Novos esquistossomicidas.

N O V O S E SQ U IST O SSO M IC ID A S *

C a rlo s A. A rg e n to * * , P a u lo F. N ev es, * * * , F e rn x n d o A. G a lv ã o ***, D elv au x R. P e n n a **** e I. R o d rig u e s d a S ilv a *****

Os autores apresentam sua experiência com três novos esquistossomiciâas

— Ciba 32 644-Ba, H ycanthone e A 16 612, um derivado da piperazina, tecendo

considerações sobre sua eficácia e tolerabilidade.

INTRODUÇÃO

A tera p êu tica específica d a esquistosso- mose m an so n i co n tin u a d esafiando o in u ­ m erável grupo de pesquisadores que t r a ­ b a lh a visando e n c o n tra r m edicam ento efi­ ciente, atóxico e de uso p rático sob vários aspectos. Além dos an tim o n iais triv alen tes e dos tioxantônicos já conhecidos, que es­ tão longe de um a posição ideal, v árias no­ vas su b stân cias p e rten cen tes a outros g ru .

pos quím icos têm sido sin tetizad as u ltim a ­ m en te . Algum as dessas novas substâncias, em bora ap re se n ta n d o eficácia te ra p ê u tic a razoável, são d o tad as de certo g rau de to- xidez, que lim itam o seu uso, en q u an to que outras, d o tad as de baix a toxidez, ap resen ­ ta m eficácia te ra p ê u tic a m uito b aix a.

Um nôvo grupo de substâncias, e n tre as quais colocam -se o com posto CIBA 32 644- Ba (A m inonitrotiazol) com ercialm ente co­

nhecido como AMB1LHAR, o H ycanthone ou W IN 24 933-2, um m etabolito do M iracil D e o A 16 612, que é um com posto à base do cloridrato de piperazina, constituem mo­ tivo de discussão neste tra b a lh o .

I — CIBA 32 644-Ba (A m inonitrotiazol) Os prim eiros ensaios terapêuticos sôbre êste p roduto fo ram feitos por L am bert e Cruz F e rre ira (8) em 14 casos de esquistos- somose h em ató b ia. T ra ta -se do l-(5 -n itro - 2-tiazolil) 2-im idazolidinona ou am inonitro­ tiazol, n ão p ertencendo p o rta n to nem ao grupo dos an tim o n iais triv alen tes e nem ao dos tioxan tô n ico s. S intetizado por W ilhelm e S ch m id t (19) o CIBA 36 454-Ba é um pó am arelo, insolúvel n a água, causando um a coloração c a sta n h o escuro n a u rin a após sua ad m in istração . A ação do CIBA 32 644- B a é m a rc a n te no aparelh o genital da

fê-* T r a b a l h o d a C a d e ir a d e C lín ic a d e D o e n ç a s T r o p i c a i s e I n f e c tu o s a s d a F a c u l d a d e d e M e d ic in a d a U n i v e r s i d a d e F e d e r a l d o R io d e J a n e i r o e d a C a d e ir a d e C lín ic a d e D o e n ç a s I n f e c tu o s a s e P a ­ r a s i t á r i a s d a F a c u l d a d e d e C iê n c ia s M é d ic a s d a U n i v e r s i d a d e d o E s t a d o d a G u a n a b a r a , s o b o p a ­ t r o c í n i o e a c o la b o r a ç ã o d o I n s t i t u t o N a c io n a l d e E n d e m ia s R u r a i s (D N E R u , M in is té r io d a S a ú ­ d e ) e a i n d a , p a r c i a l m e n t e c o m a a j u d a d o G r a n t A I-0518803 d o U . S . P . H . S . ( N a tio n a l I n s titu te s o í H e a l t h ) .

** A s s is te n te d a C a d e ir a d e C lín ic a d e D o e n ç a s T r o p i c a i s e I n f e c tu o s a s d a F .M . d a U . F . R . J . *** A s s is te n te s d a C a d e ir a d e C lin ic a d e D o e n ç a s I n f e c tu o s a s e P a r a s i t á r i a s d a F .C . M . d a U .E .G , **** B o l s i s t a d o I . N . E . R u .

***** p r o f e s s o r C a te d r á tic o d a C a d e ir a d e C lin ic a d e D o e n ç a s T r o p i c a i s e I n f e c tu o s a s d a F .M . d a U . F . R . J . e i n t e r in o d a F . C .M . d a U . E . G .

