DOUGLAS GONÇALVES PINOTTI
ANTIBIOTICOTERAPIA PARA O TRATAMENTO DE PERITONITE EM DIÁLISE PERITONEAL : REVISÃO SISTEMÁTICA DE ESTUDO CLÍNICOS
CONTROLADOS E SÉRIE DE CASOS
Exame Geral de Qualificação nível Mestrado –Curso de Pós Graduação em Fisiopatologia em Clínica Médica- Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista
Orientador: Prof. Dr. Pasqual Barretti
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` A Faculdade de Medicina de Bot ucat u / Unesp , que m e acolheu desde o m om ent o em que pisei aqui, com o filho legit im o.
Aos m eus am ados paisque solidificar am t odo o m eu cam inho at é aqui.
As m inhas ir m ãs Daniela e Débor a, pelo am or e adm ir ação m út uos.
Aos m eus pequenos, Enzo e Lucca por m e ensinar em o que é o am or incondicional.
A m inha esposa Kar in, am or et er no, apoio const ant ee lum inosa est r ela que m e guiou at é aqui.
A quer ida Dr a. Regina El Dib, par ceir a leal desde os t em pos de Unifesp.
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Lista de Abreviaturas
CENTRAL The Cochrane Central Register of Controlled Trials EMBASE Excerpta Medica Database
LILACS Literatura Latino-Americana em Ciências da Saúde MEDLINE Medlars Online
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RESUMO
A escolha do regime antimicrobiano para o tratamento das peritonites em Diálise Peritoneal (DP) é fundamental para uma evolução clinica favorável. Não há consenso sobre a melhor terapia; poucos estudos prospectivos controlados foram publicados e a única revisão sistemática com meta-análise disponível não mostrou superioridade de alguma classe ou associação antimicrobiana. O objetivo desta revisão foi analisar os resultados do tratamento das peritonites em adultos em DP empregando duas metodologias, revisão sistemática com meta-análise de estudos clínicos randomizados (ECR) e a meta-análise proporcional de série de casos, uma nova estratégia que tem sido utilizada em outras condições clinicas.
Método: Foi realizada uma revisão de literatura, sem restrição de idioma. Os estudos foram obtidos das bases CENTRAL, MEDLINE, EMBASE e LILACS. Os critérios de inclusão foram: (1) ECR e série de casos com número de pacientes em cada estudo maior que cinco (2) uso de algum antibiótico, ou esquema antibiótico para tratamento inicial de peritonite em DP (ex: cefazolina/gentamicina,
vancomicina/gentamicina); para germes gram-positivos
(ex:vancomicina/cefalosporina da primeira geração) e para gram-negativos (ex: gentamicina, ceftazidima e fluoquinonolonas) (3) estudos relatando a taxa de resolução. Para os ECR foram considerados os desfechos cura, resposta primária, remoção de cateter e recidiva epara metanálise proporcional de serie de casos foi considerado apenas o desfecho percentagem de cura.
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empírico ou de episódios por germes gram-positivos ou gram-negativos não mostraram diferenças estatisticamente significantes.
Conclusão :Esta revisão sistemática com meta-análise dosECRnãoevidenciou superioridade de nenhum regime antimicrobiano; todavia a meta-análise proporcional de série de casos mostrou que a associação glicopeptideo/ceftazidima foi superior a outros protocolos para o tratamento inicial das peritonites em DP. Este resultado deve ser analisado criteriosamente e não exclui a necessidade de monitorização do perfil microbiológico local em cada centro de diálise para a escolha adequada dos protocolos terapêuticos
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ABSTRACT
The choice of antimicrobials for treatment of peritoneal dialysis (PD)-related peritonitis is crucial for a favorable outcome. There is no consensus about the best therapy; few prospective controlled studies have been published, and the only published systematic reviews did not report superiority of any class of antimicrobials. The objective of this review was to analyze the results of PD peritonitis treatment in adult patients by employing two methodologies, the systematic review with meta-analysis of randomized clinical trials (RCT) and the proportional meta-analysis of cases series, a new strategy that has been used in other clinical settings.
Methods: A review of the literature was conducted. There was no language restriction. Studies were obtained from MEDLINE, EMBASE, and LILACS. The inclusion criteria were: (1) case series and RCTs with the number of reported patients in each study greater than five, (2) use of any antibiotic therapy for initial treatment of PD-related peritonitis (e.g., cefazolin plus gentamicin, vancomycin plus gentamicin), for gram-positive (e.g., vancomycin, first generation cephalosporin), or for gram-negative rods (e.g., gentamicin, ceftazidime, fluoroquinolone), and (3) studies specifying the rates of resolution. For RCT analyses the outcomes resolution, primary response, catheter removal, and relapse were considered, whilefor proportional meta-analysis only the outcome resolution rate was taken using a random-effects model, and the pooled resolution rates were calculated.
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used for either initial treatment, treatment for gram-positive rods or g-negative rods did not show statistically significant differences.
Conclusion:RCT did not identify superior antibiotic regimens; however, proportional meta-analysis of case series showed that the association of a glycopeptide plus ceftazidime was superior to other regimens for initial treatment of PD peritonitis. This result should be carefully analyzed and does not exclude the necessity of monitoring the local microbiologic profile in each dialysis center to choice the therapeutic protocols.
I- INTRODUÇÃO
Embora a diálise peritoneal (DP) contínua tenha sido iniciada há quase quatro décadas, como alternativa para a terapia renal substitutiva (TRS), sua aplicação clínica continua a ser prejudicada pelas peritonites, apesar da grande redução de sua incidência devido aos avanços na conectologia e o amplo uso de profilaxia antibiótica. Asperitonites permanecem como complicação grave que influencia a mortalidade dos pacientes, além de ser a causa mais frequente de falência do método dialítico1.
A escolha da terapia antimicrobiana para o tratamento inicial das peritonites emDP é um determinante crucial para uma evolução clínica favorável.Historicamente, essa escolha tem sido baseada nas recomendações da Sociedade Internacional de DP (ISPD), que publicou seis documentos entre 1989 e 2010, sobre esse tema2-7. De acordo com essas diretrizes, o tratamento inicial
das peritonites, antes dos resultados dos exames microbiológicos, deve se basear em associações de medicamentos para a cobertura de cocos gram-positivos, como os estafilococos coagulase-negativa, que constituem o grupo causal mais frequente, os Staphylococcus aureus e bacilos gram-negativos, que ultimamente
têm mostrado importância crescente nas etiologias dessas infecções. Ainda que variações tenhamocorrido ao longo do tempo, em geral, para a cobertura dos cocos gram-positivos tem sido proposto o uso de uma cefalosporina da primeira geração ou da vancomicina, enquanto que para bacilos gram-negativos tem sido recomendado um aminoglicosídeo ou uma cefalosporina da 3ª geração, em particular a ceftazidima. No entanto, com base na literatura disponível, não há consenso sobre a melhor terapia antimicrobiana para o tratamento inicial dessas infecções.Poucos estudos prospectivos e controlados foram publicados, assim como o reduzido número de revisões narrativas ou sistemáticas.
Millikin 8 publicou a primeira revisão narrativa dos estudos existentes sobre
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utilizadosenvolveu a associação de um aminoglicosídeo com um agente paracobertura de organismosgram-positivos. A associação entre um aminoglicosídeo com uma cefalosporina da primeira geração foi utilizado em 165 episódios, com uma taxa de resolução global de 83%, ao passo que a combinação entre um aminoglicosídeo com um glicopeptídeo resultou numa resposta clínica em 88% dos 286 casos descritos. Quando utilizado um glicopeptídeo associado a uma cefalosporina de terceira geração, a taxa de resolução alcançada foi de 93%, como relatado por três estudos, em um total de 197 episódios de peritonites.
