Técnicas de análise de sobrevida
Survival analysis techniques
1 N ú cleo de Assessoria Trein am en to e Estu d os em Saú d e, Un iversid ad e Fed eral d e Ju iz d e Fora. Ru a An tôn io Carlos Pereira 328, Ju iz d e Fora, M G 36071-110, Brasil. teita@n ates.u fjf.br 2 Departam en to de Ep id em iologia, In stitu to d e Med icin a Social, Un iversid ad e Estad u al d o Rio d e Jan eiro. Ru a São Fran cisco Xavier 524, Bloco E,
Rio d e Jan eiro, RJ 20559-900, Brasil. ed u ard of@u erj.br 3 Departam en to de Ep id em iologia, Facu ld ad e d e Saú d e Pú blica, Un iversid ad e d e São Pau lo. Av. Dr. Arn ald o 715, São Pau lo, SP 01246-904, Brasil. m d rd d ola@u sp.br
M aria Teresa Bu stam an te-Teixeira 1 Ed u ard o Faerstein 2
M aria d o Rosário Latorre 3
Abstract Statistical m eth od s k n ow n as su rvival an alyses are u sefu l for an alyz in g tim e-related even t s, in w h ich t im e from a ben ch m ark even t t o an en d p oin t is t h e focu s of in t erest . Su rv ival an alysis d escribes n ot on ly p atien t su rvival statistics (as su ggested by th e n am e), bu t also oth er d ich otom ou s ou tcom es su ch as tim e of rem ission , tim e of breastfeed in g, etc. Th is p ap er d iscu sses su rv iv a l a n a lysis t ech n iq u es, com m en t in g a n d com p a rin g t h eir u t iliz a t ion , esp ecia lly in t h e field of on cology. It also p resen ts an d d iscu sses typ es of ep id em iological stu d ies an d d ata sou rces to w h ich th is typ e of an alysis is ap p lied . Th e au th ors tak e in to accou n t th e d ifferen ce betw een h osp ital-based or clin ical series an d p op u lation -based ap p roach es. In terp retation of resu lts is also d iscu ssed .
Key words Su rvivors; Su rvival An alysis; Ep id em iologic Stu d ies
Resumo As técn icas estatísticas con h ecid as com o an álise d e sobrevid a são u tilizad as qu an d o se p reten d e an alisar u m fen ôm en o em relação a u m p eríod o d e tem p o, isto é, ao tem p o tran scorri-d o en tre u m even to in icial, n o qu al u m su jeito ou u m objeto en tra em u m estascorri-d o p articu lar e u m even to fin al, qu e m od ifica este estad o. Assim , d escrevem n ão só, com o su gerid o p or seu n om e, se os p acien tes vivem ou m orrem , m as tam bém ou tros d esfech os d icotôm icos tais com o recaíd a d a d oen ça, d esm am e d o lacten te etc. Neste trabalh o são abord ad as técn icas d e an álise d e sobrevid a, com p a ra n d o- a s e com en t a n d o su a u t iliz a çã o, esp ecia lm en t e n a á rea on cológica . Sã o a in d a ap resen tad os e d iscu tid os os tip os d e estu d os ep id em iológicos e d e fon tes d e d ad os su jeitos a este tip o d e an álise. Faz se a d iferen ça en tre estu d os com base h osp italar ou d e séries clín icas e estu -d os -d e base p op u lacion al, além -d e se -d iscu tir a in terp retação -d os resu lta-d os obti-d os.
Análise de sobrevida
Qu alq u er q u e seja o tip o d e estu d o ep id em io-lógico, geralm en te h á u m a variável d e in teres-se, ta m b ém ch a m a d a d e va riá vel d ep en d en te
ou resposta. Essa variável p od e ser o n ú m ero d e ca so s d e d eterm in a d a d o en ça , o u a su a in ci-d ên cia, ou a su a p rob ab ilici-d aci-d e ci-d e ocorrên cia, ou ou tra m ed id a q u e vise d escrever a freq ü ên -cia com qu e a d oen ça ocorre. Às vezes, a variá-vel d ep en d en te d e in teresse é o tem p o d ecorri-d o até o ap arecim en to ecorri-d e algu m even to, e aí se in clu em o s estu d o s d e a n á lise d e so b revid a . Há , a in d a , u m a o u m a is va riá veis, d en o m in a -d a s in d ep en d en tes, p red itoraso u covariáveis, cu jo relacion am en to com a variável d ep en d en -te é o o b jetivo d o estu d o ep id em io ló gico. E, n esse con texto, a an álise qu an titativa é im p cin d ível, p o is o s m o d elo s esta tístico s exp res-sa m a va riá vel d ep en d en te co m o u m a fu n çã o m atem ática con h ecid a d as variáveis in d ep en -d en tes. Há, en tão, o in teresse em se verificar o efeito d e fatores d e risco ou d e fatores p rogn ós-ticos (sejam eles q u an titativos ou q u alitativos) n o tem p o d e sob revid a d e u m in d ivíd u o ou d e u m gru p o, b em com o d efin ir as p rob ab ilid ad es d e sob revid a em d iversos m om en tos n o segu i-m en to d o gru p o. Co n sid era -se sobrevid a, n o p resen te trab alh o, o tem p od esd e a en trad ad o in d ivíd u o n o estu d o (d ata d o d iagn óstico) até a
ocorrên ciad o even to d e in teresse (falh a) ou até a cen su ra(p erd a p or tem p o d e ob servação in -com p leto) n a ob servação (Klein b au m , 1995).
Cab e ressaltar q u e, se n este texto é en foca-d a a an álise foca-d e sob revifoca-d a em on cologia, as téc-n icas d e atéc-n álise p rop ostas, evid etéc-n tem etéc-n te, téc-n ão se restrin gem a esta á rea . Po d em e d evem ser u tilizad as e ap licad as a ou tros gru p os d e p ato-logias com o d oen ças card iovascu lares, d iab e-tes, AIDS (Fo n seca et a l., 1999; Mo cro ft et a l., 1999) etc.; d e con d u tas tais com o aleitam en to m a tern o (Howa rd et a l., 2000), tra n sp la n tes (Su d a n et a l., 2000), a d erên cia a p ro gra m a s (Bish op et al., 1998; Zib n ers et al., 1999) etc.; ou m esm o em outras áreas de con hecim en to. Aliás, o s ca m p o s d e a p lica çã o d este tip o d e a n á lise são vastos, p od en d o ser u tilizad a n a in d ú stria, o n d e co m eço u a ser d esen vo lvid a , e a in d a n o co m ércio, n a so cio lo gia , n a d em o gra fia etc. (Lee, 1992).
Em estu d o s d e so b revid a , a s p esso a s sã o acom p an h ad as p or m eio d a ocorrên cia d e u m even to. Esse even to p o d e ser, p o r exem p lo, o d ia gn ó stico d a d o en ça , o u a rea liza çã o d e ci-ru rgia , o u o n a scim en to. Gera lm en te, a s p es-so a s sã o in clu íd a s n o estu d o em d iferen tes tem p os d o an o calen d ário; p orém , n a an álise, tod os os in d ivíd u os têm seu tem p o d e sob
revi-vên cia co n ta d o a p a rtir d a en tra d a n o estu d o (q u e é con sid erad o com o tem p o zero). Os in í-cio s sã o, p o rta n to, tru n ca d o s à esq u erd a , o u seja, a ob servação d e cad a in d ivíd u o com eça a p artir d e d eterm in ad o m om en to, sem levar em con ta o q u e acon teceu n o p assad o (Cox & Oa-kes, 1984). O even to fin a l co rresp o n d e gera l-m en te ao óbito, ou à variação de u l-m p arâl-m etro b iológico, ou a in d a a u m d eterm in a d o even to q u e in d iq u e a m o d ifica çã o d o esta d o in icia l (cu ra, recorrên cia, retorn o ao trab alh o etc.). O even to fin al é d en om in ad o falh a (failu re), p or referir-se m ais freqü en tem en te a even tos in d e-sejá veis co m o o a p a recim en to d e d o en ça o u m orte (Klein b au m , 1995).
Em estu d o s em q u e h á segu im en to, p o d e o co rrer q u e a lgu n s in d ivíd u o s n ã o seja m o b -servad os até a ocorrên cia d a falh a, ou seja, te-n h a m seu tem p o d e o b ser va çã o ite-n co m p leto. Esse tip o d e p erd a n o tem p o d e o b ser va çã o é d en om in ad o cen su ra. Isso p od e ocorrer q u an -d o o s in -d iví-d u o s p erm a n ecem sem m u -d a n ça de estado ao térm in o do estu do, ou falecem p or cau sas n ão relacion ad as com a d oen ça d e in teresse, ou ab an d on am o estu d o, ou fogem à ob -ser va çã o. Po r vezes, a cu ra e/ o u recu p era çã o tam b ém p od em ser con sid erad as com o cen su -ra n a o b ser va çã o. Os estu d o s em q u e existe cen su ra são d en om in ad os com observações in -com p letas. Um a su p o siçã o im p o rta n te é a d e q u e os in divídu os cen su radosem d eterm in ad o tem p o t são rep resen tativosd e tod os os in d iví-d u os qu e estavam su jeitos ao risco iví-d e ter falh a
em t(Szklo & Nieto, 2000).