38 Rev. S oc. B ros. M ed. Trop. V ol. I — N? 2

m ea do Schistossoma m ansoni, inicialm ente com dim inuição das células vitelógenas, se­ guindo-se de degeneração do ovár o e p oste­ riorm ente p erd a de su b stân cia vitelina. a té desaparecim ento da m esm a. No p a ra sito m asculino a ação é m enos m arc an te , h a v e n ­ do um a dim inuição do nú m ero de parasitos, porém m enos in te n sa m e n te que nos pctrast- tos do sexo fem inino. A lterações m etabó- licas (4) atu a n d o sôbre os m ecanism os de “ancoragem ” do p a ra sito nos capilares da subm ucosa in te stin a l, p rin cip alm en te sôbre a m u scu latu ra e os tubérculos sublenticula- res do p a ra sito m acho, fac ilita m o seu des­ pren d im en to e posterio r carre am e n to ao longo d a corren te venosa, p a ra o in te rio r do íígado (18), onde as fêm eas são d estru í­ das por infU tração leuco citária e o.s m a­ chos por reação in fla m a tó ria do tecido con- ju n tiv o . O produto, segundo observações de Faigle & K eberle (7), é m etabolizado ra p i­

dam ente, com pletando-se o fenôm eno em pouco m ais de 48 h o ras — isto em an im ais sadios — de sorte que, n a s fezes e u rin a a droga é e n c o n trad a exclusivam ente sob a fo rm a de seu m etabolito. Tudo in d ica que a degradação do p roduto se d á p rin cip al­ m ente no fígado e ocorre de m an e ira rá p i­ d a. Os m esm os au to res concluíram ainda, que o produto orig in al é dotado de ação es. quistossom otrópica — e que o seu efeito sôbre o p arasito é im ediato — prom oven­ do o deslocam ento dos verm es logo após a

sua ad m in istração . O p roduto se degrad a im ed iatam en te após ser absorvido pelo p a ­ rasito , porém não se sabe ao certo qual dos dois — se o p roduto original ou seu m eta- bol’to — é responsável pelas ações que con. duzem ao dan o infligido ao esqu'stossom a.

E xperim entalm ente a droga n ão possui efeito farm acodinâm ico sôbre o ap arelh o cárdio-vascular, sistem a nervoso cen tral, m u sc u la tu ra lisa em p a rtic u la r e n em efeito terato g ên ico .

E studos experim entais feitos por S ad u n & cols., (17) em m acacos, com provaram a eficiência tera p êu tica do produto, ao lado de sua baix a toxidez. As experiências aci­ m a descritas, bem conduzidas, v ieram de­ m o n stra r n ão som ente a eficiência te ra ­ pêutica, como tam b ém a sua baixa toxidez — fato que veio p e rm itir n u m período de tem po re lá t!vam ente curto o seu em prêgo exi) terap êu tica h u m a n a . A unica restrição em relação aos achados de experiência a n i­

m al foi aquela deco rren te de u m a ação do m edicam ento sôbre a esperm atogênese; dada, e n tre ta n to , a su a reversibil.dade co n stan te, n ã o parece co n stitu ir-se em um im pecilho sério a ensaios em terap êu tica hu ian > d° acôrdo com L am b ert & cols., (10), R odrigues d a Silva (14), P ra te s & F ran co (13). Os resu ltad o s dessas expe­ riências, a cargo de especialistas de vá­ ria s p a rte s do m undo, fo ra m objeto de re­ cente reunião, em Lisboa, publicados em volum e especial d a “ACTA TROPICA” .

MATERIAL E MÉTODOS

As experiências clínicas fo ram realizadas em doentes m atricu lad o s no Serviço de Ca­ d eira de D oenças T ropicais e Infectuosas d a F aculdade de M edicina d a U niversidade F ed eral d.o Rio de Ja n e iro e d a C adeira de D oenças In fectu o sas e P a ra sitá ria s d a Fa­ culdade de M edicina da U niversidade do Es. tad o d a G u a n a b a ra , o n úm ero de doentes era de 221, sendo 101 do sexo m asculino e 120 do sexo fem inino; 120 eram de côr b ran ­ ca, 21 preto s e 80 m estiços. A idade oscilou e n tre 4 e 40 anos, sendo, no e n ta n to , cons­ titu íd a n a sua m aio ria de ad u lto s. Q uanto à form a an átom o-clínica da doença, 200 a p resen tav am a form a h ep a to e sp lê n ica .

O diagnóstico da doença foi confirm ado pelo achado de ovos de ScW stosoma m an­ soni p ela coproscopia (m étodo de sedim en­ ta ç ã o ), co n firm ad a p o r dados de biópsia r e t a l .

