdução 10
O S
NaNH2
H2S/HCl
hv
C6H6
Hg(OAc)2/AcOH
B2H6
H2O2/OH
-H2CrO4
2. 3. 4. NaNH2 MeI Wolff-Kishner I HS O O 25 26 2 1. 2. 1. 27 28 29
Esquema VIII: Síntese do (±)-cupareno (2) por De Mayo e Suau.
De Mayo e Suau (1974),9 sintetizaram o (±)-cupareno (2) pela rota
mostrada no esquema VIII, que inclui a fotociclização da tiona (26) como
etapa chave. O tiol benzílico (27) foi tratado com acetato de mercúrio para
realizar a eliminação de sulfeto de hidrogênio. O restante da síntese é simples,
procedendo através da ciclopentanona (28), que é metilada para determinar o
segundo centro quaternário.
Cesares e Maldonado (1976) 18 descreveram uma interessante síntese da
Introdução 11
O O
CN
1. LDA
2. O
H3O+
O O NaOH NaBH4 Simmons -Smith Jones 3.Jones O OH 30 33 4 3. 1. 2.Li-NH3 31 32
Esquema IX: Síntese do (±)-β-cuparenona (4) por Cesares eMaldonado.
A síntese inicia com a adição conjugada do enolato pré formado da
cianohidrina protegida (30) ao óxido de mesitila. O aduto é convertido na
enona (31) que foi reduzida para sofrer adição conjugada. A clivagem redutiva
do composto (33), seguida por oxidação da hidroxila resulta na (±)-β
-cuparenona (4).
Wenkert et. al. (1978)19 sintetizaram a (±)-α-cuparenona (3) como
mostrado no esquema X.
CHO OMe OMe OMe O OMe CH(OME)3
MeOH/H+ H+
NH2 O Cu, 1.HCl 2.KOH, MeOH 1.NaH/MeI
2.H2-Pd/C
O 3 34 35 36 37 38
Introdução 12
A síntese inicia-se com o aldeído (34). A decomposição da diazoacetona
na presença do éter enólico (36), resulta numa mistura diasteromérica das
cetonas ciclopropílicas (37), em que o anel ciclopropano é aberto por
tratamento com HCl. O ceto-aldeído obtido foi aldolizado com base para dar a
enona (38), que é metilada. A saturação da dupla ligação resulta na (±)-α
-cuparenona (3).
Kametani et. al.20 (1979) prepararam a cetona (28), antes preparada por
De Mayo na síntese do (±)-cupareno (2), como mostrado no esquema XI. O
acoplamento de 5-metil-2-furil-lítio com brometo de p-xilila resulta no furano
correspondente que é hidrolizado para a diona (39). O segundo grupo metila é
introduzido por adição de cuprato levando ao composto (28).
O
O O 1.n-BuLi
2. Br
H2SO4 H2O
1.base 2.
Me2CuLi
O 2 Ver Esquema VI 28
3. 39
Esquema XI: Síntese do (±)-cupareno (2) por Kametani et al.
Em 1988, Kametani et. al.21 descreveram uma síntese do (±)-cupareno
(2), mostrada no esquema XII, através da reação de deslocamento
intramolecular de um carbenóide, um novo método de construção do centro
Introdução 13
Ar CO2Et
H3C SPh
OH
Ar CO2Et
H3C SPh
N2
Ar CO2Et
H Me
Ar H
CO2Et Me
+
Ar CO2Et
Me Me Ver Esquema III 2
p-Me6H4SO2N3 Et3N
1.Cu(acac)2 2.MCPBA 3.NaBH4 MeI 13 40 41 42 43
Esquema XII: Síntese do (±)-cupareno (2) por Kametani et.al
Mais recentemente, Srikrishna e Sandarababu (1990)22 descreveram a
síntese de um intermediário chave para a síntese da (±)-β-cuparenona (3),
usando uma combinação do rearranjo de Claisen e reações de ciclização
radicalares como etapas chaves, como pode ser visto no esquema XIII.
O HO CHO OH H O 1.NaH /DME 2.LiAlH4
1.CH2=CH_OEt Hg(OAc)2 Ph3P+CH2OMe-Cl
BuLi,THF 2.
3.HCl aq. Nafitalenida de sódio PCC, NaOAc 44 45 46 47 48
Introdução 14
1.4.3-Síntese total de (±)-cupareno a partir de contração do anel
ciclohexano:
Bird, Yeong e Hudec23 (1974), prepararam o (±)-cupareno (2) como
mostrado no esquema XIV. O ciclohexeno (49), obtido de
2,2-dimeticiclohexanona e p-toluil-lítio, foi epoxidado para obter o composto (50).
Pelo tratamento com trifluoreto de boro-eterato, o composto (50) isomeriza
para uma mistura de aldeído (52) e cetona (51). A redução de Wolff_Kishner
do aldeído (52), fornece o (±)-cupareno (2).
O
O
+
PhCO3H BF3.Et2O
C6H6
1.Separação 2.Wolff-Kishner
OHC
49 50 51
52 2
Esquema XIV: Síntese do cupareno por Bird et al.
1.4.4-Síntese total da (
±±±±
)
ββββ
-Cuparenona (3) por Reação de Diels
Alder:
Jung e Radcliffe (1980)24 descreveram uma síntese da β-cuparenona (3)
(esquema XV) por um caminho que envolve, no início, uma reação de
Diels-Alder do dieno (52) e da olefina (53) para formar o aduto (54),que foi
hidrolisado ao álcool (55). A redução de (55), sob metal dissolvido, oxidação e
adição de p-tolil-lítio resulta no álcool (56). A oxidação da olefina em (56)
com KMnO4, seguido pelo tratamento com ácido aquoso, produz a enona (28).