Tipos de estudos em oncologia
que utilizam análise de sobrevida
Há d ois tip os d e estu d os q u e p od em u tilizar o tem p o com o variável d e in teresse. Um d eles é o estu d o exp erim en ta l (en sa io s clín ico s co n -tro la d o s a lea to riza d o s), in d ica d o p a ra a va lia r form as d e tratam en to. Ou tro tip o são os estu -d os -d e coorte ob servacion ais, cu jos -d a-d os p o-d em ser ob tio-d os p ela coleta o-d ireta em p ron tu ários m éd icos ou em b ases d e d ad os já existen -tes (d ad os secu n d ários). Essas fon -tes d e d ad os secu n d ários p od em ser d e b ase h osp italar (registro s h o sp ita la res d e câ n cer) o u p o p u la cio -n al (registros d e câ-n cer d e b ase p op u lacio-n al).
tores p rogn ósticos. Con trib u em ain d a n a aten -çã o a o p a cie n t e in d ivid u a lm e n t e, u m a ve z q u e assegu ram o segu im en to d estes p acien tes (You n g, 1991).
Já os registros d e b ase p op u lacion al (Jen sen et al., 1991) coletam d ad os qu e se referem a td os os casos td e cân cer verificatd os em u m a p op u lação d e u m a área geográfica d efin id a, ten -d o com o p rin cip al ob jetivo p rd u zir in -d ica-d o-res com o a in cid ên cia, a p revalên cia e a sob re-vid a p a ra su a á rea d e a b ra n gên cia . Na s a n á li-ses d e sob revid a d e b ase p op u lacion al o p erío-d o erío-d e tem p o a n a lisa erío-d o é, via erío-d e regra , a q u ele d eco rrid o en tre o d ia gn ó stico d a d o en ça e o ób ito. Nesses casos, a sob revid a exp rim e a p ro-b aro-b ilid ad e d e qu e u m p acien te esteja vivo ap ós u m p eríodo determ in ado (p or exem p lo, ap ós 1, 3, 5 an os d o d iagn óstico) (Mich eli et al., 1992) e refletem , a lém d a h istó ria n a tu ra l d a d o en ça , as ativid ad es d e con trole d o cân cer, in clu in d o rastream en to (screen in g) e organ ização e qu ali-d aali-d e ali-d os serviços ali-d e saú ali-d e (Black et al., 1998).
Em bora u tilizem os m esm os m étodos, as ta-xas d e sob revid a calcu lad as com b ase em casos in cid en tes n a p op u lação d evem ser d istin gu i-d as i-d aq u ela calcu lai-d a ao se valer i-d e u m a série d e p acien tes h osp italares ou d e u m en saio clí-n ico. Os p acieclí-n tes avaliad os em eclí-n saios clíclí-n icos e séries h osp italares são su b m etid os a n u -m erosos critérios d e seleção (recon h ecid os ou n ã o ) e ra ra m en te rep resen ta m a d iversid a d e p resen te n a p op u lação d e casos (Stiller, 1994). De u m m o d o gera l, séries h o sp ita la res a p re-sen tam resu ltad os d e sob revid a m ais otim istas (Su e-Lin g et al., 1993). Por ou tro lad o, a sob re-vid a com b ase p op u lacion al n ão p erm ite, qu a-se a-sem p re, a avaliação d e variáveis com o o es-ta d ia m en to d o s tu m o res e o tra es-ta m en to, q u e são im p ortan tes p ara o clín ico.
Métodos estatísticos para análise
de sobrevida
Na a n á lise d e so b revid a , o s p a râ m etro s m a is im p o rta n tes sã o a p ro b a b ilid a d e d e so b revivên cia n o cu rso de cada u m dos in tervalos con sid erad os e a p rob ab ilid ad e d e sob revid a acu -m u la d a (tra ta d a co rren te-m en te co -m o ta xa d e sob revid a), isto é, a p rob ab ilid ad e d e sob revi-ver d o tem p o zero até o tem p o fin al con sid era-d o. Esta ú ltim a equ ivale à p rob ab iliera-d aera-d e era-d e so-b reviver em to d o s o s in ter va lo s a n terio res a o m om en to con sid erad o e, u su alm en te, é d en o-m in a d a S(t). A esco lh a d o m o d elo esta tístico m a is a p ro p ria d o d ep en d erá d o tip o d o d eli-n ea m eeli-n to d o estu d o ep id em io ló gico, d e seu s ob jetivos, d as variáveis estu d ad as e d a m an eira
p ela q u a l fo ra m co leta d o s e ca tego riza d o s o s d ad os.
A estim ativa d a p rob ab ilid ad e d e sob revid a é, com certeza, m ais válid a e m ais p recisa p ara o p eríod o in icial d o segu im en to, n o q u al estão d isp o n íveis in fo rm a çõ es so b re a m a io ria d o s p a cien tes. No s p erío d o s p o sterio res, a s in fo r-m a çõ es p o d m fica r lir-m ita d a s d evid o à s p er-d a s er-d e segu im en to e a o p eq u en o n ú m ero er-d e even tos (Fletch er et al., 1996).
So m en te n a s d éca d a s d e 1950 e d e 1960 ap areceram as p rim eiras p rop ostas d e estim ad ores ad as p rob ab iliad aad es ad e sob reviad a q u e in -corp oravam a cen su ra, vale d izer, m od elos p a-ra ob servações in com p letas. As p rin cip ais téc-n icas são o m étod o atu arial e o m étod o d o p ro-d u to-lim ite ro-d e Kap lan -Meier.
Método atuarial ou tábua de vida
O m éto d o a tu a ria l p a ra d a d o s in co m p leto s (Lee, 1992; Selvin , 1996) calcu la as p rob ab ilid a-d es a-d e sob d a em in tervalos fixaa-d os p revia-m en te, e o n ú revia-m ero d os exp ostos a risco corresp on d e aos corresp acien tes vivos ao in ício d e cad a in -tervalo x. O n ú m ero d e exp ostos (lx) é aju stad o
de acordo com o n ú m ero de cen su ras qu e ocor-rera m n este p erío d o, n a su p o siçã o d e q u e a s cen su ras ocorreram u n iform em en te d u ran te o p e río d o x e q u e a e xp e r iê n cia su b se q ü e n t e
d os casos cen su rad os é a m esm a d aqu eles qu e p erm an ecem em ob servação (Kah n & Sem p os, 1989). Assim , n a p resen ça d e cen su ra , é feito u m a ju ste n o n ú m ero d e p esso a s exp o sta s a o risco n o in ício d o p eríod o x, su b train d o-se m e-tad e d as cen su ras d o total d e exp ostos ao risco n o in ício d o p eríod o, su p on d ose q u e estes in -d iví-d u os estiveram , em m é-d ia, exp ostos ao ris-co ap en as m etad e d o in tervalo d e segu im en to (Szklo & Nieto, 2000). Nessa tá b u a d e vid a , o tem p o tam b ém é d ivid id o em in tervalos fixos e a p rob a b ilid a d e d e ób ito (qx) e a d e sob revid a (pj) sã o ca lcu la d a s p a ra ca d a u m d o s in ter va -los. Tem -se en tão:
(qx = dx/ l*), (px= 1 - qx) e
l
*x= lx-wx , on d e:
2
qx = p rob ab ilid ad e con d icion al d e m orte n o
in tervalo x
px= p rob ab ilid ad e con d icion al d e sob revi-d a n o in tervalo x
l*x = o n ú m ero d e exp o sto s a o risco, n o in
-tervalo x, corrigid os d e acord o com a cen su ra lx= n ú m ero d e p essoas exp ostas ao risco n o in ício d o p eríod o
Um a d as fórm u las d as fu n ções d e sob revi-d a é a revi-d a p rob ab ilirevi-d arevi-d e revi-d e sob revirevi-d a acu m u la-d a até o tem p o x, ou S(t)é d ad a p or:
S(t)=
Π
t- 1
x= 0p*x=
Π
t- 1
x= 0 (1 - q*)
Há ain d a a fórm u la d a fu n ção d e riscos (h a
-zard fu n ction), ouh (t), tam b ém con h ecid a co-m o fo rça in sta n tâ n ea d e co-m o rta lid a d e o u ta xa in sta n tâ n ea d e ób ito em u m p eríod o cu rto d e tem p o, d ad o q u e u m in d ivíd u o estava vivo até o in stan te t-1:
h (t)= dx , d ad o qu e T > tx-1 1*x- dx
2
Um a d em on stração d o m étod o atu arial d e cá lcu lo d o s elem en to s d a so b revid a p o d e ser acom p an h ad a n a Tab ela 1, em q u e se ob serva q u e, n o in tervalo en tre 1 e 2 an os ap ós o d iag-n óstico (segu iag-n d a liiag-n h a), h avia 98 p acieiag-n tes vi-vos n o in ício d o in tervalo, ocorreram 46 ób itos e q u a tro p a cien tes fo ra m p erd id o s d o segu i-m en to. Assii-m , 96 (98 – (4/ 2)) estavai-m exp ostos ao risco d e m orrer, resu ltan d o n a p rob ab ilid ad e ad e m orte ad e 0,47927 (46/ 96) e, con seq ü en -tem en te, n a p ro b a b ilid a d e d e so b reviver d e 0,52083 (1 – 0,47927). A sob revid a acu m u lad a a d ois an os d o d iagn óstico é d e 0,16676, resu lta-d o lta-d a m u ltip licação lta-d a sob revilta-d a n os in terva-lo s d o p rim eiro (0,32018) e d o segu n d o a n o (0,52083). Desta form a, tem -se qu e a p rob ab ili-d aili-d e ili-d e u m p acien te com cân cer ili-d e estôm ago estar vivo ap ós o segu n d o an o d o d iagn óstico é d e 16,7%. Esses resu ltad os p od em ain d a ser vi-su alizad os n o Figu ra 1.