M a rç o -A b ril, 1967 R ev . S o c . B ros. M e d . T ro p . 39

bulatório, com a realização dos seguintes exam es com plem entares: hem o g ram a com ­ pleto, análise u rin á ria (pesquisa de elem en­ tos ano rm ais e sedim entoscopia) e abreu- g ra fia . A droga, a p re se n ta d a sob fo rm a de com prim idos am arelos de 500 mg, e ra a d ­ m in istra d a em u m a ún ica dose to m a d a com leite. Os p acien tes foram divididos em 4 grupos, de acôrdo com o esquem a te ra p ê u ­ tico a d o tad o . O grupo A, co nstituído por 30 pacientes, foi tra ta d o com a dose de 20-25 m g /k g /p êso do m edicam ento por dia, du­ ra n te 10 d ias. O grupo B, co nstituído por 70 pacientes, recebeu a dose de 30-40 m g /k g / pêso por dia, d u ran d o o tra ta m e n to 7 dias. O grupo C, co nstituído de 15 doentes, re­ cebeu a dose de 30-40 m g /k g /p êso /d ia , du­ ran d o o tra ta m e n to 10 dias, en q u an to que o grupo D, co nstituído de 160 pacientes, rece­ beu a dose de 30-40 m g /k g /p êso /d ia , d u ra n ­ te 5 dias. (Q uadro I ) . Nos p acien tes tr a t a ­ dos am b u latò riam en te, o m edicam ento foi a d m in istrad o sob a supervisão do médico, en q u an to nos casos hospitalizados a super­ visão foi feita por en ferm eiras. O controle de cu ra e stá sendo feito m ed ian te a re a ­ lização de exam es de fezes (m étodos de se­ dim entação, Stoll e Simões B a rb o sa ), a p a r­ tir do 1.° m ês após o tra ta m e n to , em m é­ d ia de 1 a 2 exam es, m ensalm ente, a té o 6.° m ês ou m esm o m ais, em alguns casos, e a in ­ d a d a biópsia retal, feita de acôrdo com as circu n stân cias, geralm en te e n tre o 4.° e o 6.° m ês.

RESULTADOS

No que toca à tolerabilidade do m edica­ m ento, pode verificar-se pelos dados do Q uadro II A que predom inavam m an ifes­ tações como cefaléia e o u tra s d a esfera di­ gestiva, p rin cip alm en te náuseas, anorexia, dor abdom inal e vôm itos. T ais m a n ife sta ­ ções n u n c a foram m uito in ten sas, sendo geralm en te co n tro lad as por cuidados die- tético s e em prêgo de antiesp asm ó d ico s. Em n e n h u m caso houve queda de pêso signi­ ficativ a n a decorrên cia dessas m a n ife sta ­ ções. Um ach ad o in falível (coloração es­ c u ra da u rin a , sem elh an te à d a coca-cola) d ecorrente d a elim inapão do m edicam ento, fazia.se n o ta r a p a rtir d a s p rim eiras doze ho ras após o início do tra ta m e n to e ces­ sando d e n tro de 2 dias após o seu térm ino. A cefaléia foi um a m an ifestação m uito fre­

qüente, m as não in te n sa em n atu reza, o m esm o acontecendo com a to n tu ra , a ar- tralg ia, a m ialgia, a a ste n ia e a insônia. E n tre aquelas m anifestações que ocorreram em m enor freqüência, d estacaram -se ape­ nas, pelo seu possível significado, as refe- ríveis à esfera neuropsíquica — caracteriza­ das por excitação psicom otora e alucinações. O correram em 15 casos, m as tiv eram signi­ ficado m ais sério em ap en as dois pacientes adultos, um dos quais apresen to u quadro alucinatório intenso, cujo controle exigiu so n o terap ia. Os dem ais casos foram tr a ­ tados com doses b aixas de tranquilizantes, que dom in aram a sintom atologia em curto p ra z o .

A nalisando m ais p a rticu la rm e n te os efei­ tos colaterais severos, representados no quadro II B, vemos que fo ram observados em 15 pacientes, ou seja em 7% dêles. To­ m ando-se em consideração que 200 pacien­ tes rep resen tav am casos da form a in ­ te stin a l (ou h e p ato -in testin al) e que so­ m ente 21 fo ram rotulados como casos da form a hepato-esplênica, verifica-se que a m aior percen tag em dêsses acidentes severos ocorreu n a ú ltim a form a, isto é, em 7,14% dêles (15 e n tre 21 casos) en q u an to que o m esm o sucedeu ap en as em 2,5% dos casos da form a in te stin a l (5 casos) .

Conform e se verifica, crises de alu cin a­ ções, severas pelo m enos em dois casos, fo­ ram m anifestações p red o m in an tes. Convul­ sões e hem atêm eses ocorreram em apenas 2 casos, am bos da form a h ép ato esp lên ica. A p arentem ente, fato res como idade, sexo e tipo de esquem a terap êu tico não tiveram in flu ên cia significativa como causa desen- cad ead o ra dos p araefeito s severos — embo­ ra a escassez d a casuística seja pouco útil p a ra u m a análise nesse sentido. (Quadros III-A e III-B ) .

40 R ev. S o c. B ra s. M e d . T ro p . V ol. I — N? 2

A M B I L H A R — Q U A D R O I

Esquemas

A (30 casos)

B (70 casos)

C (15 casos)

Doses

20-25 m g /k g dia

30-40 m g ,/k g / dia

30-40 m g /k g dia

Duração

10 dias

7 d ias

10 dias

Suspenso o

tratam en to

D

(106 casos) 30-40 m g ka dia 5 dias

A M B I L H A R Q U A D R O II A

M anifestações de

intolerância

Esquema A

(30 casos)

N.u casos

Esquema B

(70 casos)

N.u casos

Esquema C

(15 casos)

N.u casos

Esquema D

(106 casos)

N.u casos

U rin a côr de “coca-co’a ” C efaléa ... N á u s e a s ... ! A s t e n i a ... A n o r e x ia ... T o n teira s ... V ôm itos ...1

D or a b d om in al ... ! A s tr a lg ia -M ia lg ia ... I n s ô n i a ...I Prurido e e r i t e m a ... P a restesia s (m ã o s e pés) M a n ifesta çõ es p síq u ica s C onvulsões ...!