A eficácia dos medicamentos utilizados para o tratamento de infecções causadas por cocos gram-positivos foi relatada em 413 episódios com taxa de resolução foi de 90% para as cefalosporinas da primeira geração, usadas em 164 episódios. Por outro lado, o uso cefalosporina de segunda geração, no tratamento de 29 episódios, apresentou taxa de resolução de 76%. Por sua vez, a prescrição de um glicopeptideo, em particular a vancomicina, resultou numa taxa de resolução de 94%, como observado em 220 casos.
Para episódios de peritonites por bastonetes gram-negativos, a monoterapia com aminoglicosídeo produziu uma resposta clínica em 48% de 58 episódios, enquanto um betalactâmico (aztreonan) se associou à cura de 22 de 27 casos (81%), e uma quinolona 13 de 17 casos (76,4%) tratados. O tratamento de peritonites por espécies de Pseudomonas envolveu em 97% das vezes, a
utilização de um aminoglicósideo, como monoterapia ou em combinação com penicilina anti-pseudomonas. Quando o episódio de peritonite erarelacionada ao orifício de saída ou ao cateter (n = 47), a taxa de resposta foi de apenas 32%. Peritonites por Pseudomonas não associada à infecção do cateter, no entanto,
respondeu a estes agentes em 73% de 44 casos.
Em 2000, Barretti et al 9 publicaram revisão da literatura analisando a
resposta terapêutica do regime antimicrobiano empírico proposto no primeiro, segundo e terceiro documento da ISPD, publicados entre 1985 e 2000.
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1993, recomendou o uso inicial de vancomicina associada a um aminoglicosídeo, ambos por forma intermitente via intraperitoneal, ou a prescrição de vancomicina combinada com uma cefalosporina da terceira geração de forma intraperitoneal.
Os resultados da prescrição empírica de vancomicina mais um aminoglicosídeo foram relatados em 23 publicações entre 1985 e 2000, correspondendo a mais de 1300 episódios de peritonite. Resposta clínica acima de 80% foi relatada em quase todas as séries, sendo que na com maior número de episódios consecutivos (241 casos) observou-se taxa de resolução de 86%.
Vancomicina associada à ceftazidima foi o regime antimicrobiano utilizado em quatro estudos, num total de 302 episódios, com taxa de resolução superior a 90%. No estudo com o maior número de casos (102 episódios),foi relatada taxa de cura de 92%.
A terceira diretriz ISPD foi publicada em 19964. Este documento, a partir da
emergência de espécies de enterococos resistentes à vancomicina e a possibilidade de transferência do gene de resistência ao Staphylococcus aureus,
recomendouevitar o uso de vancomicina no tratamento empírico de peritonites. A combinação entre uma cefalosporina de primeira geração com um aminoglicosídeo tornou-se novamente o esquema preferencial para o tratamento empírico de peritonitesem DP.
A partir da publicação da terceira diretriz da ISPD e sua quarta versão, em 20005, os resultados obtidos com este protocolo foram relatados em seis
publicações, com a taxa de resolução superior a 75% em cinco deles.
Wiggins et al10 publicaram a única revisão sistemática de ensaios clínicos
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estudo com 37 pacientes com peritonites recorrentes ou persistentes, a remoção e substituiçãosimultâneado cateter foi superior ao uso dauroquinase em reduzir as taxas de falência da técnica, não havendo redução da frequência deremoção do cateter como tratamento com uroquinase em comparação ao placebo (2 estudos, 168 participantes).
Recentemente, Ballinger et al11 publicaram uma atualização desta revisão
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arterial (76 participantes), erupção cutânea (20 participantes), e dor à infusão (20 participantes). A vantagem da retirada e substituição simultânea do cateter sobre a uroquinase em reduzir a taxa de falência foi novamente relatada(1 estudo, 37 participantes), mas os autores apresentaram novas informações sobre comparações entre agentes fibrinolíticose placebo. Nenhuma diferença significativa foi encontrada em relação àtaxa de cura completa (1 estudo, 88 participantes), falência primária de tratamento (dois estudos, 99 participantes), recidiva em peritonites persistentes (2 estudos, 101 pacientes), recidiva quando o tratamento fibrinolítico foi iniciado no momento do diagnóstico (1 estudo, 80 participantes), remoção do cateter (2 estudos, 116 participantes), e todas as causas de mortalidade (1 estudo, 88 participantes).
Os estudos de revisão sistemática coletam todas as evidencias cientificas baseadas em critérios rígidos de elegibilidade, com a finalidade de responder a uma pergunta específica, minimizando o risco de viés. Desta forma, estes estudos funcionam como guias para que os tomadores de decisão em saúde, possam agir com eficácia e segurança.12
Os estudos de revisão sistemática, a despeito de sua elevada acurácia, são limitados importantementepelaexclusão de um grande número de publicações que contabilizam um elevado número de pacientes e episódios de peritonite. A maioria destes estudos sãoos de série de casos. Outrossim, seus autores têm afirmado como outra limitação a inclusão de ensaioscom pequeno número de pacientes. Na tentativa de superar essas limitações, uma metodologia alternativa tem sidoproposta: a meta-análise proporcional, método que tem sido usado em outros contextos clínicos, sendopossível através do mesmo realizar a meta-análise de resultados a partir de séries de casos.
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II-DELINEAMENTO
Estudo 1 :Revisão sistemática de estudos controlados randomizados e quasi randomizados com análise de estudos do tratamento antimicrobiano de peritonites em DP utilizando as bases de dados pesquisadas: The Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE (1966-2014), EMBASE (1980-2014) e LILACS (1982 -(1980-2014), base antesnão incluída nas revisões já publicadas10-11.
Estudo 2: Meta-análise proporcionalde série de casos: Revisão da literatura realizada sem restrição de idioma, comdados obtidos a partir das bases de dados: MEDLINE, EMBASE e LILACS (1980-2014).
III- ESTUDO 1: Antibioticoterapia para o tratamento de peritonites em diálise peritoneal : Revisão sistemática com meta-análise de estudos controlados randomizados
1. Objetivo
Avaliar a eficácia e segurança dos antibióticos no tratamento de peritonite em DP.
2. Pergunta
7
3. Hipótese nula
Não há diferença nos desfechos entre os diferentes esquemas de antibióticos no tratamento em pacientes com peritonitesemDP.
4. Hipóteses alternativas
4.1. Há diferença nos desfechos entre os esquemas terapêuticos utilizados para tratamento inicial das peritonites em DP.
4.2. Há diferença nos desfechos entre os esquemas terapêuticos com vancomicinae outros nas peritonitesdecorrentes de bactériasgram - positivasemDP.
4.3. Há diferença nos desfechos entre os esquemas terapêuticos com aminoglicosídeos e outros nas peritonites decorrentes de bactériasgram -negativasemDP.
5-. Método
O método desta pesquisa seguiu as recomendações para a realização de revisões sistemáticas propostas pela Colaboração Cochrane13.
5.1 Tipo de estudo
Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados e quasi-randomizados.
5.2 Local
8
5.3 Amostra
Amostra de conveniência, sendo incluídos todos os estudos encontrados que preencheram os critérios de inclusão descritos abaixo.
5.4 Critérios de inclusão
5.4.1 Estudos incluídos
Ensaios clínicos controlados randomizados e quasi-randomizados nos quais a alocação ao tratamento foi obtida pela alternância, uso de registros médicos alternativos, data de nascimento, ou de outros métodos (previsível) serão incluídos na revisão sistemática.
5.4.2 Participantes
Adultos de ambos os sexos, portadores de doença renal crônica tratados por DP, que apresentaram peritonite bacteriana.Pacientes com peritonites por outras etiologias foram excluídos.
5.4.3 Tipos de intervenções
Intervenção refere-se quaisquer esquemas de antibióticos, tanto em monoterapia como em associação,para tratamento deperitonite em DP.As intervenções foram comparadas entre si.Consideramos, também, qualquer classe, dose, posologia e via de administração (intravenosa, oral, intramuscular ou intraperitoneal) de antibióticos.