Um esq u em a d iferen te é a q u ele em q u e o d esfech o d e in teresse p od e ser classificad o em d iversas categorias, geralm en te d iferen tes cau sa s d e ó b ito. Pa ra esse tip o d e a n á lise é in tro -d u zi-d a a m eto-d ologia -d e riscos com p etitivos e são m od elos q u e en volvem a teoria d e cad eias m a rkovia n a s (An d ersen et a l., 1993; Becker, 1989). Essa táb u a d e vid a é con h ecid a com o tábu a de vida com m ú ltip los decrem en tos. Qu an -d o se tra b a lh a co m o s risco s co m p etitivo s o s tem p o s d e so b revivên cia p a ra ca d a u m a d a s ca u sa s fo rm a m u m sistem a em q u e ca d a u m d eles é u m a variável aleatória
Método de Kaplan-Meier
Na a n á lise d e so b revid a p elo m éto d o d e Ka -p la n -Meier (Ka -p la n &am-p; Meier, 1958; Lee, 1992; Klein b a u m , 1995) o s in terva lo s d e tem p o n ã o são fixos, m as d eterm in ad os p elo ap arecim en -to d e u m a fa lh a (p o r exem p lo, o ó b i-to ). Nessa situ ação, o n ú m ero d e ób itos em cad a in terva-lo d eve ser u m . Esse é u m m étod o n ão p aram é-trico, o u seja , q u e in d ep en d e d a d istrib u içã o d e p rob ab ilid ad e (Colton , 1979), e p ara calcu -lar os estim ad ores, p rim eiram en te, d eve-se or-d en ar os tem p os or-d e sob revior-d a em oror-d em cres-ce n t e (t1 ≤t2 ≤ ...≤ tn). Os so b re vive n t e s a o tem p o t (lt) são aju stad os p ela cen su ra, ou se-ja, os p acien tes cen su rad os en tram n o cálcu lo d a fu n ção d e p rob ab ilid ad e d e sob revid a acu -m u lad a até o -m o-m en to d e sere-m con sid erad os com o p erd a. Isto p rop icia o u so m ais eficien te d a s in fo rm a çõ es d isp o n íveis (Szklo & Nieto, 2000).
Defin e-se a fu n çã o S(t) p o r u m estim a d o r co n h ecid o co m o estim ad or p rod u to lim ite d e
Tabela 1
Cálculo da probabilidade de sobrevida observada pelo método atuarial (casos incidentes de câncer de estômago em Campinas, São Paulo, entre 1991 e 1994).
Intervalo Vivo ao início Número de Número de Efetivo exposto Probabilidade Probabilidade Probabilidade
(anos) (i) do intervalo (li) óbitos no pessoas ao risco de condicional condicional de acumulada de
intervalo (di) perdidas de morrer (l*i) de morte (qi) sobrevida (p*x) sobrevida ao final
observação do intervalo S(tx)
no intervalo (wi)
0-1 337 224 15 329,5 0,67982 0,32018 0,32018
1-2 98 46 4 96 0,47927 0,52083 0,16676
2-3 48 13 0 48 0,27083 0,72917 0,12160
3-4 35 6 2 34 0,17647 0,82353 0,10014
4-5 27 4 2 26 0,15385 0,84615 0,08473
Kap lan -Meier, p o is é o lim ite d o p ro d u to d o s term os até o tem p o t:
S(t)=
Π
j
t= 0 lj- i
, on d e
{
i = 1, se for falh alj i = 0, se for cen su ra
e lj = n ú m ero d e exp ostos ao risco n o in ício d o p eríod o.
No caso d e h aver em p ate, u tiliza-se n a fór-m u la o fór-m aior valor d ei. Por exem p lo:
se t2= t3= t4⇒p(t2) = p(t3) = p(t4) = l2- 4 l2
Um a d em o n stra çã o d o cá lcu lo d a ta xa d e so b revid a o b serva d a p elo m éto d o d e Ka p la n -Meir p od e ser vista n a Tab ela 2. Ob servan d o a lin h a referen te a 11 m eses a p ó s o d ia gn ó stico (oitava lin h a), verifica-se a ocorrên cia d e 1 ób i-to en tre os 12 p acien tes vivos n o in ício d o m ês. Assim , a p robabilidade con dicion al de m orte foi de 0,08333 (1/ 12) e a p robabilidade con dicion al d e sob revid a d e 0,91667 (1 – 0,08333) n a q u ele m ês, resultan do n um a sobrevida acum ulada aos 11 m eses de 0,42780, resultado da m ultip licação d as p rob ab ilid ad es d e sob revid a d os p eríod os an teriores. Desta form a, d ed u z-se q u e, p ara os pacien tes com cân cer de estôm ago do sexo m as-cu lin o e com id ad e en tre 45 e 54 an os, d iagn os-ticad os em Cam p in as, São Pau lo, en tre 1991 e 1994, a p robabilidade de sobrevida ap ós 11 m e-ses foi de 42,8%. A Figura 2 ap resen ta esta curva.
A d istin ção essen cial en tre o m étod o atu a-rial e o m étod o d e Kap lan -Meier é q u e este ú l-tim o elim in a a n ecessid ad e d e assu m ir q u e as cen su ra s d a s ob serva ções ocorra m u n iform m en te d u ran te este in tervalo. Assu m se ap e-n a s q u e a s o b ser va çõ es cee-n su ra d a s teria m a m esm a exp eriên cia fu tu ra d o q u e aq u elas q u e con tin u am sen d o ob servad as (Kah n & Sem p os, 1989). O m étod o d e Kap lan -Meier p od e ser u ti-lizad o p ara q u alq u er tam an h o d e estu d o, m as é esp ecialm en te ú til n aqu eles estu d os com u m n ú m ero p eq u en o d e ob servações, en q u an to o m étod o atu arial é m ais ap rop riad o p ara gran -d es am ostras (Lee, 1992).
Os d ois m étod os referid os assu m em com o p rem issa qu e as ob servações cen su rad as têm a m esm a p robabilidade de sofrerem o even to qu e aq u elas q u e p erm an ecem em ob servação, isto é, as cen su ras d evem ser in d ep en d en tes d a sob revid a . No s estu d o s q u e co n tem p la m p erío -d os exten sos -d e ob servação é n ecessário assegu rar q u e n ão ten h am existid o m u d an ças im -p ortan tes n as características d estes in d ivíd u os e n o d ia gn óstico, exp osiçã o ou tra ta m en to d a d oen ça em estu d o ao lon go d este p eríod o. Tais m u d a n ça s p o d eria m in tro d u zir viés n a s
esti-m ativas de sobrevida, cu ja direção dep en de d as características d a coorte e d o p eríod o estu d a-d o (Kah n & Sem p os, 1989; Szklo & Nieto, 2000). A a p lica çã o d esses m o d elo s p erm ite co m -p arar o con ju n to d e cu rvas d e sob revid a d as d i-versa s ca tegoria s d e u m a ú n ica va riá vel in d e-p en d en te. Para com e-p arar as cu rvas d e sob revi-d a a cu m u la revi-d a en tre revi-d iferen tes ca tego ria s revi-d e u m a m esm a va riável, recom en d a-se u tilizar o teste log-ran k(Cox & Oakes, 1984; Klein b au m , 1995), qu e se b aseia n o con fron to en tre os ób i-tos ob servad os n os d ois gru p os e aqu eles esp e-ra d o s. A d iferen ça en tre ó b ito s o b ser va d o s e esp erad os é avaliad a p or m eio d o teste d o qu i-qu ad rad o.
Métod os d e cá lcu lo p a ra estim a r a va riâ n -cia e os in tervalos d e con fian ça d a p rob ab ilid a-de a-de sobrevivên cia estão disp on íveis e são b em d escrito s p o r Klein b a u m (1995), Lee (1992), Pa rkin & Ha ku lin en (1991), Selvin (1996), e Szklo & Nieto (2000). Esta estim ativa en fatiza o ta m a n h o d o efeito, in d ica a fa ixa d e va lo res p lau síveis p ara a sob revid a e forn ece in form a-ções sob re p od er estatístico.