P recordialgia-palp itações-1 d isp n éia ... D isp n éia ... N ervosism o ... N i h i l ...

M a rç o -A b ril, 1967 R ev . S o c. B ra s. M e d . T ro p . 41

A M B I L H A R — Q U A D R O II B

E F E IT O S C OLATER AIS SEV ER O S

Forma in testin al

5 casos (en tre 200 ca so s)

Forma-hepato-esplênica

10 casos (en tre 21 ca so s)

Alucinações

Convulsoes

Alue.

10

Alue. + conv.

4-

hem.

Alue.

hem.

1. D isplasias da esfera neu ro .p síq u ica. 2. Indivíduos com h istó ria passad a de

crises de irritab ilid ad e, depressão, psi- coneuroses, convulsões, etc.

3. Alcoolismo crônico, que em p a rte pelo m enos pode d epender do item 1. 4. S ub n u trição crônica, e especialm ente

carên cias de certos elem entos cujo co­ n h ecim en to é ain d a incom pleto no m o­ m ento .

5. Condições neuro-psíquicas adquiridas, possivelm ente no que toca aos seus efeitos convulsionantes, de n a tu re z a p a ra s itá ria e o u tra s etiologias (neuro- cisticercose, n eurohidatidose, larv a m i- g ran s visceralis, e tc .)

6. Condições h e m o rrag íp a ra s do tra to di­ gestivo, p rin cip alm en te varizes esofa- gianas, ú lcera pép tica e g a strite s ero­ sivas .

Essas nossas considerações correspondem às de C arvalho Neto (5) em que, an alisan d o observações de pacientes de vários autores (12, 6, 15) e outros que u saram A m bílhar, 50% dêles ap resen tav am a form a hepatoes- plênica d a esquistossom ose. T anto nessa c a ­

suística, q u an to n a nossa, n ã o se pode a fa sta r, en tre os casos tidos como de fo rm a

intestin al, a exis:ência da fibrose de Sym - m ers, ou de o u tra s h èp ato p atias — razão pela qual estudos m ais d etalh ad o s tornam - -se necessários p a ra conclusões m ais defi­ n itiv as sôbre a m atéria, visando p rin cip al­ m ente à seleção de casos a serem tratados pelo A m bílhar e à orientação a ser sugeri­ da naqueles com contraindicações, pelo m enos ap a re n te s ou eventuais.

R esta a ssin a la r que o EEG, em bora em nossas m ãos te n h a sido indicador quer da ag ravação de alterações pré-existentes, quer do seu ap arecim en to em casos norm ais após o início do tra ta m e n to , n ã o parece d a r g ran d e seg u ran ça ao estabelecim ento de n o rm as p a ra a seleção dos casos que deverão ou não receber o tra ta m e n to . Tais fatos, aliás, correspondem em suas linhas gerais aos observados por B a ra n sk i (2 ).

R esta in fo rm a r que um grupo de m ais de 100 p acien tes in festad o s pelo S . mansoni

já foi tra ta d o em condições diferentes das dem ais, n a á re a de Jaca re p ag u á , nos su­ búrbios do Rio de ja n e iro , com a m inistra- ção do m edicam ento no domicílio, duas vê- zes ao dia, fe ita por au xiliares de educa­ ção s a n itá ria .

42 R ev . S o c . B ro s. M e d . T ro p . V ol. I — N* 2

A M B I L H A R Q U A D R O I II A

Grupo etário

Cor

Sexo

a. \

10-15

anos

anos

Brancos

Pardos

M

F

3 12 6 9 11 I 4

A M B I L H A R — Q U A D R O III B

PE R ÍO D O D E A PA R EC IM EN TO D O S E F E IT O S COLA TER AIS

A p a rtir d o 3.° d ia do A p a rtir do 6.° C om a ú ltim a ■

in íc io do tr a ta m e n to d ia dose

12 2 1

Esquema B e D

Esquema A

Esquema D

gistro de quaisquer m anifestações severas de in to lerân cia.

No que toca aos dados de controle labo­ rato ria l ou com plem entar realizados nesses casos, ressalta n o ta r que n ão houve a n o r­ m alidades significativas, n e m de ordem hem atológica ou bioquím ica (Q uadro IV ), eletrocardiográfica, radiológica ou histoló- gica (punção-biópsia h e p á tic a ), conform e dados p arcialm en te já publicados (1 ).

Sob o ponto de v ista d a eficiência te ra ­ pêutica, os dados ap resen tad o s no Q uadro

V-A são deveras anim adores, pois, e n tre os 131 casos subm etidos ao controle de cura, a té o presen te m om ento som ente 12 a p re­ se n ta ra m evidências de fa lh a tera p êu tica — sendo que 81 dêles fo ram subm etidos a vários exam es de fezes e m esm o à biópsia re ta l d en tro de período superior a 120 dias. R egistram os a in d a a m aio r ocorrên cia de fa lh a s e n tre crian ças (Q uadro V -B ), no caso pouco significativa dado o pequeno núm ero de casos tra ta d o s nesse grupo (Q ua­ dro V -B ).