5.4.4 Desfechos clínicos incluídos para meta-análise10
Cura clínica(como definida pelos autores)
9
Recidiva : peritonite causada pelo mesmo agente etiológico, dentro de 4 semanas após o término do tratamento .
Retirada de cateter
Falha do tratamento: falha ao atingir a resolução dos sinais e sintomas da peritonite.
5.5. Localização dos estudos
10
11
5.5.1. Estratégia de busca para identificação dos estudos
Não houve restrição de idiomas. Os estudos foram obtidos através das seguintes fontes:PUBMED (1966 até março de 2014), Registro de Ensaios Controlados da Colaboração Cochrane – CENTRAL (2012, edição 6), Embase (1980 até março 2014) e LILACS (1982 até março 2014). Foi utilizada uma estratégia de busca geral, adaptável às características de cada base de dados, para identificar estudos envolvendo antibióticos no tratamento da peritonite em pacientes duranteDP. As referências de estudos relevantes foram verificadas para adicionais citações de interesse:
((Primary Peritonitis) OR (Secondary Peritonitis) OR (Peritoneal Dialyses) OR (Peritoneal Dialysis) OR CAPD OR (Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis))AND ((Antibacterial Agents) OR (Antibacterial Agents) OR (Anti-Mycobacterial Agents) OR (Anti Mycobacterial Agents) OR (Antimycobacterial Agents) OR Antibiotic OR Antibiotics OR (Bactericidal Agents) OR Bactericides)
As estratégias para identificação do tipo de estudo para as bases de dados foram:
LILACS via Bireme
12
MEDLINE via Pubmed
Randomized controlled trial [Publication Type] OR controlled clinical trial [Publication Type] OR randomized controlled trials [MeSH Terms] OR random allocation [MeSH Terms] OR double blind method [MeSH Terms] OR single blind method [MeSH Terms] OR clinical trial [Publication Type] OR clinical trials [MeSH Terms] OR (clinical* [Text Word] AND trial* [Text Word]) OR single* [Text Word] OR double* [Text Word] OR treble* [Text Word] OR triple* [Text Word] OR placebos [MeSH Terms] OR placebo* [Text Word] OR random* [Text Word] OR research design [MeSH Terms] OR comparative study [MeSH Terms] OR evaluation studies [MeSH Terms] OR follow-up studies [MeSH Terms] OR prospective studies [MeSH Terms] OR control* [Text Word] OR prospectiv* [Text Word] OR volunteer* [Text Word]
EMBASE via Ovid
#SearchHistory 1. Randomized controlled trial/ 2. Controlled study/ 3. Randomization/ 4. Double blind procedure/ 5. Single blind procedure/ 6. Clinical trial/ 7. (clinical adj5 trial$).ti,ab,hw. 8. ((doubl$ or singl$ or tripl$ or trebl$) adj5 (blind$ or mask$)).ti,ab,hw. 9. Placebo/ 10. Placebo$.ti,ab,hw. 11. Random$.ti,ab,hw. 12. Methodology.sh. 13. latin square.ti,ab,hw. 14. crossover.ti,ab,hw. 15. cross-over.ti,ab,hw. 16. Crossover Procedure/ 17. Drug comparison/ 18. Comparative study/ 19. (comparative adj5 trial$).ti,ab,hw. 20. (control$ or prospectiv$ or volunteer$).ti,ab,hw. 21. exp "Evaluation and Follow Up"/ 22. Prospective study/ 23. or/1-22 24. animal/ not (human/ and animal/) 25. 23 not 24
13
Dois revisores, independentemente, selecionaram os estudos identificados pela pesquisa bibliográfica. Foram resolvidas divergências por meio de discussões com intuito de garantir a qualidade dos processos.
5.7. Extração de dados
Dois revisores extraíram os dados dos estudos incluídos de forma independente. Discrepâncias nesta fase foram resolvidas por discussão e consenso. Foi utilizado um formulário padrão de extração de dados para extrair as seguintes informações dos estudos: características do estudo (desenho, métodos de geração e alocação da randomização, mascaramento, etc), participantes (número, sexo, idade, etc.), intervenções (duração, sessões, etc.), desfechos avaliados (tipos de medidas de resultados, eventos adversos, etc.). O formulário foi baseado no Cochrane Handbook13.
5.8. Avaliação do risco de viés de estudos incluídos
Para a avaliação da qualidade do estudo, o risco da nova abordagem de viés para revisões Cochrane14 será utilizado. Consideraremos os seguintes
critérios:
Geração da alocação
A sequência de alocação foi gerada adequadamente, por exemplo, com tabelas de números aleatórios gerados por computador?Classificamos como “baixo risco de viés” (método utilizado adequado ou pouco provável de introduzir vieses de confusão), "risco incerto de viés" (não há informação suficiente para avaliar se o método utilizado é susceptível a viés de confusão), ou “alto risco de viés” (o método utilizado, por exemplo, ensaios quasi-randomizados, é inadequado e susceptível a viés de confusão).
Ocultação da alocação
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participantes elegíveis fossem inseridos no estudo (por exemplo, randomização central ou numeradas sequencialmente; envelopes opacos e lacrados realizados por uma terceira pessoa ou empresa)? Classificamos como “baixo risco de viés” (e.g., alocação central; improvável de induzir viés no efeito final observado), "risco incerto de viés" (não há informação suficiente para avaliar se o método utilizado é susceptível a induzir viés na estimativa do efeito), ou “alto risco de viés” (e.g., alocação randômica aberta; susceptível a induzir vieses no efeito final observado).
Mascaramento
Os participantes do estudo e os envolvidos na pesquisa (i.e., investigadores e avaliadores de desfechos) estavam “cegos” referente à alocação da intervenção? Observamos também se houve mascaramento parcial (por exemplo, quando não foi possível aplicar o procedimento aos participantes, mas a avaliação dos desfechos foi realizada sem o conhecimento do grupo de intervenção). Classificamos isso como “baixo risco de viés” (mascaramento realizado de forma adequada, ou a medida de resultado não é susceptível de ser influenciada pela falta de mascaramento); “risco incerto de viés” (não há informação suficiente para avaliar se o tipo de mascaramento utilizado é susceptível de vieses na estimativa do efeito); ou “alto risco de viés” (sem realização do mascaramento ou procedimento realizado parcialmente, bem como os resultados são susceptíveis de serem influenciados pela falta de mascaramento).
Dados dos desfechos incompletos
15
Este item será classificado como “baixo risco de viés” (improvável ocorrência de desistências e perdas que afetem o efeito do tratamento, ou métodos adequados têm sido empregados para lidar com dados em falta como, por exemplo, análise por intenção de tratar), “risco incerto de viés" (não há informação suficiente para avaliar se o mecanismo de dados perdidos em combinação com o método usado para manipular estes dados foi susceptível em provocar distorções na estimativa do efeito do tratamento), ou de “alto risco de viés” (a estimativa do efeito é claramente enviesada devido às razões de desistências e perdas, e os métodos utilizados para manipular estes dados são insatisfatórios).
Consideramos os ensaios clínicos classificados como “baixo risco de viés” em todas as categorias referentes à geração da alocação, ocultação da alocação, mascaramento, controle de dados dos resultados incompletos e livre de relato seletivo de desfechos, como sendo ensaios clínicos com “baixo risco de viés”.
Inserimos essa informação para cada estudo incluído na tabela de risco de viés do RevMan 5 (Review Manager 2011)14 e apresentamos os resultados
16
5.9. Medidas do efeito do tratamento
Desfechos dicotômicos
Para dados dicotômicos, usamos o risco relativo (RR) como medida de efeito, com intervalo de confiança de 95% (IC).
Desfechos contínuos
Para dados contínuos, apresentamos os resultados como diferença de média (DM), com IC de 95%. Quando os dados foram plotados entre os estudos, calculamos a diferença de média se os desfechos foram medidos da mesma forma entre os ensaios. Usamos a diferença de média ponderada (SMD) para combinar ensaios que avaliaram o mesmo desfecho clínico, mas utilizaram métodos diferentes.