Há con trovérsias sob re com o tratar os ób i-tos p or ou tra cau sa q u e n ão a d oen ça d e in te-resse ou os ób itos p or cau sa d escon h ecid a. Há au tores qu e an alisam estes p acien tes com o fa-lh a e, n este ca so, a ta xa d e so b revid a reflete a m ortalid ad e geral p ara este gru p o d e p acien tes (sob revid a glob al). A Agên cia In tern acion al d e Pesq u isa em Câ n cer (In tern ation al Agen cy for
Figura 1
Probabilidade de sobrevida acumulada para câncer de estômago, em Campinas, São Paulo, diagnosticados entre 1991-1994 (método atuarial).
0.0
sobr
evida acumulada
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
60 60 48 36 24 12
0 72 meses após
Research on Can cer – IARC), em su as p u b licaçõ es (Berrin o et a l., 1995; Bla ck & Swa m in a -th an , 1998; Estevè et al., 1994; Parkin & Haku li-n eli-n , 1991), u tiliza esta ú ltim a op ção, su gerili-n d o q u e, q u a n d o a s in fo rm a çõ es so b re a ca u sa d e ób ito sã o con fiá veis, se p od em ta m b ém ob ter p ro b a b ilid a d es d e so b revid a co rrigid a s, esta s sim , co n sid era n d o co m o fa lh a a p en a s o s ó b i-tos p ela d oen ça em q u estão. Vale lem b rar q u e o ob jetivo m aior é o d e d escrever a m ortalid a-d e atrib u ía-d a à a-d oen ça em estu a-d o e com esta fi-n alid ad e p od em os u tilizar as taxas d e sobrevi-d a corrigisobrevi-d as, q u e sã o ca lcu la d a s d a m esm a m a n eira (m éto d o a tu a ria l o u Ka p la n -Meier); con tu d o, con sid eram com o ób ito ap en as aqu e-les atrib u íd os à d oen ça em estu d o. Neste caso os p acien tes qu e m orreram p or ou tra cau sa ou p or cau sa d escon h ecid a d evem ser tratad os com o p a cien tes co com tecom p o d e o b ser va çã o in -com p leto (cen su ra).
Sobrevida relativa
Nos registros d e b ase p op u lacion al, o ob jetivo m a io r d o segu im en to é d efin ir o esta d o vita l (statu s) d o p acien te e n ão a cau sa d o ób ito. As-sim , as taxas d e sob revid a ob servad as com b a-se p op u lacion al p od em n ão refletir a real força d e m ortalid ad e p ela d oen ça em qu estão, já qu e Tabela 2
Cálculo da probabilidade de sobrevida observada pelo método de Kaplan-Meier (casos incidentes de câncer de estômago em homens com idade entre 45 e 54 anos, Campinas, São Paulo, entre 1991 e 1994).
Meses após Número de Óbitos (di) Censuras (wi) Probabilidade Probabilidade Probabilidade
o diagnóstico (i) vivos no início condicional condicional acumulada de
do mês (li) de morte de sobrevida sobrevida S(ti)
(qi= di/li) (pi= 1 - qi)
0 29 5 0 0,17241 0,82759 0,82759
1 24 2 0 0,08333 0,91667 0,75863
2 22 2 1 0,09091 0,90909 0,68966
3 19 2 0 0,10526 0,89474 0,61707
5 17 1 0 0,05882 0,94118 0,58077
6 16 1 1 0,06250 0,93750 0,54447
10 14 2 0 0,14286 0,85714 0,46669
11 12 1 0 0,08333 0,91667 0,42780
13 11 3 0 0,27273 0,72727 0,31113
14 8 1 0 0,12500 0,87500 0,27224
18 7 1 0 0,14286 0,85714 0,23335
19 6 1 0 0,16667 0,83333 0,19446
38 5 1 0 0,20000 0,80000 0,15557
48 4 1 0 0,25000 0,75000 0,11668
53 3 1 0 0,33333 0,66667 0,07779
Figura 2
Probabilidade de sobrevida acumulada para câncer de estômago em Campinas, São Paulo, diagnosticados no período 1991-1994 (método de Kaplan-Meier).
0.0
sobr
evida acumulada
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
100 80
60 40 20
0 120 meses após
a força d a m ortalid ad e p or ou tras cau sas a qu e estão su b m etid os os p acien tes com cân cer ten -d em a re-d u zir a ta xa -d e so b revi-d a em rela çã o à q u ela q u e o co rreria se a d o en ça d o p a cien te fo sse a ú n ica ca u sa d e m o rte co n sid era d a . A d oen ça p od e ter o m esm o efeito b iológico so-b re a m o rta lid a d e d o s p a cien tes em to d o s o s gru p o s d e id a d e, m a s a m o rta lid a d e d evid a a o u tra s ca u sa s é m a is a lta n o s gru p o s d e fa ixa etária m ais alta. Assim , p or razões n ão n ecessa-riam en te ligad as à d oen ça d os p acien tes, as ta-xas de sobrevida observadas n os p acien tes m ais velh os e m ais joven s n ão são com p aráveis.
Além d isto, a in fo rm a çã o so b re a ca u sa d e m o rte d o s p a cien tes m u ita s vezes é va ga , n ã o d isp on ível ou p ou co con fiável. A d istin ção en -tre m orte p ela doen ça, m orte devida à toxicid a-d e a-d o tratam en to e m orte a-d evia-d a à cau sa in a-d ep en d en te m u itas vezes é d ifícil, ep articu larm en -te em d oen ças crôn icas com o as n eop lasias.
Em vista d estes d ois p rob lem as é p referível co n sid era r n a a n á lise a s m o rtes p o r to d a s a s cau sas e corrigi-las, u tilizan d o a sob revid a re-lativa(relative su rvival rate – RSR)(Berkson & Cage, 1950; Estevè et al., 1994; Verd ecch ia et al., 1995), que é defin ida com o a razão en tre a sob re-vid a ob servad a n o gru p o d e p acien tes (S(t), b a-sead a em táb u as d e vid a p ara d ad os in com p le-tos) e aq u ela esp erad a n a p op u lação a q u e es-tes p acien es-tes p erten cem , qu e são, n a realid ad e, a s estim a d a s tom a n d o-se p or b a se a tá b u a d e vida atu arial p ara dados com p letos (qu e estim a a esp eran ça d e vid a) (Ed erer et al., 1961; Haku -lin en , 1982). A fórm u la, a segu ir, d efin e a RSR:
taxa d e sob revid a S(t, gru po
RSR = ob servad a = em estu do) x 100 taxa d e sob revid a S(t, tábu a de vida
esp erad a atu arial para dados com pletos)
As variáveis u su alm en te levad as em con si-d eração são as si-d em ográficas, com o sexo, isi-d asi-d e e a n o d e ca len d á rio p a ra u m a á rea geo grá fica d efin id a. A sob revid a relativa é, p ortan to, u m a estim a tiva d e co m o seria a so b revid a d o s p a cien tes com cân cer n a au sên cia d e ou tras cau -sas d e m orte qu e n ão o cân cer.
Para o cálcu lo d a taxa d e RSR, é fu n d am en -ta l q u e a s tá b u a s d e vid a d a p o p u la çã o seja m fid ed ign a s e sin cro n iza d a s co m o p erío d o d a an álise (Verd ecch ia et al., 1995).
Um a d em on stra çã o d o m étod o p a ra o cá l-cu lo d a ta xa d e sob revid a rela tiva se en con tra n a Tabela 3. Observa-se qu e, ao fin al do p rim ei-ro an o, a sob revid a relativa d os p acien tes com cân cer d e estôm ago em Cam p in as, São Pau lo, foi d e 33,4% (0,32018/ 0,95800).
Sobrevida relativa padronizada por idade
Assim com o a m aioria d os fen ôm en os b iológi-cos, as taxas de sobrevida são afetadas p ela id a-d e. A so b revia-d a rela tiva , co m o leva em co n si-d era çã o a isi-d a si-d e e a p ro b a b ilisi-d a si-d e si-d e m o rrer p or tod as as cau sas, aju sta p or id ad e som en te em p arte. Desta m an eira, qu an d o se com p aras-sem p op u lações com d iferen tes estru tu ras etária s, seetária reco m en d a d o restrin girse à s co m -p a ra çõ es d en tro d o s m esm o s gru -p o s etá rio s. En treta n to, n a p rá tica , o q u e se reco m en d a é u tilizar a sob revid a p ad ron izad a p or id ad e. Há d u as p op u lações-p ad rão p rop ostas, am b as b a-sead as n a localização d o tu m or. Um a é a ap re-sen tad a p elo estu d o Eu ropean Can cer Registry-based Stu dy Can cer Patien ts’ Su rvival an d Care
(EUROCARE), q u e rep resen ta os d ad os d os re-gistros europ eus de cân cer (Berrin o et al., 1995), e a ou tra p rop õe u m a p op u la çã o m u n d ia l p a -d rão -d e p acien tes com cân cer con stru í-d a com
Tabela 3
Taxas de sobrevida observada, esperada e relativa de câncer de estômago em Campinas, São Paulo (casos incidentes entre 1991 e 1994).