Seguindo a rota proposta por Maldonado, em quatro etapas obtêm-se a (±)-β
Introdução 15
Cl Cl
Cl Cl
OCH3
H3CO
+
CH3
H3C
OAc OMe Cl Me OAc Cl Cl MeO Cl Me OMe Cl Me H OAc Cl Cl MeO Cl Me H + OMe Cl Me Cl Cl MeO Cl Me OH OMe MeO Me Ar Me OH O Ar Me Me 1. 2. HPLC
K2CO3
MeOH 1.Li/NH3 2.PCC 3.ArLi 1.KMnO4 2.H3O+ -2CO2
-H20
52 53 54a
54b
55 56
38
Introdução 16
1.5-Plano de Pesquisa:
A síntese de cuparanos apresenta um interessante desafio, devido ao
congestionamento estérico, associado com a posição de substituições vicinais
no anel ciclopentano. A maior dificuldade está na construção do anel
ciclopentano, com seus centros quaternários adjacentes.
No decorrer dos estudos para a síntese da capsorubina, Constantino e
Prado25 desenvolveram uma metodologia para preparar o composto (57) que
tem evidente semelhança estrutural com o anel ciclopentano tetrassubstituído
dos cuparanos.
O ácido canfonânico (6), usado por Nozoe e Takeshita na síntese do
cupareno (2), já citada anteriormente, pode ser considerado uma versão
simplificada do ácido (57) desenvolvido por Constantino e Prado. No entanto
Nozoe e Takeshita utilizaram uma metodologia em que o carbono carboxílico
do ácido canfonânico (6) é perdido, pois a primeira etapa consiste em
transformar o ácido canfonânico (6) em 1-bromo-1,2,2-trimetilciclopentano
(7).
O ácido (57) desenvolvido por Constantino e Prado além de ser um bom
intermediário para a obtenção do ácido canfonânico (6), é um composto de
fácil obtenção.
Propusemos então, uma rota sintética para o composto natural
microbiotol (1), utilizando o intermediário (87), apresentada resumidamente no
Introdução 17
2. 1.
Zn-Cu CH2I2 OH MeLi O Base O O OH
H3O+
LDA +
1.N2H4, KOH CO2H
O CHO
O
CH2N2 2. NaClO2
BF3
MCPBA FeCl3
CH3MgBr O O
OH CO2CH3
CO2Me O O O O 58 57
62 63 64
65 66 1 67 59 60 61 O O O
CO2Me
Esquema 1: Plano de pesquisa.
Nesta proposta, o composto (57) já contém o anel de 5 membros e os
centros quaternários adjacentes; para aproveitar essas características
estruturais, que também estão presentes no produto final, planejamos a síntese
do outro anel iniciando com uma conexão de cadeia apropriada ao carbono
carboxílico de (57). Naturalmente, seria necessário eliminar inicialmente a
função cetona (para evitar reações indesejadas), através de uma reação de
Introdução 18
Para a ligação da cadeia precursora do segundo anel ao carbono
carboxílico de (62) planejamos inicialmente uma condensação de Claisen; a
dicetona (65), obtida após descarboxilação e desproteção seria ciclizado com
base fornecendo a enona (66). A adição de MeLi seguida de uma reação se
Simmons-Smith deveria fornecer o microbiotol. A ordem das duas últimas
etapas pode ser alterada para, possivelmente, obter um resultado diferente do
Objetivo 20
2-Objetivo:
O objetivo deste trabalho é estudar a rota sintética proposta para
sintetizar o sesquiterpeno natural microbiotol (1), a partir do ácido (87),
desenvolvido por Constantino e Prado, numa nova rota na síntese de
cuparanos.
CO2H
O
O OH
58 57
Resultados e Discussão 22
Iniciamos a rota sintética proposta no plano de pesquisa a partir do
composto comercial isoforona (58) que foi tratada com brometo de
metil-magnésio e cloreto férrico, obtendo-se o composto (59), esquema 3. O brometo
de metila necessário para esta reação foi obtido do formicida Bromex que
contém 98% de brometo de metila e 2% de cloropicrina. Segundo estudos
anteriores, a cloropicrina dá origem a algumas impurezas, que são eliminadas
por destilação. Posteriormente, passou-se a utilizar o brometo de metila 99,5%,
fornecido pela Aldrich.
O
O
O O
O
-Base
H3O
Protonação cinética
59 58
Esquema 3
Esta reação foi relatada por Kharasch et al. em 1941,27 num estudo do
comportamento de reagentes de Grignard quando são adicionados traços de
sais metálicos na mistura reacional. O cloreto de metil-magnésio funciona
Resultados e Discussão 23
férrico, que provavelmente atua como catalisador, acelerando a abstração do
próton em relação à adição do grupo metila à carbonila. Esquema 4.
O rendimento da reação foi de 72%, sendo que o produto não deve ser
armazenado por tempo prolongado, pois reverte ao material de partida
isoforona (58), já que este é termodinamicamente mais estável.
O O O
O CH3MgBr
FeCl3
MCPBA
58 59 60
CH2Cl2
Esquema 4
A epoxidação do composto (59) com ácido meta-cloroperbenzóico,28
fornece o produto desejado (60), que foi purificado por destilação horizontal.
O rendimento desta reação após a purificação foi de 85%.
A reação seguinte foi a contração do anel, que ocorre através de
rearranjo do epóxido bicíclico (60), tratado com ácido de Lewis (trifluoreto de
boro-eterato, BF3.Et2O) em benzeno seco.29 Obtêm-se nesta reação três
produtos principais (esquema 5).
O aldeído desejado (61) pode ser separado dessa mistura por
cromatografia, mas o rendimento é insatisfatório (32%) devido, segundo
evidências obtidas em trabalhos relacionados,30 à oxidação de parte do aldeído
Resultados e Discussão 24
O
OBF3
+ - CHO
O -+ -+ O OBF3 H O OBF3
H H O
OH O O 61 72 73 Esquema 5
Como o produto a ser utilizado na síntese teria que ser oxidado a ácido
na etapa seguinte, concluiu-se que poderíamos obter melhores resultados
oxidando diretamente a mistura reacional obtida após o rearranjo com o ácido
de Lewis, pois assim, seria evitada a perda de aldeído (61) na cromatografia de
coluna . Os demais produtos (72) e (73), que não são aldeídos, não seriam
oxidados na mistura. O produto desejado, o ácido (57), sendo o único ácido
carboxílico no meio reacional, poderia ser facilmente isolado, utilizando-se sua
propriedade de formar sais solúveis em água.