5.10.Controle de dados incompletos verificados (atrito, desistências e perdas)
Análise por intenção de tratar (ITT) é a análise em que todos os participantes em um ensaio clínico são analisados de acordo com a intervenção a que foram alocados, mesmo se receberam a intervenção ou não. Assumimos os participantes que desistiram do estudo como a ocorrência de desfecho negativo. Para cada estudo incluído, relatamos se os investigadores utilizaram a análise de acordo com o princípio de intenção por tratar. Se os participantes foram excluídos após a randomização, independente das razões, iremos relatar todos os detalhes fornecidos na íntegra.
5.11.Avaliação da heterogeneidade
Quantificamos as inconsistências entre as estimativas dos estudos agrupados em uma metanálise através da estatística I2. Isto ilustra a percentagem da
variabilidade nas estimativas de efeito resultante da heterogeneidade ao invés de erro de amostragem15. I2 = [(Q - df) / Q] x 100%, onde Q é a estatística Chi2,
17
clínicos por meio de exame visual dos gráficos de metanálise para verificar superposição dos intervalos de confiança, utilizando o teste do chi2 para
homogeneidade com um nível de significância de 10%, e considerando a estatística I2. Um valor de I2 menor que 25% corresponderá a uma
heterogeneidade baixa; 50% ou maior, heterogeneidade significativa e; 75% ou maior, heterogeneidade substancial.
5.11.1. Análise de subgrupo e investigação da heterogeneidade
No caso da heterogeneidade clínica significativa (I2> 50%) usamos a análise de
subgrupo para plotar os resultados dos ensaios clínicos. As análises de subgrupo são análises secundárias, nas quais os participantes são divididos em grupos de acordo com as características comuns e os desfechos analisados são realizados para determinar se algum efeito significante do tratamento ocorre de acordo com essa característica.
5.12.Análise de sensibilidade
Planejamos realizar uma análise de sensibilidade para explorar as causas de heterogeneidade e a robustez dos resultados. Incluímos os seguintes fatores na análise de sensibilidade, separando os estudos de acordo com:
Ensaios com baixo risco de viés versus aqueles com alto risco de viés.
Taxas de desistências e perdas para cada desfecho avaliado (<20% versus> e / ou igual a 20%).
5.13. Dados dos estudos incluídos
Os dados dos estudos incluídos foram apresentados em tabela com as seguintes características:
18
Participantes (número, idade, sexo, critério de inclusão e
exclusão, local do estudo (cenário) e seguimento dos participantes);
Intervenções (intervenção, grupo controle e duração da
intervenção);
Desfechos avaliados - desfecho primário e desfechos
secundários
Observações: possível presença depotencial de conflito de
interesse dos autores envolvidos nos estudos, etc.
6. Análise estatística
Para dados dicotômicos foi calculado o risco relativo (proporção de eventos no grupo tratado em relação à proporção de eventos no grupo controle) com intervalo de confiança a 95%. Tais estimativas foram calculadas a partir da abordagem de análise por intenção de tratar (ITT). Os efeitos estimados foram combinados, quando possível, usando o modelo de efeito randômico16, que
considera os resultados desviantes, em função da heterogeneidade de natureza clínica e metodológica, mesmo quando desconhecidos.
Para dados contínuos, os mesmos foram expressos como médias e desvios-padrão, foi calculada a proporção de média ponderada (PMP) com intervalo de confiança a 95%.
6.1. Heterogeneidade
As causas potenciais da heterogeneidade entre os estudos foram planejadas para serem exploradas e analisadas quando possível. A análise de sensibilidade foi planejada para investigar a influência da qualidade dos ensaios, incluindo randomização nos resultados gerais.
6.2. Análise de subgrupo
19
6.3. Meta-análises
Quando os dados de mais de um estudo forem homogêneos e adequados em relação à metodologia empregada e, seus respectivos desfechos clínicos semelhantes, os dados foram combinados em uma meta-análise, utilizando-se o software Review Manager 5.1, desenvolvido pela
Cochrane Collaboration14.
7. Resultados
7.1. Estudos incluídos
Um total de 6.732 títulos foram identificados através da busca nas principais bases de dados da área da saúde. Seguindo a avaliação da leitura dos títulos e resumos, 180 publicações foram consideradas para leitura do texto completo. Destes, 81 estudos foram excluídos da revisão sistemática, pois não avaliaram antibioticoterapia para peritonite ou, então, porque eram estudos considerados como revisões narrativas, relato de casos, estudos in vitro ou pesquisa animal.
Dessa forma, 24 estudos (Anexo 1, Quadros 1 a 24) preencheram os critérios mínimos requeridos metodologicamente e foram incluídos nesta revisão (Al-Wali et al17; Anwar et al18; Bennett-Jones et al19; Bowley et al20 ;
Chan et al21 ; Cheng et al22; Cheng et al23; Fijter et al24; Flanigan et al25 ;
Friedland et al26; Gucek et al27; Gucek et al28;Khairullah et al29; Klaus et al30,
Leung et al31; Lui et al32; Lupo et al33, Lye et al34; Merchant et al35;Searle et
al36; Tapson et al37; Wale et al38; Were et al39 e Wong et al40). Destes, 21 foram
20
Figura2 – Fluxograma dos resultados e seleção dos estudos.
# Títulos após remoção de duplicações 6.030
# Títulos obtidos 6.030 # Título adicionais identificados de
outras fontes 0
Conferences 0
Hand-searches 0
Specialist in the field 0
# Artigos completes excluídos 75
Estudo retrospectivo 25 Série de casos 41 Estudos transversais 03 Estudo coorte 06
# Títulos identificados 6.723
Pubmed 5.137
Embase 1.402
Central 143
Lilacs 41
# Artigos completos por critérios de eligibilidade179
# Títulos excluídos 5.851
# Estudos incluídos para análise qualitativas24
# Estudos incluídos para análise quantitativa (meta-análise)21
21
7.2.Tratamento inicial (empírico) das peritonites
7.2.1. Comparação: Imipenem/cilastatina versus Cefazolina + ceftazidima
Leung et al31propuseram um ensaio clínico randomizado,no qual 102
episódios de peritonites em 102 indivíduos, divididos em dois grupos de 51 pacientes, foram tratados com imipenem/cilastatinaou com a combinação de cefazolina/ceftazidima. Após o 10º dia da intervenção, os grupos foram comparados e não houve superioridade de nenhum deles quando aos desfechos resposta primária (RR 0,96 [IC 95% 0,65, 1,42]), cura completa ((RR 0,92 [IC 95% 0,60, 1,41])ou remoção do cateter (RR 1,00 [IC 95% 0,35, 2,89])(Figuras 3 a 5).
Figura 3 - Representação de meta-análise do estudo de Leung et al31, 2004, que comparou
22
Figura 4 - Representação de meta-análise do estudo de Leung et al31, 2004) que comparou
imipenem versus cefazolina + ceftazidima, sendo esperado como desfecho razão de cura completa.
Figura 5 -Representação de meta-análise do estudo de Leung et al31, 2004) que comparou
imipenem versus cefazolina + ceftazidima, sendo esperado como desfecho, sendo esperado como desfecho remoção do cateter.
7.2.2. Comparação: Cefuroxima versus Netilmicina + vancomicina
No estudo de Were et al39foram tratados 120 episódios de peritonites,
randomizados para o uso de cefuroxima (51 episódios) ou netilmicina com vancomicina (69 episódios), e analisados os seguintes desfechos resolução, recidiva e falha de tratamento. Houve menor porcentagem de resolução (RR 0,73 [IC 95% 0,55, 0,95]) e de recidiva (RR 4,06 [IC 95% 1,58, 10,44]no grupo tratado com cefuroxima, não se observando diferenças significantes em relação ao desfecho falha de tratamento (RR 0,95 [IC 95% 0,39, 2,32]) (Figuras 6 a 8).