Tempo após o Número de Sobrevida Sobrevida Sobrevida
diagnóstico (em anos) pessoas vivas no observadaa esperadab relativa
início do período
0-1 337 0,32018 0,95800 0,33422
1-2 98 0,16676 0,95060 0,17543
2-3 48 0,12160 0,94222 0,12906
3-4 35 0,10014 0,94222 0,10628
4-5 27 0,08473 0,93057 0,09105
b a se n a s estim a tiva s d a s ta xa s d e in cid ên cia m u n d iais (Black & Bash ir, 1998) (Tab ela 4 e 5). A p adron ização de taxas é feita m u ltip lican d ose a s ta xa s en con tra d a s em ca d a fa ixa etá ria, p ela p op u laçãop ad rão (relativa ou ab solu -ta) d aqu ela m esm a faixa etária e, ao fin al, a ta-xa p ad ron izad a corresp on d e à som a d os valo-res en con trad os p ara cad a gru p o d e id ad e (d i-vid id o p or cem ou p elo total d a p op u lação-p ad rã o ). Po ad ese o b ser va r n a Ta b ela 6, q u e to m an d o as taxas d e sob revid a relativa p or cân -cer d e estôm ago em Cam p in as ap ós u m an o d o d iagn óstico (2acolu n a), e m u ltip lican d o-se p e-la p op u e-lação-p ad rão eu rop éia (3acolu n a), ob -têm -se o s va lo res esp ecifica d o s n a 4aco lu n a , q u e so m a d o s (92,4 + 391,8 + 646,4 + 1172,3 + 867,2 = 3170,1) e p osteriorm en te d ivid id os p or 100, resu ltam em 31,7% qu e é o valor d a taxa d e sob revid a relativa p ad ron izad a p or id ad e ap ós u m an o do diagn óstico, dos p acien tes com cân -cer d e estôm ago d o Mu n icíp io d e Cam p in as.
Modelo de Cox
A a n á lise d e regressã o m ú ltip la ta m b ém p od e ser feita n a an álise d e sob revid a, qu an d o se d e-seja avaliar o efeito con ju n to d e algu m as variáveis in d ep en d en tes, seja m a s o b serva çõ es in -com p letas ou n ão. Os p rim eiros m od elos d e regressão p ara an álise d e sob revid a foram d esen -vo lvid o s n a d éca d a d e 1960 (Ha rris & Alb ert, 1991) e eram totalm en te p aram étricos, ou seja, b asead os n as p rem issas d e valid ad e d a estatís-tica trad icion al. Em 1972, Cox d esen volveu u m m o d elo d e regressã o sem ip a ra m étrico, ta m -b ém con h ecid o com o m odelo de riscos propor-cion ais d e Cox, m od elo d e Cox, ou regressão d e Cox(Cox, 1972). Essa técn ica é in d icad a q u an -d o se -d eseja estu -d ar sob revivên cia sob o p ris-m a d e cau salid ad e ou d a p red ição, p ois forn e-ce a s estim a tiva s d a s ra zões d e risco d os fa to-res estu d a d o s, p o d en d o -se a va lia r o im p a cto qu e algu n s fatores d e risco ou fatores p rogn ós-ticos têm n o tem p o até a ocorrên cia d o even to d e in teresse. A fu n çã o d e risco s (h az ard fu n c-tion – h (t)), n o m od elo d e Cox (An d ersen et al., 1993; Cox, 1972; Cox & Oakes, 1984; Crowley & Breslow, 1994; Harris & Alb ert, 1991; Lee, 1992; Miller Jr., 1981), é co n sid era d a co m o va riá vel d ep en d en te, e os riscos d e m orte p or u m a d e-term in ad a cau sa são o p rod u to d e u m a fu n ção n ão esp ecificad a d e tem p o (qu e é com u m a to-d o s o s in to-d ivíto-d u o s) e u m a fu n çã o co n h ecito-d a (q u e é a com b in ação lin ear d as covariáveis Xi, sen d o i = 1, 2, ..., k). Nele, a fu n çã o d e risco s h (t) é escrita em term os d as covariáveis:
h(t/ X1, X2, ..., Xk) = h0(t). exp(β1X1+ β2X2+...+ βkXk)
on d e h0(t) é a p arte n ão p aram étrica d o m od e-lo, e, em estu dos em qu e o objetivo é estim ar fa-tores p rogn ósticos, n ão h á in teresse em d efin i-la (p o is é co m u m a to d o s o s in d ivíd u o s). Os coeficien tes d e regressão (βi) são estim ad os p e-lo m étod o d a m áxim a verossim ilh an ça p arcial. Ao se fazer a d ivisão d os d ois lad os d a equ a-ção p or h0(t), ob tém -se:
h(t/ X1, X2, ..., Xk)
= exp (β1X1+ β2X2+...+ βkXk) h0(t)
O qu ocien te h(t/ X1, X2, ..., Xk) h0(t)
é ch am ad o d e fu n ção d as razões d e riscos(An -d ersen , 1991; Cox & Oakes, 1984) – HR(i) – (re
-lative h azard fu n ction) ou d e ín d ice p rogn ósti-co– p rogn ostic in d ex – (Altm a n & An d ersen , 1989).
HR(i) = HRi= exp (β1Xi1+ β2Xi2+...+ βkXik)
Esta fórm u la ta m b ém é ú til p a ra estim a r a razão en tre as fu n ções d e riscos (HR) p ara cad a u m a d as variáveis in d ep en d en tes (Xi), su p on -d o to-d as as ou tras Xj≠icom o con stan tes.
HR(Xi)= exp (βi)
As su p osições feitas são as de qu e diferen tes in -d iví-d u os têm fu n ções -d e riscos p rop orcion a is en tre si, e q u e a ra zã o en tre essa s fu n çõ es d e risco n ã o va ria n o tem p o. Qu a n d o, d u ra n te o p eríod o d e segu im en to, a p rob ab ilid ad e d e so-b revid a d e u m gru p o d e in d ivíd u os exp ostos a d eterm in a d o fa tor n ã o for p rop orcion a l à d os n ão exp ostos, isto é, os riscos n ão são con stan -tes e p rop orcion ais d u ran te o p eríod o, d eve-se fa zer m o d ifica çã o n o m o d elo q u e Cox p ro p ô s in icialm en te. Esse ú ltim o m od elo é con h ecid o co m o m od elo d e Cox com variável tem p o-d e-p en d en te(Cox & Oakes, 1984). A d escrição d e-ta lh a d a d o s m o d elo s d e Cox (co n ven cio n a l e com variável tem p o-d ep en d en te) p od e ser vis-to em An d ersen et al. (1993), Cox (1972), Cox & Oakes (1984), Crowley & Breslow (1994), Harris & Alb ert (1991), Klein b a u m (1995), La to rre (1996), Lee (1992) e Miller Jr. (1981).
aju stad o p ara as ou tras variáveis, o risco (HRaj) fo i 16,81 co m u m in ter va lo d e co n fia n ça d e 2,16-131,09. Não foi ob servad a d iferen ça sign i-fica tiva d o risco en tre o s sexo s, fa ixa s etá ria s, n em en tre os an os d e d iagn óstico.
Interpretação dos dados de sobrevida
A in terp reta çã o d o s d a d o s d e so b revid a e d e su a ten d ên cia n ão é u m a tarefa fácil, e com p
a-rar a sob revid a en tre d iferen tes estu d os, sen d o estes p roven ien tes d e séries clín icas ou d e p o-p u la çõ es d efin id a s geo gra fica m en te, se to rn a u m a tarefa ain d a m ais d ifícil.
Problemas metodológicos que afetam as estimativas de sobrevida
Segun do Berrin o et al. (1997), os p roblem as m eto d o ló gico s q u e a feta m a s estim a tiva s d e so -brevida p odem ser classificados em dois grup os: Tabela 4
População-padrão européia de pacientes de câncer (percentuais)*.