A oxidação do aldeído (61) ao ácido (57) foi feita com clorito de sódio
(esquema 6) em H2O/ButOH, pH 3,5, e 2-metil-2-buteno para suprimir Cl2. O
rendimento nas etapas de contração do anel do composto (60) e oxidação do
aldeído (61), utilizando o novo método de preparação foi de 48% nas duas
Resultados e Discussão 25
Após a preparação do ácido (57), purificado por recristalização em
hexano e éter etílico, iniciou-se a etapa seguinte: redução de Wolff-Kishner do
ácido (57), esquema 6.
A redução de Wolff-Kishner da cetona do ácido (57) foi feita usando
diferentes procedimentos experimentais, porém o que resultou em melhor
rendimento e produto mais puro foi o procedimento baseado na modificação
de Huang-Minlon.31
Apesar das condições drásticas e do tempo de reação (18 horas, 2500C),
obteve-se um bom rendimento do produto (68%), o ácido canfonânico (6).
Usou-se base (KOH) e hidrazina hidratada a 80% como reagentes.
CO2H O
N2H4.H2O KOH
Éter CH2NH2 CO2CH3
57
6 62
CHO O
61
NaClO2
CO2H
Esquema 6
A extração do composto (6) foi feita inicialmente com éter etílico, após
a mistura reacional ser acidificada com HCl 6N. Porém como o solvente da
reação (dietilenoglicol) é um pouco solúvel em éter, não se obtinha o produto
Resultados e Discussão 26
com um bom grau de pureza (RMN1H e CCD), com ponto de fusão na faixa de
191-1940C.
O tratamento do ácido (6) com metanol e ácido sulfúrico (sob refluxo
por 4h) não resultou no éster desejado.32 Optou-se então por fazer a
esterificação com diazometano em éter,33 obtendo-se um rendimento de 98% e
pureza de 99% (CG), do éster (62), como um líquido levemente amarelo
avermelhado.
O diazometano utilizado nessa reação preparado pelo método clássico a
partir do reagente "Diazald" (Aldrich).
Para a obtenção do produto (63), fez-se a esterificação do ácido
levulínico (74) seguido de cetalização do produto. Na fase de esterificação de
(74), 31usou-se a mistura metanol/ácido sulfúrico, o rendimento do produto foi
de 80%, com pureza de 99% (CG).
OH O O OCH3 O O OCH3 O O O CH3OH
H2SO4
HO OH
H+
74 75
63
Esquema 7
A proteção da função cetona do levulinato de metila (75) foi feita com
etilenoglicol e ácido p-toluenossulfônico em benzeno seco, removendo-se a
água formada por meio da mistura azeotrópica e utilizando-se um "trap" de
Dean-Stark.34 O rendimento do produto (63) foi de 74%, com pureza de 99%
Resultados e Discussão 27
A próxima etapa consistiria, de acordo com o projeto, em uma
condensação de Claisen entre o éster protegido do ácido levulínico (63) e o
composto (62). Ao invés do β-ceto-éster (64), porém, obteve-se nesta reação
apenas o dímero (76) do substrato (63).
LDA
+ O O
R CO2CH3
R O O
O
R=CO2CH3 THF R O O O O O LDA THF 62 63 64 76 Esquema 8
Em geral, a síntese de ß-ceto-ésteres através da consensação de
diferentes ésteres leva à mistura de todos os possíveis produtos de
condensação.35 A não obtenção do produto (64) desejado neste caso indica que
o éster (62) é muito pouco reativo, possivelmente por ter o carbono αααα à função
éster muito substituído (quaternário).
Após várias tentativas de condensação entre (62) e (63), resultando
sempre no dímero (76) como principal produto, procurou-se introduzir
Resultados e Discussão 28
Como primeira alternativa, preparou-se o cloreto de acila (68), esquema
9, do ácido (6) para fazer a condensação com o éster protegido do ácido levulínico (63).36
A preparação do cloreto de acila (68) foi feita com cloreto de tionila
(SOCl2) sob refluxo,37 e após a eliminação do excesso de cloreto de tionila, o
produto foi destilado horizontalmente, tendo-se um rendimento de 96% do
produto destilado (350C, ~1 mmHg). Apesar da fácil preparação e rendimento
muito bom, o cloreto de acila (68) é muito instável, retornando rapidamente ao
ácido (6), mesmo com cuidados de armazenamento e conservação.
CO2H COCl
SOCl2
6 68
Esquema 9
Usando-se LDA como base, preparou-se o enolato do éster protegido
(63), adicionando-o em seguida ao cloreto de acila (68).O produto esperado,
porém, não foi obtido, e entre os vários subprodutos contidos na mistura
reacional, a maior parte consistia do éster protegido (63) e do ácido (6)
(evidenciando ausência de reação).
A dificuldade de manipulação do cloreto de acila (68) e o possível
ataque do enolato do éster (63) à carbonila da cetona do produto (64) pode ter
levado à formação dos subprodutos. Mesmo utilizando-se a técnica de adição
inversa não foi possível minimizar o problema de formação de muitos
Resultados e Discussão 29
CO2CH3 O O O COCl LDA 1.
R=CO2CH3
R O O
O 2. 63 68 64 Esquema 10
Com objetivo de conseguir compostos mais reativos para fazer a
condensação entre derivados dos compostos (6) e (63), pensou-se em utilizar
um aldeído (mais reativo) ao invés do éster.