Figura 6 - Representação de meta-análise do estudo de Were et al39, 1992, que comparou
23
Figura 7 -Representação de meta-análise do estudo de Were et al39, 1992, que comparou
cefuroxima versus netilmicina + vancomicina, sendo esperado como desfecho recidiva
Figura 8 -Representação de meta-análise do estudo de Were et al39, 1992, que comparou
cefuroxima versus netilmicina + vancomicina, sendo esperado como desfecho falha do tratamento.
7.2.3. Comparação: ciprofloxacino oral versus vancomicina + aminoglicosídeo intraperitoneal
Nesta comparação foi possível incluir os estudos de Bennet-Jones et al19,
Friedland et al26e Tapson et al37, analisando-se o desfecho cura. O primeiro,
avaliou 48 pacientes, divididos em dois grupos, sendo um grupo tratado com vancomicina e gentamicina intraperitoneal e o outro tratado com ciprofloxacino por via oral. No estudo de Friedland et al26 foram analisados 40 pacientes,
sendo que no primeiro grupo de 20 pacientes, aplicou-se ciprofloxacino de forma intraperitoneal, e no segundo grupo usou-se vancomicina e gentamicina via intraperitoneal. Tapson et al37, incluíram 50 episódios de peritonite, sendo
24
Figura 9– Meta-análise que comparou ciprofloxacino oral versus vancomicina com netilmicina (Tapson et al37, 1990) ou com gentamicina (Bennett-Jones et al19, 1990 e Friedland et al26,
1990), sendo esperado como desfecho cura.
7.2.4. Comparação: cefalotina + tobramicina intraperitoneal versus ofloxacino oral versus ofloxacino oral + rifampicina
No estudo de Chan et al21, 117 episódios de peritonites
25
Figura 10 - Representação de meta-análise do estudo de Chan et al21, 1990 que comparou
cefalotina + tobramicina intraperitoneal versus ofloxacino oral, sendo esperado como desfecho cura.
Figura 11 -Representação de meta-análise do estudo de Chan et al21, 1990 que comparou
cefalotina + tobramicina intraperitoneal versus ofloxacino oral, sendo esperado como desfecho o falha do tratamento.
Figura 12 -Representação de meta-análise do estudo de Chan et al21, 1990 que comparou
cefalotina + tobramicina intraperitoneal versus ofloxacino oral, sendo esperado como desfecho remoção do cateter.
Figura 13 -Representação de meta-análise do estudo de Chan et al21, 1990 que comparou
26
Figura 14 -Representação de meta-análise do estudo de Chan et al21, 1990 que comparou
cefalotina + tobramicina intraperitoneal versus ofloxacino oral + rifampicina sendo esperado como desfechofalha do tratamento.
Figura 15 -Representação de meta-análise do estudo de Chan et al21, 1990 que comparou
cefalotina + tobramicina intraperitoneal versus ofloxacino oral + rifampicina sendo esperado como desfecho remoção do cateter.
Figura 16 - Representação de meta-análise doestudo deChan et al21, 1990 que comparou
ofloxacino oral versus ofloxacino + rifampicina, sendo esperado como desfecho cura.
Figura 17 -Representação de meta-análise do estudo de Chan et al21, 1990 que comparou
27
Figura 18 -Representação de meta-análise do estudo de Chan et al21, 1990 que comparou
ofloxacino oral versus ofloxacino + rifampicina, sendo esperado como desfecho remoção do catéter.
7.2.5. Comparação: Imipenem/cilastatina versus vancomicina com netilmicina
O estudo de Merchant et al35 avaliou 41 pacientes, divididos em um
grupo tratado com imipenem/cilastatina e outro que usou vancomicina com netilmicina.No estudo de Anwar et al18foram incluídos 60 pacientes, 30 que
usaram imipenem/cilastatina e 30 usaram vancomicina com netilmicina. Meta-análise desses estudos mostrou não haver superioridade entres os dois protocolos, quanto aos desfechos resolução completa (RR 0,95 [IC 95%-0,77, 1,19]) (Figura 20). Os desfechos recidiva e falha de tratamento foram analisados apenas no estudo de Merchant et al35, no qual não se observou
diferenças entre os tratamentos em relação à recidiva (RR 0,32 [IC 95%-0,04, 2,80]) e à falha de tratamento (RR 0,48 [IC 95% 0,05, 4,85]) (Figuras 20 e 21).
Figura 19– Meta-análise que comparou imipenem/cilastatina versus vancomicina + vancomicina nos estudos e Merchant et al35, 1992 e Anwar et al18, 1995), sendo esperado
28
Figura 20 – Representação de meta-análise que comparou imipenem/cilastatina versus netilmicina + vancomicina no estudo de Merchant et al35, 1992), sendo esperado como
desfecho recidiva.
Figura 21 –Representação de meta-análise que comparou imipenem/cilastatina versus netilmicina + vancomicina no estudo de Merchant et al35, 1992), sendo esperado como
desfecho falha do tratamento.
7.2.6. Comparação: ofloxacino oral versus vancomicina + aztreonam intraperitoneal
Cheng et al22, avaliaram 46 pacientes randomizados em um grupo que
usou ofloxacino oral e outro que usou vancomicina com aztreonam intraperitoneal, sem superioridade de nenhum grupo com relação à erradicação da infecção (RR 0,89 [IC 95% 0,67, 1,17]), bem como no desfecho falha de tratamento ( RR 3,14 [IC 95% 0,35, 27,92]) e recidiva ( RR 1,05 [0,16, 6,79]) (Figuras 22 e 23).
Figura 22 – Representação de meta-análise do estudo Cheng et al22, 1991 que comparou
29
Figura 23 –Representação de meta-análise do estudo Cheng et al22, 1991 que comparou
ofloxacina oral versus vancomicina + aztreozam IP, sendo esperado como desfechos falha de tratamento e recidiva.
7.2.7. Comparação: cefepima versus vancomicina + netilmicina
O estudo de Wong et al40, avaliou 81 pacientes, divididos entre o que
foram tratados cefepima intraperitoneal e o grupo que fez uso de vancomicina por via parenteral associadoà netilmicina intraperitoneal. Não ocorreu diferença significante entre os grupos, analisando-se o clareamento do dialisato com desaparecimento dos sintomas no 10º dia (RR 0,96 [IC 95% 0,79, 1,18]) e o desfecho cura completa(RR 0,94 [IC 95% 0,72, 1,23]) (Figuras 24 e 25).
Figura 24 – Representação de metanálise do estudo de Wong et al40, 2001 que comparou
cefepima versus vancomicina + netilmicina, sendo esperado como desfecho desaparecimento de sinais e sintomas e clareamento do dialisato peritoneal no 10º dia.
Figura 25 – Representação de meta-análise do estudo de Wong et al40, 2001 que comparou
30
7.2.8. Comparação: ciprofloxacino + rifampicina versus cefradina
Fijter et al24avaliaram a resposta clínica de 98 pacientes tratados por um
dos seguintes esquemas antimicrobianos: ciprofloxacino intraperitoneal e rifampicina (54 pacientes) ou cefradina intraperitoneal (44 pacientes). houve diferença estatística favorável ao grupo ciprofloxacino com rifampicina no desfecho resposta clínica precoce (RR 1.50 [IC 95% 1.09, 2.06]), resposta clínica tardia (RR 1.72 [IC 95% 1.14, 2.60]) (Figura 26).No entanto o mesmo não ocorreu quando se avaliouos desfechos recidiva(RR 0.49 [IC 95% 0.10, 2.41]) (Figura 27) e remoção de cateter (RR 0.41 [IC 95% 0.04, 3.80]) (Figura 28).
Figura 26 – Representação de meta-análise com apenas do estudo de Fijter et al24, 2001,
que comparou ciprofloxacino + rifampicina versus cefradina, sendo esperado como desfechos resposta clínica precoce, tardia e bacteriológica.