A M I N O N I T R O T I A Z O L — Q U A D R O I V

PROVAS D E FU N ÇA O H EPÁ TIC A E T R A N SA M IN A SE GLU TAM ICO- -PIR ÚV IC A (VALÔ RES E N C O N TR A D O S)

NP de

casos:

40 _{A * *} j) *** I í

A | D A !j D

1

A D A 1! D

M édia e n co n ­ tra d a

2,5 - 4,5 1 2,5 - 4,5

|

— + 1 - +

!

1

6 /1 0 | 6 /1 0

1

10-25U | F ra n - j k el |

10-25u F ra n

-k el

* T . T . = T u rv a çã o d o tim o l F . T . = F lo cu la çã o do tim o l

T S 0 4Zn = T u rv a çã o d o s u lfa to de zin co C . C . = C e fa lin a /c o le ste r o l

T . G . P . = T ra n sa m in a se g lu tâ m ic o -p irú v ica

** A

M a rç o -A b ril, 19B7 R ev . S o c . B ra s. M e d . T ro p . 43

A M B Í L H A R — Q U A D R O V A

CONTROLE

120-130 d ia s

TOTAL

N EG A TIV O S (fezes + B R ) PO SIT IV O S (fezes + B R )

81 casos con trolad os

74 7

D E 80-120 d ia s

TOTAL 50 casos

CURA co n trolad os

N EG A TIV O S (fezes + B R ) 45

PO SIT IV O S (fezes + B R ) 5

T o ta l de ca so s co n tro la d o s 131 T o ta l de ca so s n e g a tiv o s _ 119 T o ta l d e ca so s p o sitiv o s 12

A M B Í L H A R — Q U A D R O V B

N.° de crianças tratadas

Positivo

Sem

( A té 12 anos)

pós-tratam ento

Negativo

controle

10 5 2

ó

II — HYCANTHONE

No que toca ao H ycanthone, um nôvo tioxantônico, aliás considerado um m e ta . bolito do M iracil D, ex p erim en talm en te si­ m ilar em to lerân cia ao seu p a re n te quím i­ co, porém superior ao m esm o em eficiên­ cia esquistossom icida, o núm ero de casos tra ta d o s foi, como se vê pelo Q uadro VI, de 17, com doses iniciais m ais elevadas (5m g/kg/pêso) e posterio rm en te com 3m g/

k g / pêso, d u ra n te 5 d ias. O Q uadro VII

m o stra o tem po e a incidência das m an i­ festações de in to lerâ n c ia responsáveis pela suspensão do tra ta m e n to em 5 casos, com a dose m aior e geralm en te no 1.° dia de uso da d ro g a .

É cedo a in d a p a ra avaliar-se o valor real dêsse m edicam ento, que, conform e o Q ua­ dro V III, n ão deixa de ser prom issor, pois d e n tre 7 casos controlados, que fazem p a r­ te do grupo que tolerou m elhor o m edica­ m ento, houve 2 fa lh a s — fa to que indica a

H Y C AN TH O NE (W IN — 24933-2) — QU ADR O VI

m i l

N.° casos

Dose diária

Duração

Suspenso o

tratam en to

17 3-5 m g /K g /P ê s o 5 d ia s

5 casos (5 m g /K g /p ê s o )

44 R ev. S o c. B ra s. M e d . T ro p . V ol. I — N ? 2

possibilidade de m elhores resultados com o prolongam ento d a posologia ou outro s re ­ cursos — m esm o porque, em n e n h u m dêles,

p rin cip alm en te crianças, o correram m a n i­ festações de significado clínico m ais grave.

HY CAN THO NE (W IN — 24933 — 2) QU A DR O V II

M anifestações de intolerância

N.° casos

A sten ia ... 5 29% N e r v o s is m o ... 2 11,7% C efaléa ... 5 29% T o n teira s ... 7 41% D or a b d o m in a l ... 3 17% N á u s e a s ... 7 41% V ôm itos ... 6 35%) E x cita çã o p sico m o to ra ... 1 5,8% N i h i l ... 5 29%

HYCAN THO NE (W IN — 24933 — 2) — QUADRO V III

CONTRÔLE COPROSCÓPICO PÓ S-TR A TA M EN TO

N.° de casos

\

NP de

N e g a t i v a s

_Positivos

tratados

controlados

_dias

60-90 dias

12

S u sp en so o tr a ta m e n to

5 casos

+

III A 16 612

Q uanto ao A 16 612, ensaiado em um to­ ta l de 32 casos, utilizando diferen tes esque­ m as, como se vê no Q uadro IX, houve in ­ tolerância que obrigou a suspender o tr a t a ­ m ento ou reduzir a sua posologia em 6 dos doentes. As m anifestações m enos se­ veras estão en u m erad as no Q uadro X, m as o fato desanim ador 'fo i que com esta dro­ ga, en tre 22 casos subm etidos a controle de cura ap resen taram -se já 11 falh as, 20 dias após o térm in o do tra ta m e n to — núm ero êsse que au m en to u p a ra 21, ao cabo de 60 dias do tra ta m e n to . (Q uadro X I ) .