Para verificar a viabilidade dessa modificação, fez-se a condensação
entre o benzaldeído (77) e o éster protegido (63), obtendo-se o composto
modelo (78). O rendimento da reação não foi alto, mas foi considerado
satisfatório. A reação foi feita usando LDA como base para a obtenção do
enolato do éster protegido (63). O solvente usado foi THF e o rendimento da
reação foi 20% do produto (78), purificado por coluna cromatográfica de sílica
gel usando-se como eluente a mistura hexano-acetato de etila na proporção
2:1.
CHO
CO2Me O
O LDA
THF
77 63 78
OH
CO2Me O O
Resultados e Discussão 30
A partir dos resultados obtidos da síntese do composto modelo (78),
passamos à obtenção do aldeído (69).
Utilizando o ácido (6) e o correspondente éster metílico (62) como
materiais de partida, experimentamos a redução do aldeído desejado (69) tanto
em uma única etapa (éster→aldeído) como em duas (ácido→álcool→aldeído).
Os resultados estão resumidos no esquema 12.
CO2H CH2OH CHO
LiAlH4
6 79 69
PCC 6
62
CO2CH3
Dibal-H Material de partida + vários subprodutos
+
DMP
69
CHO
Esquema 12:
Tratamento do éster (62) com Dibal-H (hidreto de diisobutil-alumínio)38
produziu uma mistura complexa contendo ainda material de partida.
Acreditamos que o congestionamento estérico provocado pelos centros
quaternários seja responsável pela dificuldade da redução de (62), assim como
Resultados e Discussão 31
A redução do ácido (6) ao álcool (79), por outro lado, ocorreu
normalmente e com bom rendimento (80%).39
Há vários exemplos na literatura de oxidação de álcoois primários a
aldeídos com clorocromato de piridínio.40. No caso do composto (79), porém,
ocorreu formação de quantidades apreciáveis do ácido (6). Este método é,
além disso, um pouco inconveniente pela dificuldade de eliminar
completamente o cromo do produto.
Já a periodinana de Dess-Martin41 forneceu o aldeído desejado (69)
como um produto puro e em bom rendimento (78%). O inconveniente deste
método é o fato de ser consideravelmente trabalhosa a preparação do reagente,
que é relativamente instável e deve ser recentemente preparado.
Para a preparação da periodinana de Dess-Martin (82) utilizou-se o
método descrito por Schreiber42 ligeiramente modificado. Inicialmente
oxidou-se o ácido o-iodobenzóico (80) a ácido o-iodoxibenzóico (IBX) (81) com
KBrO3, segundo descrito por Dess-Martin43 (modificação do método de
Greenbaun).44 A acetilação de (81) e isolamento do produto (82) foi realizada
segundo Schreiber,40 modificando o método de extração em função de
estarmos preparando uma quantidade bem menor.
AcOH Ac2O H2SO4
KBrO3
Ac OcA Ac
Resultados e Discussão 32
A modificação introduzida consistiu essencialmente em colocar a
solução resultante em um freezer para provocar a cristalização, e depois evitar
a filtração, lavando os cristais e separando por decantação.
A reação de condensação aldólica entre o aldeído (69) e o éster
protegido (63) como projetada no esquema 14 foi feita usando LDA em THF,
porém a reação não ocorreu de forma satisfatória, e o produto (83) desejado
não foi obtido, provavelmente pelo grande impedimento estérico que tem o
aldeído (69) e também o éster protegido (63), assim como pelas numerosas
reações secundárias que geram vários subprodutos nesse tipo de reação.
+
CO2Me O
O CHO
63
69 83
OH
CO2Me O O LDA
Esquema 14
Decidimos, neste ponto, experimentar a reação de Reformatsky como
alternativa, já que trabalhos anteriores desenvolvidos em nosso laboratório45
demonstram que essa reação pode fornecer bons resultados com aldeídos
estericamente congestionados.
Para fazer a reação de Reformatsky, no entanto, teríamos inicialmente
que preparar o α-haloéster correspondente ao composto (63). O método mais
rápido e direto para essa preparação é a halogenação em α do enolato de
(63):46 tratando o éster com LDA a -780C e juntando um halogênio (geralmente
Resultados e Discussão 33
C CO2R H
LDA -780
C CO2R
Br Br
C CO2R Br
Esquema 15
Essa reação, no entanto, apesar de extremamente útil e conveniente, tem
a desvantagem de não ser muito geral: em alguns casos os resultados são
decepcionantes.47
Em nosso caso, quando experimentamos o tratamento do enolato de
(63) com bromo obtivemos um produto impuro com rendimento de 52%,
enquanto o tratamento com o mesmo enolato com iodo levou ao éster iodado
(71) com rendimento de 75%, sendo a pureza do produto satisfatória
(RMN1H).
LDA I2 Br2 LDA OCH3 O O O I OCH3 O Br O O OCH3 O O O 70 71 63
52%"impuro" 75% "puro"
Esquema 16
A purificação de (70) e (71) mostrou-se uma tarefa muito difícil, devido
à relativa instabilidade desses materiais. Os métodos cromatográficos
normalmente usados nesse processos conduziram a extensa decomposição dos
produtos. Considerando que a reação de Reformatsky a ser realizada poderia
Resultados e Discussão 34
halogenados, decidimos conduzir os primeiros experimentos utilizando os
materiais sem purificar.
A reação de Reformatsky foi realizada em grande número de condições
diferentes:48 Várias misturas de solventes (benzeno, éter etílico, THF) em
diferentes proporções foram usadas, modificando também tempos de reação e
temperatura., utilizando ainda ultra-som em alguns casos.49 Os resultados
obtidos podem ser resumidos da seguinte forma: com o α-bromoéster (70) não
foi obtido nenhum produto de Reformatsky; com o α-iodoéster, há evidências
(RMN1H) de que em alguns casos o produto desejado formou-se em pequena
quantidade. Em todos os casos ocorreu a formação de grandes quantidades de
subprodutos, levando à conclusão de que essa reação é impraticável.