Figura 27 – Representação de metanálise com apenas do estudo de Fijter et al24, 2001, que
31
Figura 28 – Representação de meta-análise com apenas do estudo de Fijter et al24, 2001,
que comparou ciprofloxacino + rifampicina versus cefradina, sendo esperado como desfecho remoção do cateter.
7.2.9. Comparação: vancomicina + ceftazidima versus cefazolina + netilmicina
Gucek et al28 analisaram a resposta clínica de 34 pacientes, divididos
em dois grupos, usando o protocolo cefazolina com netilmicina por via intraperitoneal no primeiro grupo e vancomicina e ceftazidima intraperitoneal, no segundo. Quanto ao desfecho falha de tratamento inicial (RR 1.25 [IC 95% 0.38, 4.14]) (Figura 29) e cura baseada na etiologia (Figura 30) não houve diferençasestatisticamente significantes entre os tratamentos.
Figura 29 – Representação de meta-análise do estudo de Gucek et al28, 1997, que comparou
32
Figura 30 –Representação de meta-análise do estudo de Gucek et al28, 1997, que comparou
vancomicina + ceftazidima versus cefazolina + netilmicina, sendo esperado como desfecho cura baseada na etiologia (sem fungo, gram-positivo, gram-negativo, gram-positivo + gram-negativo, cultura negativa). Não houve diferença estatisticamente significante em nenhuma subcategoria apresentada entre os grupos estudados.
7.2.10. Comparação: imipenem/cilastatina versus outros tratamentos
Uma meta-análise foi realizada envolvendo o estudo de Leug et al31
com 102 episódios de peritonites, no qual imipenem/cilastatina foi comparado à associação cefazolina com ceftazidima e o estudo de Anwar et al18, que
33
Figura 31 – Meta-análise que comparou imipenem versus outros tratamentos (cefazolina + ceftazidima no estudo de Leung et al31, 2004 e vancomicina + netilmicina no estudo de Anwar et
al18, 1995), sendo esperado como desfecho cura completa.
7.2.11. Comparação:netilmicina + vancomicina versus outros medicamentos
Nesta meta-análise, a associação netilmicina com vancomicina foi comparada com cefuroxima (Were at al39) , ciprofloxacino (Bennet-Jones et
al19, Friedland et al26 e Tapson et a37l), cefepima (Wong et al40) e
imipenen/cilastatina (Merchant et al35).A associação netilmicina com
vancomicina não se mostrou superior aos demais protocolos nos desfechos cura (RR 1,09 [IC 95% 0,91, 1,96]), recidiva (RR 0,50 [IC 95% 0,16, 2,02]) e falha de tratamento (RR 0,55 [IC 95% 0,07, 4,10]) (Figuras 32 a 34).
Figura 32 – Meta-análise que comparou netilmicina + vancomicina versus outros tratamentos: cefuroxima no estudo de Were et al39, 1992; ciprofloxacino nos estudos de Bennett-Jones et al19,
1990, Friedland et al26, 1990 e Tapson et al37, 1990; cefepime no estudo de Wong et al40, 2001 e
34
Figura 33 – Meta-análise que comparou netilmicina + vancomicina versus outros tratamentos: cefuroxima no estudo de Were et al39, 1992 ; ciprofloxacino nos estudos de Bennett-Jones et al19,
1990, Friedland et al26, 1990 e Tapson et al37, 1990; cefepime no estudo de Wong et al40, 2001 e
imipenem/cilastatina, no estudo de Merchant et al35, 1992. Foi esperado como desfecho recidiva.
Figura 34 –. Meta-análise que comparou netilmicina + vancomicina versus outros tratamentos: cefuroxima no estudo de Were et al39, 1992 ; ciprofloxacino nos estudos de Bennett-Jones et al19,
1990, Friedland et al26, 1990 e Tapson et al37, 1990; cefepime no estudo de Wong et al40, 2001 e
35
7.2.12. Comparação: associações com teicoplanina versus outros tratamentos
Nesta meta-análise, as associações de teicoplanina com antimicrobianos para cobertura de bactérias gram-negativa foram comparada com cefalotina mais tobramicina (Lupo at al33), vancomicina com netilmicina
(Al-Wali et al17) e cefuroxima (Wale et al38). As associações com teicoplanina
não se mostraram superiores aos demais protocolos nos desfechos cura (RR 1,07 [IC 95% 0,84, 1,37]) e falha de tratamento (RR 0,50 [IC 95% 0,12, 2,06]) (Figuras 34 e 35).
Figura 34 – Meta-análise que comparou associações com teicoplanina versus outros tratamentos: s cefalotina + tobramicina (Lupo et al33, 1997); vancomicina + netilmicina
36
Figura 35 –Meta-análise que comparou netilmicina + vancomicina versus outros tratamentos: cefuroxima no estudo de Were et al39, 1992 ; ciprofloxacino nos estudos de Bennett-Jones et al19,
1990, Friedland et al26, 1990 e Tapson et al37, 1990; cefepime no estudo de Wong et al40, 2001 e
imipenem/cilastatina, no estudo de Merchant et al35, 1992. Foi esperado como desfecho falha do
tratamento.
7.2.13. Comparação: cefalotina + tobramicina intraperitoneal versus outros tratamentos
A associação de cefalotina com tobramicina foi comparada por meta-análise com os protocolos ofloxacino oral (Chan et al21), teicoplanina com
tobramicina (Lupo et al33) e ofloxacino oral com rifampicina (Chan et al21). Não
37
Figura 36 – Meta-análise que comparou a associação cefalotina com tobramicina versus ofloxacino oral (Chan et al21, 1990); teicoplanina com tobramicina (Lupo et al22, 1997) e
ofloxacino oralcom rifampicina (Chan et al21, 1990). Foi esperado como desfecho cura.
7.2.14. Comparação: ofloxacino oral versus outros tratamentos
Esta meta-análise comparou a resposta terapêutica da monoterapia com ofloxacino oral versus outros protocolos: vancomicina com netilmicina (Cheng et al23, 1998); cefalotina com tobramicina ( Chan et al21, 1990); ofloxacino oral
com rifampicina (Chan et al21, 1990) e monoterapia com cefazolina (Gucek et
38
Figura 37 – Meta-análise que comparou ofloxacino oral com os seguintes tratamentos: vancomicina + netilmicina(Cheng et al23, 1998); cefalotina + tobramicina (Chan et al21, 1990);
ofloxacino oral + rifampicina (Chan et al21, 1990) e cefazolina em monoterapia (Gucek et al27,
39
Figura 38 – Meta-análise que comparou ofloxacino oral com os seguintes tratamentos: vancomicina + netilmicina (Cheng et al23, 1998); cefalotina + tobramicina (Chan et al21, 1990);
ofloxacino oral + rifampicina (Chan et al21, 1990) e cefazolina em monoterapia (Gucek et al27,
40
Figura 39Meta-análise que comparou ofloxacino oral com os seguintes tratamentos: vancomicina + netilmicina (Cheng et al23, 1998); cefalotina + tobramicina (Chan et al21, 1990); ofloxacino oral +
rifampicina (Chan et al21, 1990) e cefazolina em monoterapia (Gucek et al27, 1994).Foi esperado
41
7.3.Tratamento das peritonites por bactérias gram-positivas
7.3.1. Comparação: cefazolina versus vancomicina
Flanigan et al25 realizaram estudo controlado, envolvendo 131 pacientes
e 263 episódios de peritonite, 82 tratados com vancomicina e 162 com cefazolina, ambos por via intraperitoneal. A taxa de cura foi maior no grupo tratado com vancomicina (81%) que no tratado com cefazolina (67%) (p=0,04). Gucek et al28 trataram 52 episódios em 34 pacientes, 26 dos quais com a
associação cefazolina e netilmicina e 26 com vancomicina e ceftazidima. A taxa de cura foi de 84,6% e 80,8%, respectivamente, sem diferenças do ponto de vista estatístico. Estes estudos forma incluídos para meta-análise, na qual não se evidenciou diferenças entre os antibióticos (RR 1.10 [IC 95% 0.88, 1.37]) (Figura 40).