Êste composto, quim icam ente o N-(3-clo- ro-4-m etilfen il) N- (4-T’-am ilfenoxi-hexam

e-tileno) cloridato de p iperazina, efetiv a­ m en te com portou-se cie m an e ira id ên tica ao Lilly 38 647, que é o bis b e ta (4(3-cloro- 4-m etilfenil) piperazina, por nós ensaiado h á 2 anos a trá s (dados n ão publicados) igualm en te sem resu ltad o s terap êu tico s sa ­ tisfató rio s; os resultados obtidos com o A 16 162 con firm am os de B aran sk i & Sil­ va (3) .

COMENTÁRIOS E RESUMO

Os au to res descrevem suas observações com o uso de 3 novos esquistossom icidas:

M a rç o -A b ril, 1967 R ev . S o c. B ra s. M e d . T ro p . 45

A 16612 — (A bb ott) — QU A DR O IX

N.° casos ' Dose diária

Esquema

A

B

Duração

17

2

13

50 m g /K g

50 m g /K g

75 m g /K g

10 d ias

5 d ia s - l . a série P ep o u so de 5 d ias + 5 d ia s - 2.a série

5 d ia s - l . a série R ep ou so de 5 d ia s -l- 5 d ia s - 2.a série

Suspenso o

tratam en to

(1.° dia)

4 n o 2.° dia 1 n o 1.° dia da 2 a série

d a form a h epatoesplênica e os dem ais 200 d a fo rm a in te stin a l ou in te stin o h e p á tic a . As m anifestações de in to lerâ n c ia fo ram de c a rá te r benigno em 206 casos, p red o m in an ­ do a cefaléia, náuseas, asten ia, anorexia, nervosism o e to n te ira s. Em 15 casos foram m ais severas, rep re sen ta d as por convulsões em 2 casos e por m anifestações m entais, p rin cip alm en te do tipo excitação psico-m o. to ra e alucinações em 14 casos (um dos p a ­ cientes teve ao m esm o tem po alucinações, convulsões e h em o rrag ia digestiva) . E sta

ú ltim a m an ifestação surgiu tam bém em ou­ tro caso, tam b ém da form a hepatoesplê­ n ica. S um arizando, o to ta l de complicações severas, que foi de 7% p a ra todo o grupo, reduziu-se a 2,54% no grupo da form a in ­ testin o h ep ática, atin g in d o m ais de 50% nos casos da fo rm a h ep atoesplênica.

Por estas razões, e a té novos esclareci­ m entos sôbre a m atéria, os a u to res consi­ d eram co ntraindicação, p a ra o uso do Am- b ilh ar, as seguintes condições-:

A — 16612 (A bb ott) — Q U A DR O X

Manifestações de intolerância

N.° casos

T o n teir a ... C efaléa ... N á u s e a ... V ô m ito s ... A rtra lg ia ... In sô n ia ... A s t e n i a ... E p ig a stra lg ia ... C ólicas ... P ertu rb a çõ es v isu a is N ih il ...

25 11 5 10 2 3 3 1 1 2 1

78 %

34 %

15

</

31 %

6,2 9.3

%

9.3 3.1 3.1 % 6.2

%

3,1 c/r

A — 16612 (A b b ott) — QU ADR O X I

CONTROLE D E CUR A PA R ASITO LÓ G IC A PÓ S-TR A TA M EN TO

N.° casos

controlados

PO SITIV A Ç Ã O U LTER IO R AO TRATA M EN TO 20

dias após o tratam en to

Fezes

22 11

BR

11

60

dias após o tratam ento

Fezes

BR

46 R ev . S o c . B ro s. M e d . T ro p . VoL I — N ? 2

1. F orm a h e p a to esp lên ica.

2. Evidências de h è p a to p a tia s de qualquer etiologia.

3. P reexistência de displasias neuropsí- quicas (EEG, h istó ria p regressa e ou­ tro s testes esp ecializad o s).

4. Alcoolismo crônico.

5. Condições carenciais, prin cip alm en te anêm icas e p ro teicas.

6. indivíduo acim a de 50 anos ou evidên­ cias de arterioesclerose cereb ral. 7. Até novos conhecim entos, crian ças de

baix a idade, n a s q uais é com um o qua­ dro de convulsões d a in fâ n c ia .

8. Indivíduos com h istó ria p resen te ou pregressa de h em o rrag ias digestivas, m orm ente por varizes esofágicas, úlce. ra pép tica e g astrites erosivas.

A lgum as dessas co ntraindicações pode­ rão ser obviadas p o r m edidas corretivas prèviam ente à te ra p ê u tic a pelo A m bílhar e tam bém p ela utilização de m edicação sin­ tom ática, visando c o n tra b a la n ç a r os efeitos da droga ou desde o início do tra ta m e n to — ou logo após o surgim ento de sinais p re ­ coces dessas com plicações. Nesses casos, é inadm issível o tra ta m e n to sob o u tra form a

que o regim e de h ospitalização e vigilância adeq u ad a do doente, incluindo-se a a ju d a de especialista em neurologia e p siq u iatria.