Localização Idade Total
15-44 45-54 55-64 65-74 75-99
Casos de câncer em adultos (%)
Língua 7,4 16,3 26,4 26,6 23,3 100
Cavidade oral 6,0 15,5 26,7 27,5 24,3 100
Orofaringe 6,4 21,0 29,7 26,7 16,2 100
Nasofaringe 17,6 17,5 26,7 24,2 13,9 100
Hipofaringe 4,6 16,4 30,1 28,6 20,4 100
Cabeça e pescoço 7,1 17,0 27,7 27,1 21,1 100
Esôfago 2,2 8,8 22,8 32,9 33,3 100
Estômago 3,1 7,8 18,5 34,5 36,1 100
Cólon 3,5 7,7 18,4 32,4 38,0 100
Reto 3,0 8,5 20,9 34,3 33,3 100
Pâncreas 2,2 7,2 20,3 35,1 35,3 100
Laringe 4,1 16,2 33,1 31,1 15,4 100
Pulmão 1,9 9,2 27,3 38,7 23,0 100
Osso 31,8 11,9 17,1 21,3 17,9 100
Mama 13,1 19,5 23,0 23,8 20,6 100
Colo uterino 28,8 17,3 23,5 19,5 10,8 100
Corpo uterino 3,4 16,2 32,9 28,4 19,1 100
Ovário 10,3 18,2 26,5 26,0 19,0 100
Vagina 4,5 7,1 15,3 30,3 42,8 100
Testículo 78,3 10,8 5,8 3,2 2,0 100
Pênis 8,2 11,1 20,8 33,2 26,7 100
Rim 5,9 13,7 27,1 32,2 21,1 100
Cérebro 24,3 18,4 26,7 23,5 7,1 100
Doença de Hodgkin 54,9 11,0 12,6 13,1 8,4 100
Leucemia linfática aguda 48,4 6,9 12,8 16,9 15,0 100 Leucemia linfática crônica 1,8 7,1 18,9 34,8 37,4 100 Leucemia mielóide aguda 17,4 11,2 17,6 27,9 26,0 100 Leucemia mielóide crônica 16,3 12,5 17,6 26,4 27,2 100
Leucemia 12,7 9,2 17,3 29,4 31,4 100
Localização Idade Total
0-1 2-4 5-9 10-14
Casos de câncer em crianças (%)
Cérebro 10,8 22,2 34,2 32,8 100
Leucemia 11,6 36,8 27,9 23,7 100
Tabela 5
População-padrão mundial de pacientes de câncer (percentuais)*.
Localização Idade Total
CID-9 0-4 5-9 10-14 15-44 45-54 55-64 65-74 75+
140-208 0,5 0,6 0,7 14,6 14,3 20,2 20,8 28,3 100
140-149 0,1 0,2 0,4 18,0 19,1 23,1 18,9 20,2 100
150 0,0 0,0 0,0 10,6 16,6 22,7 22,8 27,4 100
151 0,0 0,0 0,0 12,0 15,5 19,4 21,9 31,2 100
153-154 0,0 0,0 0,1 8,6 10,8 17,0 22,3 41,2 100
155 0,1 0,3 0,4 18,6 18,3 22,7 19,2 20,4 100
157 0,0 0,0 0,0 10,3 13,7 17,4 21,8 36,8 100
161 0,0 0,0 0,1 11,3 18,4 26,1 21,6 22,5 100
162 0,0 0,0 0,0 7,6 13,6 23,0 24,2 31,6 100
172 0,0 0,1 0,4 25,3 17,7 18,0 17,0 21,5 100
174 0,0 0,0 0,1 22,2 20,5 19,9 17,2 20,1 100
180 0,0 0,0 0,1 28,3 24,1 20,7 14,5 12,3 100
182 0,0 0,0 0,1 11,1 18,9 27,2 21,6 21,1 100
183 0,2 0,4 0,7 23,4 19,2 21,3 17,2 17,6 100
185 0,0 0,0 0,0 0,6 2,4 9,5 20,8 66,7 100
186 0,6 0,1 0,1 79,8 10,2 4,7 2,4 2,1 100
188 0,0 0,0 0,1 6,9 10,2 17,9 23,3 41,6 100
189 4,5 2,1 1,3 10,7 13,0 21,5 20,7 26,2 100
200-203 2,8 2,7 2,7 23,4 13,2 16,2 16,6 22,4 100
204-208 8,1 6,3 5,3 26,0 10,0 11,8 13,0 19,5 100
* adaptado de Black & Bashir (1998).
CID-9 = Classificação Internacional de Doenças 9arevisão.
Tabela 6
Padronização por idade das taxas de sobrevida relativa (RSR) a 1 e 5 anos do diagnóstico por câncer de estômago em Campinas, São Paulo, 1991 a 1994, utilizando as populações-padrão européia (Peuro) e mundial (Pmundial).
RSR RSR Peuro Pmundial
1 ano 5 anos % 1 ano 5 anos % 1 ano 5 anos
15-44 30 10 3,08 92,4 30,8 12 360 120
45-54 50 13 7,84 391,8 101,9 15,5 775 201,5
55-64 35 12 18,47 646,4 221,6 19,4 679 232,8
65-74 34 9 34,48 1172,3 310,3 21,9 744,6 197,1
75 e + 24 5 36,13 867,2 180,7 30,2 724,8 151
Todos 32 9
ASRS* 31,7 8,5 32,8 9,0
(1) fatores q u e p od em ser con trolad os n a an á-lise (ao m en os p arcialm en te) e (2) fatores q u e d ep en d em d a valid ad e d os d ad os.
Alguns fatores que podem ser controlados na análise
• Mo rta lid a d e p o r o u tra s ca u sa s: p o d e ser con trolad a u tilizan d o-se a sob revid a corrigid a e/ ou a sob revid a relativa.
• Fatores d em ográficos, com o id ad e ao d iag-n óstico, sexo d os p acieiag-n tes e características sócio eco n ô m ica s: reco m en d a se u tiliza r a so -b revid a p ad ron izad a p ara id ad e ou in corp orar estas variáveis n a an álise d a regressão m ú ltip la d e Cox.
• Ép oca do diagn óstico, cen tro de tratam en to, recu rso s d ia gn ó stico s e o u tra s va riá veis rela -cion adas aos cu idados de saú de: se disp on íveis, d evem ser in corp orad as ao m od elo d e regres-são m ú ltip la d e Cox ou realizar a an álise estra-tificad a (Kap lan -Meier ou sob revid a relativa). • Esta d ia m en to, m o rfo lo gia e o u tra s va riá -veis rela tiva s à d oen ça : se d isp on í-veis, d evem ser in corp orad os ao m od elo d e regressão m ú l-tip la d e Cox o u rea liza r a a n á lise estra tifica d a (Kap lan -Meier ou sob revid a relativa).
• Diferen tes m etod ologias estatísticas: d eve-se com p arar taxas d e sob revid a estim ad as p elo m esm o m étod o.
Fatores que dependem da validade dos dados
Den tre o s fa to res q u e d ep en d em d a va lid a d e d o s d a d o s e q u e d evem ser leva d o s em co n ta n a su a in terp retação, d estacam -se:
• Definição da doença e sua evolução no tempo
Qu a n d o a s p ro b a b ilid a d es d e so b revid a sã o com p aradas en tre diferen tes p op u lações ou em p eríod os d e tem p o su cessivos, é fu n d am en tal qu e a d efin ição d a d oen ça seja a m esm a em to-d o s o s gru p o s. Assim , q u a n to-d o se estu to-d a m a s n eo p la sia s m a lign a s (Có d igo s 140 a 208 d a Classificação In tern acion al d e Doen ças 9a revi-sã o (OMS, 1985) e có d igo s C 00 a C 97 d a CID 10arevisão; OMS, 1995), d evem ser cu id ad osam en te exclu íd o s o s tu osam o res cla ssifica d o s co -m o b en ign o s, in certo s se b en ign o s o u -m a lig-n os e aqueles in situ. Para algun s tip os de tum or esta d iferen ciação é d ifícil e p od e im p ossib ili-Tabela 7
Modelo de Cox para casos incidentes de câncer de estômago no Município de Campinas, São Paulo, entre 1991 e 1994.
Variável HRbr IC 95% (HRb) p(HRb) HRaj IC 95% (HRaj) p(HRaj)
Faixa etária
15-44 1,00 referência 1,00 referência
45-54 0,73 0,40-1,32 0,2926 0,90 0,35-2,28 0,8195 55-64 0,90 0,54-1,52 0,7059 1,06 0,43-2,63 0,8935 65-74 1,01 0,61-1,68 0,9568 1,40 0,63-3,15 0,4119 >75 1,35 0,81-2,23 0,2520 1,41 0,58-3,42 0,4424
Sexo
Masculino 1,00 referência 1,00 referência
Feminino 0,97 0,74-1,25 0,7897 1,16 0,73-1,85 0,5410
Ano
1994 1,00 referência 1,00 referência
1993 1,12 0,76-1,66 0,5646 1,33 0,68-2,60 0,4062
1992 1,13 0,78-1,63 0,5083 1,16 0,63-2,14 0,9979
1991 1,03 0,71-1,48 0,8918 1,22 0,53-2,85 0,6399
0,6384
Estádio
Localizado 1,00 referência 1,00 referência
tar as com p arações d a sob revid a. Os m ielom as m ú ltip lo s e o s câ n ceres d e b exiga e p ró sta ta são u m exem p lo b astan te ilu strativo, e p ara estu d os d e sob revid a n estes tip os estu m orais é fu n d a m en ta l o esta b elecim en to d e critério s p a -d ro n iza -d o s p a ra a in clu sã o -d o s p a cien tes n a s séries a serem com p aradas (Berrin o et al., 1995).