Figura 40 – Meta-análise que comparou a vancomicina em versus cefazolina, ambas em monoterapia intraperitoneal (Flanigan et al25, 1991) e vancomicina em associação com a
ceftazidima no versus cefazolina em associação com netilmicina (Gucek,et al28 1997), sendo
42
Khairullah et al29 analisaram 51 episódios de peritonite, em 30
pacientes, randomizados em um grupo que recebeu vancomicina e outro grupo que recebeu cefazolina, sendo quee ambos receberam gentamicina. A via de administração de antibióticos foi a intraperitoneal. Quando analisada a contagem de leucócitos após quatro dias de tratamento, houve superioridade estatística no grupo tratado com vancomicina (Diferença de média ponderada [WMD]= –484.00 [Intervalo de Confiança (IC) 95% -830.93, -137.07]) porém esta superioridade não se manteve ao final do tratamento (WMD 0.60 [IC 95% -1.21, 2.41])e quando se comparou os desfechos recidiva (RR 1.36 [IC 95% 0.25, 7.34]). (Figuras 41 a 43).
Figura 41 - Representação de meta-análise do estudo de Khairullah et al29., 2002 que
comparou vancomicina + gentamicina versus cefazolina + gentamicina, sendo esperado como desfecho contagem de leucócitos (m/L) após 96 hs do início do tratamento.
Figura 42 -Representação de meta-análise do estudo de Khairullah et al29., 2002 que
43
Figura 43 -Representação de meta-análise do estudo de Khairullah et al29., 2002 que
comparou vancomicina + gentamicina versus cefazolina + gentamicina, sendo esperado como desfecho razão de recidiva.
Meta-análises, incluindo os estudos Khairullah et al29 e o de Flanigan et
al25 foram realizadas quanto aos desfechos recidiva e remoção de cateter
peritoneal, não se observando diferençasestatisticamente significantes, quanto à recidiva (RR 1.00 [IC 95% 0.49, 2.03]) e à remoção do cateter (RR 1.53 [IC 95% 0.91, 2.56]) (Figuras 44 e 45).
Figura 44 – Meta-análise que comparou vancomicina versus cefazolina com e sem gentamicina, respectivamente, nos estudo de Khairullah et al29, 2002 e Flanigan et al25, 1991,
44
Figura 45 – Meta-análise que comparou vancomicina versus cefazolina com e sem gentamicina, respectivamente, nos estudo de Khairullah et al29, 2002 e Flanigan et al25, 1991,
sendo esperado como desfecho cateter.
7.3.1. Comparação: vancomicina versus teicoplanina
Al-Wali et al17 realizaram estudo com 125 pacientes portadores de
peritonites, divididos em dois grupos conforme o tratamento inicial : vancomicina com aztreonam versus teicloplanina com aztreonam. Não houve diferença significante no desfechos falha no tratamento(RR 1.47 [IC 95% 0.52, 4.15]) e cura (RR 0.93 [IC 95% 0.76, 1.14]) (Figuras 46 e 47)
Figura 46 - Representação de meta-análise do estudo de Al-Wali et al17, 1992, que comparou
teicoplanina + netilmicina versus vancomicina + netilmicina, sendo esperado como desfecho falha no tratamento.
Figura 47 - Representação de meta-análise do estudo de Al-Wali et al17, 1992, que comparou
teicoplanina + netilmicina versus vancomicina + netilmicina, sendo esperado como desfecho cura.
Estudo realizado por Bowley et al20avaliou 12 episódios de peritonites
45
teicloplanina com netilmicina, ambos por via intraperitoneal. Não houve diferenças estatísticas entre os grupos, em relação ao desfecho recidiva em 14 dias(RR 1,00 [IC 95% 0,08; 12,56]) ou em 16 dias (RR 0,33 [IC 95% 0,02;6,86]) (Figura 48) .
Figura 48 - Representação de meta-análise do estudo de Bowley et al20, 1998, que comparou
teicoplanina + netilmicina versus vancomicina + netilmicina, sendo esperado como recidiva em 14 e 16 diasapós terapia completa.
7.4.Tratamento das peritonites por bactérias gram-negativas
7.4.1.Comparação: ceftazidima versus netilmicina e imipenen/cilastatina
Esta meta-análise incluiu os estudos de Leung et al31, 102 episódios de
peritonites, divididos em dois grupos de 51 episódios, foram tratados com imipenem/cilastatina ou com a combinação de cefazolina e ceftazidima e o de Lui et al32, no qual foram comparados os protocolos cefazolina e netilmicina (51
46
Figura49– Meta-análise com o estudos de Leung et al31, 1994, que comparou os protocolos
cefazolina + ceftazifima com imipinem/cilastatina e o de Lui et al32, 2005 , que comparou
cefazolina + ceftazidima versus cefazolina+netilmicina sendo esperado como desfecho cura completa.
7.4.2. Comparação:pefloxacino oral versus gentamicina intraperitoneal
Lye et al34 avaliaram 60 pacientes, divididos entre os tratamentos
47
Figura 50-Representação de meta-análise do estudo de Lye et al34, 1993, que comparou
pefloxacina oral versus gentamicina IP, sendo esperado como desfechoscura nas infecções primárias, superinfecção, recidiva e perda do cateter..
IV- ESTUDO 2 : Antibioticoterapia para o tratamento de peritonites em diálise peritoneal : Meta-análise proporcional de série de casos
1. Métodos
Uma revisão de séries de casos contendo o tratamento de peritonites de pacientes em DP foi realizada.Não houve restrição de idioma. Os dados foram obtidos a partir das seguintes fontes: US National Library of Medicine (PUBMED; 1966-2014), banco de dados Excerpta Medica (EMBASE; 1980-2014) e Literatura Latino-Americana e Caribe los Ciências da Saúde (LILACS) 1982-2014.A data da última busca foi em 11 de março de 2014.
48
cada banco de dados a fim de maximizar a capacidade de identificar os estudos elegíveis.As referências bibliográficas em artigos relevantes também foram examinados para estudos elegíveis.
Foram utilizados os seguintes critérios de inclusão: (1) estudos de séries de casos com um número de pacientes maior do que cinco; (2) a utilização de qualquer antibioticoterapia para o tratamento de peritonite em DP, independentemente se ele foi usado para o tratamento inicial (por exemplo, cefazolina e gentamicina ou vancomicina mais gentamicina), para bacilos gram-positivos (por exemplo, vancomicina ou uma cefalosporina de primeira geração),
ou para bacilos gram-negativos (por exemplo,
gentamicina, ceftazidima, fluoroquinolonas e (3) série de casos que especificam as taxas de resolução de peritonite. Série de casos com dados incompletos foram excluídos da revisão.
49
terapia;
f
luido peritoneal claro, sobrevida do paciente no tratamento e no período 4 semanas após o término do tratamento; Peritonites que não necessitaram da remoção do cateter, e ausência de recidiva da peritonite causada pelo mesmo organismo ou com resultados negativos dentro de 4 semanas após o tratamento do episódio inicial.Coleta de dados
Dois revisores independentemente selecionaram os títulos identificados para pesquisa bibliográfica, extraíram os dados dos estudos, e analisaram os resultados. Discrepâncias nos resultados foram analisados por discussão dos colaboradores. Um formulário padrão foi usado para extrair as seguintes informações: autores e ano de publicação, país, número de participantes e de episódios de peritonites, média de idade dos pacientes, doença renal basal, comorbidades, modalidade de diálise (DPambulatorial contínua [CAPD] ou DP automática [APD]), protocolo para tratamento inicial de peritonites e seus ajustes, e os resultados obtidos.