No que toca ao efeito terap êu tico foram considerados anim adores os resultados, pois e n tre 131 casos controlados e n tre 80 e 180 dias após o tra ta m e n to , ap en as 12 co n ti­ n u a ra m positivos geralm en te após período de n egativação tem p o rária . E m bora o n ú ­ m ero de crian ças tra ta d a s te n h a sido pe­ queno, parece que nesse grupo etá rio as negativações fo ram m enos freq ü en tes (5 e n tre 7 casos c o n tro la d o s).

I I — HYCANTHONE (WIN 24 933-2) . F oram tratad o s com esta droga 17 casos, com posologia que v ariou de 3 a 5 m g por quilo de pêso d u ra n te 5 d ia s. A to lerân cia com doses m ais elevadas foi m á, m elho­ ran d o com a dose de 3m g/k g /p êso . O n ú ­ m ero de casos controlados, a in d a pequeno, revelou n egativação p arasitológica em 5 e n tre os 7 casos controlados e n tre 40 e 120

dias após o tra ta m e n to .

II — A-16 612 (derivado de p iperazina) . F o ram tra ta d o s 32 casos, todos d a form a in testin o h ep ática, com to lerân cia variável com a dose, m as sem evidências de cu ra m esm o com as doses m ais elevadas, n a fa i­ xa da tolerabilidade do m edicam ento.

S U M M A R Y

I. The a u th o rs describe th e p relim in ary resu lts of th e ra p e u tic a l tria ls carried ou t w ith CIBA 32 644-Ba (1— (5—n itro —2thiazolil) 2—im id azo lid in o n e), a new com pound, w hich h a s been show n effective in an im al experim ents a g a in st

Schistosoma haem atobium a n d Schistosoma m ansoni.

221 p a tie n ts found to be in fected w ith Schistosoma m ansoni (rectal biopsy an d stool sedim en tatio n ) w ere su b m itted to th e tria ls. F rom these, only 21 h a d splenom egaly w hile th e 200 o th ers w ere cases of th e in te stin a l o r in te stin o - hep atic form of th e disease. F o u r d iffe re n t schedules w ere used: A) C on stitu ted of 30 p a tie n ts w ho w ere given 20-25 m g /k g /d a ily for 10 days; B) c o n stitu ted of 40 p a tie n ts who received 30-40 m g /k g /d a ily for 7 days; C) c o n stitu ted of 15 p a tie n ts w ho were given 30-40 m g /k g /d a ily for 10 days; D) co n stitu ted of 106 p a tie n ts who were given 30-40 m g /k g /d a ily fo r 5 days.

The tolerance to th e dru g was considered ra th e r satisfacto ry , in spite of some side-effects (headache, n au sea, anorexia, abdom inal pain , vom iting an d dizziness), w hich ocurred in 40-78% of th e cases. In 15 cases o cu rred m en ta l sym ptom s a n d or convulsion, rep resen ted by h a llu c in a tio n a n d m en ta l excitem ent. Even so, only in one case th ese side-effects were m ore conspicuous so as to require specialized tre a tm e n t.

Liver fu n ctio n tests, blood cells studies a n d u rinalysis w ere c arried o u t in m ost of th e p atien ts, before a n d a fte r tre a tm e n t a n d show ed no sig n ifican t ehanges. Sperm atogram s, carried o u t in some p a tie n ts, before a n d a fte r tr e a t­ m ent, showed ehan g es (decrease in n u m b er a n d in m otility) in ab o u t h a lf of th e cases, b u t these re tu rn e d to norm al, la te r o n . Needle biopsy of th e liver failed to d em o n strate evidence of h ep atic dam age in ali six cases su b m itted to th a t study.

M a rç o -A b ril, 1967 R ev . S o c . B ro s. M e d . T ro p . 47

p arasitological observations revealed th a t CIBA 32 644-Ba w as m ore th a n 90% eífective a t lea st in suppressing oviposition, since ali th e p a tie n ts subm itted to follow-up betw een 80 a n d 180 days, in 131 p a tie n ts, th ro u g h stool exam ination (every 1 or 2 m o n th s) a n d a t lea st one re c ta l biopsy, failed to elim inate viable

Schistosoma eggs, d u rin g th e period of o b serv atio n . O nly in a very sm all num ber

of cases, re c ta l biopsy stu d ies still show ed d ead eggs — a fa c t w hich deserves fu rth e r in v estig atio n .

II — HYCANTHONE — I t w as given to 17 p a tie n ts w ith f r o o m tolerance in h !g h er doses (5 m g /k g /d a ily d u rin g 5 days) a n d acceptable tolerance w ith 3 m g /k g /d a ily d u rin g 5 d ays. O nly 7 p a tie n ts w ho com pleted tre a tm e n t were su b m itted to control of cure fo r 40-120 days following tre a tm e n t. 2 o u t of th e seven p a tie n ts co n tin u ed to pass eggs 40-50 days a fte r tre a tm e n t.