Um ou tro fator q u e p od e in flu en ciar e d is-torcer as com p arações d e sob revid a é a d efin i-ção d a sed e d o tu m or. An alisar, p or exem p lo, o cân cer d e farin ge, tom an d o em con ju n to oro-fa rin ge (CID-9 146), n a so oro-fa rin ge (CID-9 147), h ip ofarin ge (CID-9 148) e ain d a farin ge e loca-lizações m al d efin id as d o láb io, d a b oca e d a fa-rin ge (CID-9 149), m istu ra d iferen tes en tid ad es clín icas com etiologias e p rogn ósticos d iferen tes. Desta fo rm a , d iferen ça s d e so b revid a o b -serva d a en tre p op u la ções d iversa s p od em , n a rea lid a d e, refletir a p en a s d iferen tes in cid ên cias d estas localizações. Isto ocorre ain d a d en tro d e u m a m esm a lo ca liza çã o, to rn a n d o im -p ortan te qu e a localização d a sed e tu m oral se-ja b em d efin id a e qu e esp ecifiqu e a su b -locali-zação d o tu m or, u tilizan d o o qu arto d ígito p ro-p osto ro-p ela CID.
A m orfologia d o tu m or é tam b ém u m fator m u ito im p o rta n te, p o is sa b e-se q u e en tre o s vários tip os h istológicos ob servam -se com p or-tam en tos m u ito variáveis tan to n as n eop lasias d ia gn o stica d a s em u m m esm o esta d ia m en to, qu an to n aqu elas qu e afetam u m m esm o órgão. O estad iam en to d a d oen ça ao d iagn óstico é gera lm en te o p rin cip a l fa to r d eterm in a n te d a so b revid a d o s p a cien tes. Isto o co rre p o rq u e certos tratam en tos são d isp on íveis ap en as p a-ra estágios in iciais d a d oen ça e p orq u e os ta-ra- tra-tam en tos d isp on íveis são m ais eficazes se in i-ciad os an tes qu e as m etástases ten h am ocorri-d o. No en ta n to, estes ocorri-d a ocorri-d o s ocorri-d e esta ocorri-d ia m en to n em sem p re estão d isp on íveis, esp ecialm en te q u a n d o se a n a lisa m o s d a d o s d e registro s d e b ase p op u lacion al; além d isto, u tilizam várias classificações, o qu e p ode com p rom eter a com p arabilidade (MacLen n an , 1991). Mesm o qu an -d o estes -d a-d os estão -d isp on íveis, variações n a d isp o n ib ilid a d e d e tecn o lo gia s d ia gn ó stica s p od em gerar erros n esta classificação.
• Sensibilidade (cobertura)
e especificidade (qualidade) do registro
A q u a lid a d e d o s d a d o s u tiliza d o s é u m fa to r d eterm in an te n a valid ad e d as com p arações d e p rob ab ilid ad es d e sob revid a. Com p arad os aos estu d o s b a sea d o s em d a d o s h o sp ita la res, a m aior van tagem d os estu d os com b ase p op u lacion al é o d e evitar viés d e seleção d os p acien -tes, u m a vez q u e con tem p la ria tod os os ca sos
in cid en tes n aq u ela região geográfica. Estes es-tu d os con sties-tu em -se, p ortan to, n os m ais in d i-cad os p ara com p arações in tern acion ais d e so-b revid a . Neste sen tid o, a co so-b ertu ra d estes re-gistro s é fu n d a m en ta l, p o is se a ca p ta çã o d e casos in cid en tes n ão é com p leta p od e tam b ém gerar viés d e seleção.
Algu m as vezes são registrados casos som en te m ed ia n te a d ecla ra çã o d e ó b ito e sã o ch a -m ad os d e DCO (death certificate on ly). Eles são in clu íd os com o casos in cid en tes, m as n ão en -tram n as an álises d e sob revid a, p ois a d ata d o d ia gn ó stico d a d o en ça é d esco n h ecid a . Se a p ro p o rçã o d e ca so s d e DCO é rela tiva m en te b a ixa , o u seja , m en o r d o q u e 10%, esta exclu -são n ão altera m u ito os resu ltad os fin ais d a es-tim a tiva d e so b revid a . Po rém , q u a n d o h á u m p ercen tu al alto d e casos d e DCO, su a exclu são retira d a s estim a tiva s, ta lvez, a q u eles d e p io r p rogn óstico, o q u e p od e levar a u m a sob resti-m a tiva d a sob revid a , eresti-m virtu d e d este viés d e seleção. Algu n s casos p od em ser id en tificad os n o registro d e ób itos; tod avia, ou tros d ad os re-feren tes ao caso p od em ser ob tid os em ou tras fon tes com o os p ron tuários m édicos, p or exem -p lo. Estes casos, tratad os com o DCI (death cer-tificate in itiated), isto é, id en tificad os com b a-se n a d eclaração d e ób ito, en tram n as estatísti-cas d e in cid ên cia e d e sob revid a. A in clu são d e m u ito s d estes ca so s, d ito s DCI, su b estim a rã o os resu ltad os d a an álise d e sob revid a, visto qu e estes ca so s p o d em rep resen ta r a q u eles co m p io r p ro gn ó stico. A a va lia çã o d estes p ercen -tu a is d e ca so s registra d o s n a s d ecla ra çõ es d e ó b ito co n stitu em -se n u m b o m in d ica d o r d a qu alid ad e d o registro, e qu an to m en ores os va-lores en con trad os, m elh or a qu alid ad e.
• Qualidade do seguimento
d es ad m in istrativas ou sistem as d e m ortalid a-d e (Parkin & Haku lin en , 1991). No estu a-d o EU-ROCARE (Berrin o et a l., 1995), q u e en vo lveu trin ta registro s d e vá rio s p a íses eu ro p eu s, 19 realizavam seguim en to ativo, seis p assivo, e cin -co ad otavam u m a form a m ista d e segu im en to, a sab er, faziam o segu im en to p assivo com p le-m en tad o p or u le-m a in vestigação ativa d o estad o vital do p acien te, caso a declaração de óbito n ão ch ega sse d ep ois d e u m d a d o p eríod o. Swa m i-n athai-n et al. (1998), ai-n alisai-n do a sobrevida com b a se n os registros d e câ n cer d e d ez p a íses em d esen volvim en to, referem q u e em seis d eles o seguim en to era p redom in an tem en te ativo e n os qu atro ou tros p red om in an tem en te p assivo.
Os registros com segu im en to p assivo assu -m e-m qu e u -m in d ivíd u o esteja vivo até qu e u -m a n o tifica çã o d e m o rte seja en co n tra d a . Lo go, p erd as n o segu im en to p od em levar a su p eres-tim ar as taxas reais d e sob revid a p orqu e os ca-sos con sid erad os p erd id os n o segu im en to p od em estar m ortos. Estas p erod as p ood eriam tam -bém ser devido à em igração destes casos e, n es-ta s co n d içõ es, n ã o h á co m o a va lia r a d ireçã o d este erro.
Qu an d o se ad ota o segu im en to ativo, sem p re h á u m n ú m ero d e p a cien tes n ã o lo ca liza -d os. Pa ra estes p a cien tes, con si-d era -d os com o p erd id o s d e segu im en to (cen su ra s), o tem p o d e sob revid a será con sid erad o até a d ata d e seu ú ltim o co n ta to. En treta n to, é p rová vel q u e a m aioria d eles esteja viva, p ois se tivessem id o a ób ito seu atestad o d e ób ito teria ch egad o ao re-gistro. Assim . as taxas de sobrevida en con trad as ten d eriam a su b estim ar as taxas verd ad eiras.
Va le lem b ra r q u e n a s estim a tiva s d a s p ro b a b ilid a d es d e so b revid a está im p lícito a ssu -m ir qu e os casos cen su rad os tê-m a -m es-m a p ro-b a ro-b ilid a d e d e m o rte d o q u e a q u eles q u e p er-m an eceer-m eer-m ob servação. Assier-m , é n ecessário qu e as cen su ras sejam in dep en den tes da sob re-vid a, caso con trário teríam os u m viés em razão d as p erd as d iferen ciais n o segu im en to (Szklo & Nieto, 2000).
• Definição da data de diagnóstico
A d ata d e d iagn óstico é a d ata in icial a p artir d a q u a l é ca lcu la d a a so b revid a . No s registro s d e b ase p op u lacion al, esta d ata d a in cid ên cia p o-de ser a do prim eiro diagn óstico clín ico, a da p ri-m eira co n su lta o u a d ri-m issã o n o h o sp ita l, o u a d a p rim eira con firm ação h istológica (MacLen -n a-n , 1991). Para os registros h osp italares, a data de adm issão n o h osp ital é a qu e deve ser u sada. Nos en saios clín icos, em q u e os resu ltad os d o tratam en to são com p arad os, d eve-se u sar a d a-ta de in ício n o p rotocolo (Peto et al., 1976, 1977).
O in tervalo d e tem p o en tre estas d atas p o-d e variar o-d e p ou cos o-d ias a p ou cos m eses, m as é im p rovável q u e ele p ossa afetar as estim ativas e com p arações d e sob revid a d e lon ga d u ração.