Análise estatística
Os resultados foram tratados como uma variável dicotômica (resolução peritonite versus sem resolução) com respectivos intervalos de 95% de confiança (IC).A heterogeneidade estatística foi avaliada com o I 2 estatística e significância foi assumido quando a I 2 foi superior a 50%. A estatística I 2 ilustra a percentagem da variabilidade nas estimativas de efeito resultante da heterogeneidade, em vez de erro de amostragem13,14. Devido às diferenças claras entre os estudos
incluídos e várias variáveis não controladas, foi utilizado um modelo de efeito randômico para realizar uma meta-análise da proporção dos estudos de séries de casos16. O software utilizado no desenho dos estudos na meta-análise foi
50
Para as cefalosporinas da primeira geração, foram incluídos: cefazolina, cefalotina e cefaloridina. A única cefalosporina da terceira geração analisada foi a ceftazidima. Para os aminoglicosídeos incluímos gentamicina, amicacina, netilmicina e tobramicina.Vancomicina e teicoplanina foram consideradas na análise como glicopeptídeos.Finalmente, a ciprofloxacina, levofloxacina e ofloxacina foram as fluoroquinolonas incluídas.
As amostras foram realizados por testes de Egger para avaliar a possibilidade de viés. A diferença estatística significativa entre as intervenções foi definida quando os seus combinados ICs de 95% não se sobrepõem13
.Considerou-se p <0,05 como estatisticamente significante.
2. Resultados
Ao total, 6.743 títulos foram identificados. Após a busca por título e resumo, obtivemos cópias de 140 estudos na íntegra que relatam a antibioticoterapia para peritonites em DP elegíveis para inclusão.No entanto, a maioria desses estudos foram relatos de casos, revisões, ou não avaliou a evolução clínica de forma relevante.Assim, apenas um total de 63 estudos de séries de casos (32 relatando o tratamento inicial e cultura negativa, relato de tratamentos de 28 casos de bacilos gram-positivos e 24 relatórios de tratamento para bacilos gram-negativos) preencheram todos os critérios de inclusão.
51
foramincluídos para meta-análise, devido à insuficiência de dados, de modo de modo que a meta-análise proporcional foi realizada com 43 estudos (Figura 51).
Figura 51 – Fluxograma dos resultados e seleção dos estudos.
# Títulos após remoção de duplicações 6.090
# Títulos obtidos 6.090 # Título adicionais identificados de
outras fontes 0
Conferences 0
Hand-searches 0
Specialist in the field 0
# Artigos completes excluídos 77
Estudo prospectivo randomizado 24
Estudos transversais 03 Estudo coorte 05
Fora do tópico 45 # Títulos identificados 6.743
Pubmed 5.157
Embase 1.402
Central 143
Lilacs 41
# Artigos completos por critérios de elegibilidade140
# Títulos excluídos 5.950
# Estudos incluídos para análise qualitativas63
52
2.1. Comparações para tratamento inicial ou episódios com cultura negativa.
Ceftazidme associada a um glicopeptideo como tratamento inicial foi utilizado em quatro estudos41-44 , com 391 episódios, com taxa de resolução
agrupada de 87% (IC 95% 0,83-0,95). Esta taxa de resolução foi significativamente maior do que o tratamento inicial com uma cefalosporina da primeira geração com aminoglicosídeo (taxa de resolução agrupada= 63% [IC 95% 0,52-0,74]), em 10 estudos incluídos45-54, com 1.252 episódios (Figura 52).
Figura 52. Taxa de resolução agrupada dos estudos de tratamento inicialdas peritonites em diálise peritoneal com ceftazidima mais um glicopeptídeo versus uma cefalosporina da 1ª geração mais um aminoglicosídeo.
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Figura 53. Taxa de resolução agrupada dos estudos de tratamento inicialdas peritonites em diálise peritoneal com ceftazidima mais um glicopeptídeo versus um glicopeptídeo mais um aminoglicosídeo.
As seguintes comparações não mostraram diferenças estatisticamente significativas desde que seus ICse sobrepuseram: cefalosporina da primeira geração mais aminoglicosídeo(taxa de resolução agrupada = 63% [IC 0,52-0,74]) versus glicopeptídeo com aminoglicosídeo (taxa de resolução agrupada = 69% [IC 95% 0,56- 0,81]); cefalosporina da primeira geração mais aminoglicosídeo(taxa de resolução agrupada= 63% [IC 95% 0,52-0,74) versus cefalosporina da primeira geração com ceftazidima57-59(taxa de resolução agrupada = 64%[IC 95%
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2.2. Comparações de episódios com amostra de bactérias Gram positivas
Para o tratamento de episódios devido abactérias gram-positivas, a taxa de resolução combinada de sete estudos44,56, 60-64 com 662 episódios foi de 81% (IC
de 95% 0,63-0,94) para glicopeptideo, enquanto que em três estudos63,65,66 com
386 episódios, para uma cefalosporina da primeira geração foi de 76% (IC de 95% 0,51-0,94).Não houve diferença significativa entre os regimes.Houve heterogeneidade entre os estudos tanto cefalosporina da primeira geração quanto paraglicopeptídeo, com I2 = 94,6% e 94 %, respectivamente.
Figura 54. Taxa de resolução agrupada dos estudos de tratamento inicialdas peritonites em diálise peritoneal com glicopeptídeo versus uma cefalosporina de primeira geração.
2.3. Comparações de episódios devido a bacilos gram - negativos
A taxa de resolução agrupada de quatro estudos61,67-69 com 106 episódios
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resoluçãode 75% (ICde 95% 0,70-0,81), a partir de um estudo67
com82episódios, e para aminoglicosídeos, de68% (ICde 95% 0,45-0,87) a partir de quatro estudos43,60.67,70.Não houve diferenças significantes entre as três
drogas.
Houve heterogeneidade significante entre os estudos em todas as três drogas (I 2 valor foi de 90% para quinolonas, 89,7% para ceftazidima, e 84,1% para os aminoglicosídeos).
V. DISCUSSÃO
A escolha do tratamento inicial e subsequente das peritonites em DP continua sendo um desafio para os nefrologistas que realizam esta modalidade de diálise, principalmente por causa da ausência de evidências que indiquem superioridadeentre os protocolos terapêuticos recomendados. Embora a única revisão sistemática disponível com meta-análise de ECR10, sua recente
atualização11 e a presente revisão sistemática, que incluiu a base de dados
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A revisão narrativa de tratamento antimicrobiano de pacientes com peritonites publicada em 19918, concluiu que o tratamento empírico ideal seria a
vancomicina semanal e ceftazidima. Interessantemente, no presente estudo, a utilização da meta-análise proporcional de série de casos foi capaz de identificar a superioridade da combinação entreglicopeptideocom ceftazidima para o tratamento inicial de peritonites, quando comparado com glicopeptideo associado a um aminoglicosídeo e quando comparado com uma cefalosporina da primeira geração associada a um aminoglicosídeo.Este resultado sugere que as diferenças encontradas podem estar relacionadas a uma melhor cobertura dos bacilos gram-negativos pelas cefalosporinas da terceira geração em comparação com aminoglicosídeos.A resistência bacteriana de bacilos gram-negativos, em particular espécies de Pseudomonas, a antimicrobianos comumente prescritos
tem sidodescrita nos últimos anos71; o que pode explicar a superioridade nos
protocolos que empregaram ceftazidima. Outrossim, encontramos baixa taxa de resolução com regimes baseados em aminoglicosídeos para o tratamento de episódios causadas por bactérias gram-negativas. Nesta revisão é notável que em trabalhos da década de 90 a taxa de resolução era maior do que os publicados após 2000, o que poderia resultar de um aumento temporal da resistência bacteriana aos antibióticos.De fato, a diminuição da taxa de suscetibilidade de Pseudomonas à gentamicina foi relatada em nosso centro,
onde apenas 40% das cepas foram sensíveis no período entre 1998 e 200871. O
conjunto destes dados sugere que a resistência bacteriana pode explicar os resultados pouco animadores do tratamento de episódios de peritonites por bacilosgram-negativos com aminoglicosídeos.