III — A-16 612, a p iperazine com pound, w as given to 32 p a tie n ts. Tole­ ran c e w as poor w ith h ig h er doses, w hich, even so, w ere n o t cu rativ e.

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S . mansoni a n d in Mice Infected w .th

S . japonicum . A presentado no Sim­

48 R ev. S o c. B ra s. M e d . T ro p . V ol. I — N? 2

18. STRIEBEL, H . P . & KRADOLFER, F . — Mode of actio n of CIBA 32 644-Ba in E xperim ental S chistosom iasis. Acta T ropica, supplem entum 9: 54-58, 1965. 19. WILHELM, M. & SCHMIDT, P . —

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A gradecim entos: Os a u to res expressam ag radecim entos à CIBA, ABBOTT, W IN- THROP e SIDNEY ROSS, pelo fornecim en­ to dos p rodutos p a ra as experiências aqui re la ta d a s e a in d a aos colegas dos lab o ra ­ tórios de bioquím ica, hem atologia, p arasi- tologia e patologia, p ela colaboração p res­ ta d a n a realização de vários exam es neces­ sários ao bom êxito das observações em ­ p reen d id as neste tra b a lh o .

PRÊMIO GER HARD DOM AGK — P o r oca­ sião do III C on g resso d a S o c ied a d e B rasileira d e M edicina T rop ical rea liza d o e m Salvador-B ah ia, d e 31 d e ja n eiro a 4 d e fe v e r e ir o d o c o rren te ano, e m reu n iã o p resid id a p elo P r o f. J . R od rigu es da S ilv a, fo i fe ita a e n tr e g a do p rêm io G erhard D o m ag k c o n fe rid o p ela “A C him ica B a y e r” a o s a u tô r es do m e lh o r trab a­ lh o co n co r re n te em 1967.

F o i con tem p la d o o trab a lh o “ Biópsia per-oral do int est ino delgado em 150 casos de dife­ rent es ent eroparssit oses” d e a u toria d o s Drs. N o rto n d e F ig u e ir ed o , J ú lio R u b en s e H elen o T in o co d e C arvalh o.

O p rêm io co n stitu iu -se d e u m a m ed a lh a e dip lom a c o r re sp o n d e n te para cad a u m d o s au ­ to res, a lém da q u an tia d e N C r$ 1.000,00 (h um m il cru zeiro s n o vo s) c o n fe r id o s à e q u ip e . Ê sse p rêm io é co n ced id o a n u a lm e n te p e la “A Chí-m ica B a y er” p o r o ca sião do C o n gresso da So­ cied ad e B ra sileira d e M ed icin a T ro p ica l.

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NÔVO REGULAMENTO DO PRÊMIO GERHARD DOMAGK

A rt. I 5 — O prêm io G e rh a rd D om agk é oferecido a n u alm en te a p a rtir de 1963, pela A CHIMICA “BAYER” S .A . em com e­ m oração do cen ten ário d a fu n d ação da FARBENFABRIKEN BAYER A G ., de Le- verkusen, A lem anha, ao A utor ou A utôres do m elhor tra b a lh o sôbre tem as de m edici­ n a tro p ical (Doenças In fectu o sas e P a ra si­ tárias, de N utrição, Fisiologia e Higiene T ro­ p icais), um a vez que o m esm o sa tisfa ç a às exigências dêste R egulam ento.

A rt. 2g — C oncorrerão ao referido p rê ­ mio todos os trab alh o s publicados n a RE­ VISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE

MEDICINA TROPICAL d u ran te o ano a n ­ terior .

A rt. 39 — O prêm io c o n sta rá de um a im p o rtân cia em dinheiro, estip u lad a a n u a l­ m ente, e de um a m ed alh a com o respectivo diplom a assinado pelo P resid en te e S ecre­ tá rio G eral da S ociedade. No caso de tra b a ­ lho de colaboração, o prêm io em d inheiro será conferido à equipe, porém cad a um dos co-autores receberá um a m ed alh a e u m d i­ plom a, que m en cio n ará ser o prêm io p e r­ ten c e n te à equipe.

A rt. 4? — Serão m em bros d a Com issão Ju lg a d o ra o P resid en te d a Sociedade B ra si­ leira de M edicina Tropical, que a presidirá, e os in.'egrantes do Conselho Consultivo da REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA TROPICAL.

A rt. 5" — C ad a m em bro d a Com issão Ju lg a d o ra in d ic a rá os 5 m elhores tra b a lh o s publicados d u ra n te o ano, sendo prem iado aquêle que obtiver m aio r n úm ero de vòtos. C aberá ao P resid en te d a Sociedade B ra si­ leira de M edicina T ropical a decisão fin al em caso de em p ate.

Art. 6Ç — A Comissão Ju lg a d o ra deverá em itir seu p arecer a té a d a ta do início do Congresso a n u a l d a Sociedade B rasileira de M edicina Tropical, quando o prêm io será en treg u e em sessão solene.

A rt. 7 — Não cab erá qualquer recurso ao p arecer d a Com issão Ju lg a d o ra .