• Relacionados ao cuidado de saúde
A sob revid a é in flu en ciad a p ela d isp on ib ilid a-d e a-d e serviços a-d e sa ú a-d e a-d e vá ria s m a n eira s. O a cesso a o s ser viço s, o s p ro gra m a s d e ra strea -m en to (screen in g), a d isp on ib ilid ad e d e m eios d ia gn ó stico s e d e tra ta m en to in terferem n a h istória n atu ral d a d oen ça, resu ltan d o em va-ria çõ es d a so b revid a , q u e p o d e a u m en ta r o u d im in u ir d e acord o com a eficácia d estas in ter-ven ções. A in terp retação d estes ach ad os d eve ser cu id a d o sa , p o is p o d em refletir m u d a n ça s q u e, n a rea lid a d e, n ã o co n trib u em p a ra o a u -m en to real d o te-m p o d e vid a d estes p acien tes.
O d ia gn ó stico p reco ce p o d e ser fru to d e um a iden tificação clín ica p rop iciada p ela m aior a ten çã o d a d a a estes sin to m a s p elo m éd ico e m esm o p elo p acien te, ou a u m diagn óstico p ré-clín ico feito co m p ro gra m a s d e ra strea m en to ou m esm o com a d escob erta ocasion al n o cu r-so d e u m a avaliação clín ica com ou tras fin ali-d a ali-d es. Esta a n tecip a çã o ali-d ia gn ó stica p o ali-d e o u n ã o sign ifica r u m a u m en to rea l d a so b revid a , d ep en d en d o d os recu rsos terap êu ticos d isp n íveis e d e seu s m elh ores resu ltad os n os tu m o-res em está gio s in icia is. É im p o rta n te ter isto em m en te, p ois diagn ósticos p recoces em d oen -ça s q u e n ã o d isp õ em d e tra ta m en to s efetivo s p od em trazer d esvan tagen s p ara o p acien te.
res: au m en to d o tem p o d e segu im en to p ela an -tecip a çã o d ia gn ó stica e a d ia m en to d a m o rte. Há, p orém , ou tras an álises em q u e o efeito d o rastream en to m ostra u m au m en to d a sob revi-d a a trib u írevi-d o a p en a s a u m a u m en to revi-d o tem p o d e segu im en to, sem efeito n a d u ração d a vid a, com o m ostrado n os resu ltados do estu do can a-den se de rastream en to de cân cer de m am a (Miller et al., 1992). Ressaltese que parte dos pacien -tes diagn osticados e tratados em fases p recoces de qualquer tip o de tum or p oderiam n ão desen volver sin tom atologia p or m u itos an os e até du -ran te tod a a su a vid a, em b ora sem tratam en to.
Desta fo rm a , p recisa -se a d o ta r u m a visã o crítica em relação aos d itos su cessos terap êu ti-cos e ao crescim en to d a sob revid a a m éd io e a lon go p razo ob servad a, atu alm en te, em m u itos trab alh os com p acien tes on cológicos.
Os avan ços n as técn icas d e d iagn óstico e a d isp on ib ilid ad e d e m eios d iagn ósticos p od em afetar as estim ativas d e sob revid a, p ois o m es-m o câ n cer p o d e ser d ia gn o stica d o co es-m o es-m eta stá tico em u m h o sp ieta l e lo ca liza d o em o u -tro, d ep en d en d o d o eq u ip am en to d iagn óstico d isp on ível p ara id en tificar m etástases n ão ob -servad as clin icam en te. Este fen ôm en o, tratad o co m o “fen ô m en o d e m igra çã o en tre está gio s” (stage-m igration p h en om en on) (Fein stein et a l., 1985), n o q u a l ca so s su b m etid o s à a n á lise d e sob revid a “m igram” d e u m estágio localiza-d o p a ra o a va n ça localiza-d o gra ça s a m eios localiza-d ia gn ósti-cos m ais p oten tes, e ap aren tem en te m elh oram o p ro gn ó stico d o s ca so s n a s d u a s ca tego ria s. Este fen ôm en o p od e ocorrer em relação a gru -p os -p o-p u lacion ais d iversos e tam b ém em relaçã o a va ria çõ es tem p o ra is, u m a vez q u e a in -co rp o ra çã o d e a va n ço s tecn o ló gi-co s p o d em ocorrer rap idam en te n o decorrer dos an os. Portan to, com p arações d e sob revid a con sid eran -d o o está gio -d a -d o en ça a o -d ia gn ó stico, en tre p op u lações com d iferen tes d isp on ib ilid ad es d e m eio s d ia gn ó stico s, p o d em ser p reju d ica d a s. Para p roced er a an álises aju stad as p or estágio ou an álises esp ecíficas p ara cad a estágio, é n e-cessá rio ga ra n tir q u e a s ca tego ria s u tiliza d a s seja m com p a rá veis e, a in d a , q u e ten h a m sid o d efin id as com b ase n os m esm os p roced im en -tos d iagn ósticos. An álises q u e com p aram p rob arob ilid ad es d e sorob revid a en tre d iferen tes gru -p o s, in clu in d o -p a cien tes co m tu m o r d e to d o s os estágios, n ão estão su jeitos a este p rob lem a. Vários estudos m ostram um a sobrevida m aor n os p acien tes p articip an tes d e en saios clín i-cos ou tratad os em h osp itais esp ecializad os em cân cer em relação a p acien tes tratad os em ser-viço s n ã o esp ecia liza d o s (Gillis & Ho le, 1996; Selby et al., 1996; Stiller, 1994). Estas d iferen ças p odem ser p or causa da m elhor cap acitação d os
cen tro s esp ecia liza d o s n a d efin içã o d o d ia g-n óstico e g-n a ig-n d icação d a terap ia m ais ad equ a-d a, ou ser em virtu a-d e a-d o viés a-d e seleção, con si-d era n si-d o q u e o s p a cien tes em está gio s m a is a va n ça d o s d a d o en ça o u q u e estã o su jeito s a m a io res fa to res d e co -m o rb id a d e p o d em n ã o ser referen ciad os p ara serviços esp ecializad os e ten d em a ser exclu íd o s d o s en sa io s clín ico s (Berrin o et al., 1997). Desta form a é n ecessário m u ita cau tela ao se com p ararem estatísticas d e so b revid a p roven ien tes d e in stitu içõ es esp e-cializad as ou gerais.
Considerações finais
Ca b e u m a reflexã o so b re a s m ed id a s d e o co r-rên cia d as d oen ças u tilizad as em ep id em iolo-gia , ta is co m o a in cid ên cia , a m o rta lid a d e e a p ro b a b ilid a d e d e so b revid a . A a n á lise d a ten -d ên cia -d os coeficien tes p a-d ron iza-d os -d e m or-talid ad e p or tod os os cân ceres, segu n d o Bailar III & Sm ith (1986), con stitu se n o m elh or in d i-cad or p ara avaliar os resu ltad os d os p rogram as d e con trole d e cân cer. A in cid ên cia reflete com m ais acu rácia o risco d e d oen ça e p erm ite m ai-o r cai-o n trai-o le d ai-o im p a ctai-o d a s in ter ven çõ es e d e seu s efeitos n o con trole d os fatores d e risco. As an álises d e ten d ên cia d a in cid ên cia e as com -p arações geográficas -p erm item m a-p ear riscos e esta b elecer h ip ó teses etio ló gica s. Au xilia m a in d a n o p la n eja m en to d e p ro gra m a s d e p re-ven ção e tratam en to. As p rob ab ilid ad es d e so-b revid a , p o r su a vez, refletem e a va lia m o s avan ços d iagn ósticos e terap êu ticos e, q u an d o d esen vo lvid a co m b a se p o p u la cio n a l, co n tri-b u em n a d escrição d o com p ortam en to d a d o-en ça e d os fatores p rogn ósticos a ela relacion a-d os. As taxas a-d e sob revia-d a p oa-d em ain a-d a ser u ti-lizad as p ara estim ar a eficiên cia glob al d o sis-tem a de saú de, qu e dep en de n ão só da qu alid a-d e a-d o cu ia-d aa-d o p restaa-d o, m as tam b ém a-d a aces-sib ilid ad e ao sistem a d e saú d e e, con seqü en te-m en te, à p ro b a b ilid a d e d e u te-m d ia gn ó stico e tratam en to p recoces (Estève et al., 1994).
Agradecimentos
Os a u to res a gra d ecem a Gu ln a r A. S. Men d o n ça , a José Maria P. Sou za, a Maria Lú cia Pen n a as valiosas su gestões. A Dra. Bu stam an te-Teixeira agrad ece a A. Verd ecch ia, R. Cap ocaccia, A. Mariotto, G. d e An gelis e D. Grecco, a ca lo ro sa a co lh id a e a ssistên cia n o p eríod o em q u e p erm an eceu n o Istitu to Su p eriore d i San ità – Rom a. A Dra. Latorre agrad ece ao Con selh o Nacion al d e Desen volvim en to Cien tífico e Tecn ológi-co a b olsa d e p esqu isad or (p rocesso no30.0318-97/ 9).
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Receb id o em 24 d e agosto d e 2001