O O
CO2Me X
CHO + 69
83 70 X=Br
71 X=I
Zn
CO2Me OH
O O
Esquema 17
Como essa conclusão está em desacordo com as indicações de casos
semelhantes citados anteriormente,46 fizemos também a reação dos ésteres
halogenados (70) e (71) com benzaldeído para verificar as possíveis causas das
Resultados e Discussão 35
+
CO2Me O O CHO 77 X 70 X=Br 71 X=I
CO2Me O O OH 78 Zn Esquema 18
Surpreendentemente, o produto desejado de Reformatsky (78) não se
formou em nenhum caso. Notável também é o fato de que nenhum α-haloéster
é recuperado do meio reacional, mas apenas benzaldeído e o éster não
halogenado (63), evidenciando que o reagente de Reformatsky (84) deve ter-se
formado, resultando em (63) quando o meio reacional foi hidrolisado ao final
da reação:
CO2Me O
O ZnX
84
H2O NH4Cl
CO2Me O
O
63
Esquema 19
A combinação desses resultados sugere fortemente que o reagente de
Reformatsky (84) forma-se com relativa facilidade, mas é pouco reativo, pois
não reage nem com benzaldeído (possivelmente o grupo cetal introduz forte
congestionamento estérico); sendo assim, este é um método impróprio para a
síntese desejada, já que o aldeído (69) também é estericamente congestionado
e necessitaria um nucleófilo pequeno e muito reativo para poder fornecer um
Conclusão 37
4-Conclusão:
Os estudos aqui realizados demonstram que a síntese do microbiotol (1)
é bem mais problemática do que se poderia supor baseando-se em um exame
superficial na estrutura desse composto aparentemente simples.
Um exame criterioso da molécula do microbiotol, porém, permite
prever complicações devidas ao considerável número de centros quaternários,
capazes de promover grande impedimento estérico.
De fato, os dois centros quaternários do anel da esquerda em (1) foram
preparados com relativa facilidade transformando isoforona em (6), mas o
congestionamento estérico agora existente em (6), (62), (69), etc,
aparentemente impediu a adição da unidade estrutural de (63) à molécula para
prosseguimento da síntese.
1
O O
CO2CH3 R
OH
O
Isoforona
62 R=CO2CH3 6 R=CO2H 69 R=CHO
63
Conclusão 38
Há, no entanto, indicações de que a dificuldade para adicionar a
estrutura de (63) às estruturas (62), (69), etc, é devida também a certas
características estruturais de (63): nem o enolato de (63) nem o correspondente
reagente de Reformatsky forneceram produtos de adição com benzaldeído em
bom rendimento e pureza, como se poderia esperar. Sendo o benzaldeído um
composto simples, muito apropriado para esse tipo de reação, normalmente
não gerando sub-produtos, esses resultados conduzem à conclusão de que o
enolato de (63) é pouco reativo para essas adições e muito sujeito a formação
de vários subprodutos.
Concluiu-se assim que a proposta de síntese de (1) deve ser revista. A
condensação de derivados de (6) com moléculas mais simples que (63) para a
construção do segundo anel de (1) deve se uma opção mais viável.
Uma rota sintética alternativa, que poderia dar bons resultados, é
apresentada abaixo.
CHO OR
+
OH
OR
O
O OH
85
69 86
65 1
R=OH, OTHP, etc.
Conclusão 39
É possível que o ânion do butinol (85), sendo um nucleófilo linear e de
baixo impedimento estérico na região vizinha ao carbânion, adicione-se com
facilidade à carbonila de (69). Poucas transformações conduziriam ao mesmo
intermediário (65), proposto anteriormente, viabilizando a retomada às etapas
Experimental 41
5-Experimental:
5.1-Introdução:
Os espectros de Ressonancia Magnética Nuclear de Hidrogênio
(RMN-1
H) foram registrados em um espectrômetro Bruker DPX-300 (300MHz). Os
deslocamentos químicos (δ) estão relatados em parte por milhão (ppm) em
relação ao tetrametilsilano (TMS), utilizado como padrão interno,
colocando-se entre parêntecolocando-ses a mutiplicidade (s=singleto, sl= singleto largo, d=dubleto,
t=tripleto, q=quarteto, dd=duplo dubleto, dt= duplo tripleto, dq=duplo
quarteto, m=mutipleto), a constante de acoplamento (J) em Hertz (Hz) e o
número de hidrogênios deduzidos a partir da integral relativa.
Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13
(RMN-13
C) foram registrados a 75 MHz em um espectrômetro Bruker DPX-300 e
foram traçados de acordo com a conveniência utilizando-se as seguintes
técnicas:
BB – Broad Band;
DEPT – Distortionless Enhancement by Polarization Transfer.
Os espectros de absorção no infravermelho foram registrados em um
espectrofotômetro Perkin-Elmer modelo 1600-FT, em celas de KBr para
líquidos (filme) ou em pastilhas de KBr para sólidos.
Os espectros de massa de baixa resolução foram obtidos em um
aparelho HP GC/MS SYSTEM 5988-A por injeção das amostras através de
Experimental 42
espessura de filme de 0,23µm de diâmetro, ligeiramente apolar), utilizando-se
energia de ionização de 70eV. Os íons fragmentados foram descritos como
relação entre massa e carga (m/z) e a abundância relativa expressa em
porcentagem.
As cromatografias de camada delgada (CCD) foram realizadas
utilizando-se placas de sílica gel 60 da Merck.
Os pontos de fusão foram determinados em uma placa de aquecimento
segundo Kofler, com um termômetro não aferido, instalada em um
microscópio modelo Bristoline.
Para destilação horizontal, empregou-se um aparelho de destilação
evaporativa horizontal Kugelrohrofen Büchi, modelo GKR-50. As
temperaturas registradas referem-se à temperatura do forno.
Para concentrar as soluções orgânicas foram utilizados evaporadores
rotatórios do tipo Buchler e Büchi, operando sob pressão reduzida de
aproximadamente 20mmHg.
Os solventes e reagentes foram convenientemente purificados conforme
Experimental 43
5.2- Esquema Geral das Reações Descritas:
1.
O O
CH3MgBr FeCl3
58 59
2.
O O
O MCPBA
59 60
CH2Cl2
3.
O
O
CHO
O BF3.Et2O
60 61
Benzeno
4.
CHO
O
CO2H
O NaClO2
61 57
Experimental 44
5.
CO2H
O
CO2H
57 6
N2H4 KOH Dietilenoglicol
6.
CO2H CO2CH3
6 62
CH2N2 Éter Etílico
7.
CO2H CH
2OH 6
LiAlH4
79
Éter Etílico
8.
CO2CH3 CHO
62
69
Experimental 45
9.
80 79
CHO CH2OH
A) PCC B) DMP
10.
CO2H COCl
Experimental 46 13. OCH3 O O O Br OCH3 O O O 63 70 LDA Br2 THF 14. OCH3 O O O OCH3 O O O I 63 71 LDA I2 THF 15.
62 R=CO2CH3 68 R=COCl
63
O O
CO2Me O
+
CO2Me O O R LDA THF 64 16.
69 63
O O
CO2Me OH
+
Experimental 47
17.
+ OCH3
O O O X CHO 69 70 X=Br 71 X=I 83 Zn OH
CO2Me O O
18.
CO2H I
80
KBrO3 H2SO4
-: 81 - OH O I O O 19. O I O AcO OAc OAc 82 81 - OH O I O O
Experimental 48
5.3-Procedimentos:
5.3.1 - 3,5,5-trimetil-3-ciclo-hexenona-1 (59):
O O
CH3MgBr FeCl3
58 59
Borbulhou-se brometo de metilla 98% (Bromex ) em uma mistura de
éter etílico anidro (15mL) e aparas de magnésio (2,0g; 83,0mmoles).
Manteve-se a mistura sob refluxo suave, controlando-Manteve-se a velocidade de adição do
brometo de metila, até todo o magnésio ser consumido. A reação foi iniciada
com iodo metálico (q.s.). Após o magnésio ser totalmente consumido,
completou-se o volume com éter etílico anidro (40mL), resfriou-se a mistura
com banho de gelo e adicionou-se FeCl3.6H2O (0,27g; 1,0mmol). Após a
dissolução do cloreto férrico, adicionou-se, gota a gota, isoforona (58)
destilada (9,0g; 65mmoles) dissolvida em 15mL de éter etílico anidro. Durante
a adição de isoforona, a mistura foi mantida a 00C. Aqueceu-se então a refluxo
por 1 hora e resfriou-se em seguida com banho de gelo, adicionou-se uma
mistura ácido acético glacial (5mL) em gelo picado (50g). A fase orgânica foi
separada e a fase aquosa foi extraída com éter etílico. As fases orgânicas foram
reunidas e lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio, água,
solução saturada de cloreto de sódio e secadas com sulfato de magnésio
anidro. Após eliminação do solvente, o resíduo foi destilado sob pressão
reduzida (~4mmHg) coletando-se a fração entre 58-590C.
Experimental 49
Pureza (GC): 98%
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 5,40 (sl, 1H); 2,63 (sl, 2H); 2,22 (s, 1H); 1,70 (s, 3H); 1,03 (s, 6H).
RMN13C, 75MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 210,40; 132,53; 129,00; 53,25; 43,73; 36,43; 29,61; 22,50.
Experimental 50
5.3.2 - 3,5,5-trimetil-3,4-epóxi-ciclohexanona (60):
O O
O MCPBA
59 60
CH2Cl2
A uma solução do composto (59) (2,5g; 18,1mmoles) em diclorometano
(28mL), foi adicionada vagarosamente uma solução de ácido
m-cloroperbenzóico 85% (5g; 29mmol) em diclorometano (70mL), tempo de
adição 50 minutos, mantendo-se a temperatura a ~ 5 0 C durante a adição
(banho de gelo). Deixou-se agitando a temperatura ambiente por 1,5 hora e ao
final desse tempo, adicionou-se solução aquosa de sulfito de sódio a 10%
(140mL), deixando-se agitar por uma hora. Separou-se a fase aquosa da fase
orgânica. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas
foram reunidas e lavadas com solução de bicarbonato de sódio a 5%, solução
saturada de cloreto de sódio e secadas com sulfato de magnésio anidro.
Evaporou-se o solvente. O produto foi destilado horizontalmente, a 50 0 C
(3mmHg).
Rendimento: 2,35g, 15,39mmol, 85%.
Pureza (GC): 99%.
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 2,83 (s, 1H); 2,68 (d, 1H, J=19Hz); 2,47 (d, 1H, J=16Hz); 2,27 (d, 1H, J=15Hz); 1,87 (d, 1H, J=15Hz);1,37 (s,
3H); 1,17 (s, 3H); 1,04 (s, 3H).
Experimental 51
5.3.3 - 1,2,2-trimetil-4-oxo-ciclopentanocarbaldeído (61):
O
O
CHO
O BF3.Et2O
60 61
Benzeno
A uma mistura do composto (60) (1,19g; 7,72mmol) em benzeno seco
(11,5mL) mantida sob refluxo, adicionou-se BF3.Et2O recém destilado
(0,604mL). Agitou-se ainda a refluxo por 5 minutos. Após esse tempo,
resfriou-se com banho de gelo e em seguida adicionou-se solução saturada de
bicarbonato de sódio, deixando-se agitar por 10 minutos. Separou-se a fase
orgânica e extraiu-se três vezes a fase aquosa com éter etílico. Juntou-se as
fases orgânicas, lavando-a em seguida com solução saturada de cloreto de
sódio e secando com sulfato de magnésio. Em seguida evaporou-se o solvente.
O produto não foi purificado, sendo submetido à oxidação.
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 9,73 (s, 1H); 2,83 (d, 1H, J=19Hz); 2,06 (d, 1H, J=19Hz); 2,27 (s, 2H); 1,33 (s, 3H); 1,15 ( s, 6H).
Experimental 52
5.3.4 - Ácido 1,2,2-trimetil-4-oxo-ciclopentanocarboxílico (57):
CHO
O
CO2H
O NaClO2
61 57
ButOH
Dissolveu-se Na2PO4.H2O (2,0g; 14,5mmol) em água (15mL), pH 3,5.
Adicionou-se a uma solução de NaClO2 a 30% (6,0mL). Gotejou-se essa
mistura em um balão contendo uma solução do composto (61) (0,3010g), em
t-butanol (7,5mL) e 2-metil-buteno-2 (2,4mL). A mistura permaneceu sob
agitação a temperatura ambiente durante 3 horas. Após esse tempo, acertou-se
o pH da reação para 11 com NaOH, lavou-se duas vezes com hexano,
desprezando-se a fase orgânica. A fase aquosa foi acidulada com HCl até pH
3,5 e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi secada com sulfato de
magnésio anidro, o solvente evaporado e o produto foi recristalizado em
hexano e éter etílico.
Ponto de fusão: 220-2230C.
Rendimento: 48%, (nas duas etapas, (60) → (61) → (57).
Pureza (RMN1H): 98%
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 9,5 (sl, 1H); 3,0 (d, 1H, J=19Hz); 2,4 (d, 1H, J=19Hz); 2,30 (d, 1H, J=19Hz); 2,25 (d, 1H, J=19Hz); 1,40 (s, 3H);
Experimental 53
RMN13C, 75MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 216,91; 181,32; 51,98; 51,85; 48,13; 41,02; 25,20; 24,89; 19,50.
EM:m/z= 170 (M+); 125; 114; 86; 83; 56; 41.
IV (cm-1): 2963, 1733, 1699, 1262.
Preparação do 2-metil-2-buteno:
Agitou-se a temperatura ambiente uma mistura de álcool terc-amílico
(40mL) com uma solução de H2SO4 (25 ml) e água (50mL) durante 1 hora.
Destilou-se a mistura reacional em coluna de Vigreux, recolhendo-se a fração
a 350 C.
Experimental 54
5.3.5 - Ácido 1,2,2-trimetil-ciclopentanocarboxílico (6):
CO2H
O
CO2H
57 6
N2H4 KOH Dietilenoglicol
Uma mistura do composto (57) (0,142g; 0,91mmol), hidrazina hidratada
80% (0,6286mL), hidróxido de potássio (0,4650g) e dietilenoglicol (5,803mL),
foi aquecida a refluxo por 18 horas (~1200C). Em seguida destilou-se a água
formada na reação até a temperatura interna atingir 2000C, coletando-se o
destilado. Levou-se a refluxo por mais 4h. Após esse tempo, deixou-se a
mistura resfriar a ~1200 e então diluiu-se com água, deixando-se resfriar
totalmente. Acidificou-se a mistura com HCl 6N a pH 2,5, extraindo-se em
seguida com hexano. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio.
Evaporou-se o solvente.
Ponto de Fusão: 190-1930C.
Rendimento: 68%.
Pureza (GC): 97%
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 11,85 (s, 1H); 2,35 (m,1H); 1,60 (m,
5H). 1,20 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 0,90 (s, 3H).
RMN13C, 75MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 184,18; 54,67; 44,25; 39,68; 34,70;
Experimental 55
EM:m/z= 156 (M+), 138, 113, 111, 87, 70 55, 41.
Experimental 56
5.3.6-1,2,2-trimetil-ciclopentanoato de metila (62):
CO2H CO2CH3
6 62
CH2N2 Éter Etílico
Preparação do Diazometano (CH2NH2):
Dissolveu-se 0,4658g de hidróxido de potássio (8.30mmol) em 10mL
de etanol. Em seguida, adicionou-se essa mistura a uma solução resfriada a
~00C de 2,1477g (10.02mmol) de p-toluil-sulfonil-metil-nitrosamida e 30mL
de éter, em sistema próprio para preparar diazometano. Após a adição ser
completada, esperou-se 5 minutos, destilando-se, em seguida, a solução etérea
de CH2NH2. A solução etérea destilada contém geralmente 0,32 a 0,35g de
diazometano.
Esterificação:
A 0,0926g (0,59mmol) do composto (6), solubilizado em 2mL de éter
etílico, adicionou-se a solução etérea destilada de diazometano até cessar o
desprendimento de gás e haver excesso de diazometano (observa-se a mistura
reacional ficar amarelada). Após a adição, evaporou-se o solvente.
Rendimento: 0,0976g, 0,57mmol, 97%.
Pureza (GC): 99%
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 3,65 (s, 3H); 2,33 (m, 1H); 1,5 (m,
Experimental 57
5.3.7 - (1,2,2-trimetil-ciclopentil)-metanol (79):
CO2H CH
2OH 6
LiAlH4
79
Éter Etílico
60 mg de hidreto de lítio e alumínio (1,56mmol) em 2mL de éter etílico
anidro em um balão, foi agitado, a 0C, sob atmosfera inerte. Em seguida
adicionou-se 156mg (1,0mmol) do composto (6) dissolvido em 2mL de éter
etílico anidro, retirou-se o banho de gelo, deixando a mistura reacional atingir
a temperatura ambiente. Agitou-se por 4 horas. Após esse tempo, resfriou-se a
00C e colocou-se 0,06mL de água, 0,06mL de solução de hidróxido de sódio a
15% e 0,18ml de água, deixando-se agitar por mais 30 minutos. Filtrou-se a
mistura, lavando o precipitado branco resultante com éter etílico, em seguida,
evaporou-se o solvente.
Ponto de fusão: 71-730C.
Rendimento: 124,8 mg, 0,87mmol, 80,0 %. Pureza (GC): 98%.
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 3,5 (dd, 2H, J=10,55Hz,); 3,48 (s, 1H);
1,6 (m, 6H); 0,94 (s, 3H), 0,93 (s, 3H); 0,90 (s, 3H).
RMN13C, 75MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 68,88; 47,36; 42,75; 40,37; 34,49;
25,26; 23,74; 19,72; 19,15.
Experimental 58
5.3.8-1,2,2-trimetil-ciclopentanocarbaldeido (69) a partir do
composto (62):
CO2CH3 CHO
62
69
Dibal-H CH2Cl2
Uma mistura do éster (62) (0,09769g; 0.574mmol) em 5mL de CH2Cl2
em um balão de três bocas, foi resfriada a -780C, com gelo seco e etanol. Após
o resfriamento, gotejou-se hidreto de diisobutilalumínio (0,63mL, solução 1M
em CH2Cl2). Após a reação ser completada, adicionou-se três gotas de
metanol, uma espátula de celite, uma espátula de Na2SO4 e quatro gotas de
água. Filtrou-se a mistura em um funil sinterizado, em seguida evaporou-se o
solvente.
A análise em CCD mostrou uma mistura de compostos complexa. Na
análise de RMN1H não foi possível identificar o produto desejado, e sim o
Experimental 59
5.3.9-1,2,2-trimetil-ciclopentanocarbaldeido (69) a partir do álcool
(79):
69 79
CHO CH2OH
A) PCC B) DMP
Método A:
Em um balão, misturou-se 0,140g (1,0mmol) do álcool (79), 10mL de
CH2Cl2 anidro, 0,8585g de cloro-cromato de piridínio (PCC) e 0,3658g de
peneira molecular triturada (3Å). Deixou-se agitar por cerca de 16h à
temperatura ambiente. Após esse tempo, filtrou-se a mistura em coluna de
sílica gel. Evaporou-se o solvente.
Rendimento: 30,62%.
Os dados de RMN, correspondem aos dados do ácido (6) e do aldeído
(69) desejado.
Método B:
A uma solução de álcool (79) (40mg; 0,28mmol) em diclorometano
(0,8mL) foi adicionada uma solução de DMP (95,4mg) em diclorometano
(0,9mL) sob agitação magnética. Depois de 20 minutos a mistura homogênea
foi diluída com 4,5mL de éter, e à suspensão resultante foi colocado 1,8mL de
hidróxido de sódio 1,3M. Depois a mistura foi agitada por 10 minutos e a fase
Experimental 60
Secou-se com sulfato de magnésio anidro e em seguida evaporou-se o solvente
e o resíduo foi destilado sob pressão reduzida (500C, 2mmHg).
Rendimento: 0,0316g, 0,22mmol, 79%.
Pureza (GC): 96%
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 9,6 (s, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,55 (m, 5H); 0,95 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,89 (s, 3H).
RMN13C, 75MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 206,33; 56,70; 43,72; 39,25; 28,68; 23,54; 22,87; 19,39; 15,41.
Experimental 61
5.3.10 - Cloreto 1,2,2-trimetil-ciclopentanocarbonila (68):
CO2H COCl
6 68
SOCl2
Misturou-se o composto (6) (97,1mg; 0,69mmol) a cloreto de tionila
(0,912mL). Aqueceu-se a mistura até a completa solubilização do composto
(6). Aqueceu-se a refluxo por mais 1h. Em seguida, deixou-se a mistura no
balão, tampado com tubo de sílica durante 12h aproximadamente. Após esse
tempo, aqueceu-se a mistura no balão, sob pressão, para eliminar o excesso de
cloreto de tionila. Destilou-se horizontalmente (250C, 1,1mmHg), obtendo-se
um líquido incolor.
Rendimento: 0,1061g, 0,61mmol, 98%.
Experimental 62
5.3.11 - 4-oxo-pentanoato de metila ou Levulinato de metila (75):
OH O
O
OCH3 O
O
74 75
MeOH H+
Uma mistura de ácido levulínico (74) (7,0042g; 60,3mmoles), metanol
(24,5mL) e ácido sulfúrico concentrado (0,7mL), foi refluxada durante 4
horas. Após esse período, destilou-se o excesso de metanol. Deixou-se resfriar
a mistura a temperatura ambiente, diluiu-se com água e em seguida extraiu-se
com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de
bicarbonato de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o
solvente, obtendo-se um líquido de aspecto oleoso, levemente amarelado.
Rendimento: 6,2796g, 48,30mmol, 80%.
Pureza (GC): 98%.
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 3,7 (s, 3H); 2,45 (t, 2H, J=10Hz); 2,60 (t, 2H, J=10Hz); 2,1 (s, 3H).
RMN13C, 75MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 206,41; 172,90; 51,41;37,59; 29,47; 27,41.
EM:m/z= 130(M+); 115 ; 99; 88; 81; 71; 55, 43.
Experimental 63
5.3.12 - 3-(2-metil
[[[[
1,3
]]]]
-2-dioxolanil-propionato de metila (63):
OCH3 O
O
OCH3 O
O O
74 63
OH HO
H+ Benzeno
Uma mistura do composto (74) (0,5270g; 4,053mmoles), etilenoglicol
(2,85g), ácido p-toluenosulfônio (0,0222g) e benzeno (40,49mL), foi refluxada
em aparato com Dean-Starck por 16 horas. Após esse tempo, a mistura
reacional foi resfriada em banho de gelo, adicionando-se na mistura uma
pastilha de hidróxido de potássio. Diluiu-se com água e éter e separou-se a
fase orgânica, lavando-se com água e secando-se com carbonato de potássio
anidro.
Rendimento: 0,5219g, 3,07mmol,74% Pureza (GC): 99%
RMN1H, 300MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 3,70 (sl, 4H); 3,55 (s, 3 H); 2,25 (t, 2H,
J=10Hz); 1,89 (t, 2H, J=10Hz); 1,19 (s, 3H).
RMN13C, 75MHz, (CDCl3): δδδδ(ppm): 173,71; 108,82; 64,51; 51,26; 33,74;
28,54; 23,67; 14,99.
EM:m/z=173 (M+-1); 143; 99; 87; 71; 55; 43.
