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REVISTA
PAULISTA
DE
PEDIATRIA
ARTIGO
DE
REVISÃO
Baixo
peso
ao
nascer
e
obesidade:
associac
¸ão
causal
ou
casual?
Adolfo
Monteiro
Ribeiro
∗,
Marília
de
Carvalho
Lima,
Pedro
Israel
Cabral
de
Lira
e
Giselia
Alves
Pontes
da
Silva
UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil
Recebidoem10dejunhode2014;aceitoem19desetembrode2014 DisponívelnaInternetem10dejunhode2015
PALAVRAS-CHAVE
Desenvolvimento humano;
Baixopesoaonascer; Nutric¸ão;
Obesidade; Saúde; Doenc¸a
Resumo
Objetivo: Apresentar asbases conceituais queexplicam como eventosnavida intrauterina podeminfluenciarodesenvolvimentocorporaleenfatizarainterrelac¸ãoentrebaixopesoao nascereriscodeobesidadeaolongodavida.
Fontesdedados: GoogleScholar,ScientificElectronicLibratyOnline(SciELO),EBSCO,Scopus e PubMed foramas bases de dados. ‘‘Catch-upgrowth’’, ‘‘lifecourse health’’, ‘‘disease’’, ‘‘child’’, ‘‘development’’, ‘‘early life’’, ‘‘perinatal programming’’, ‘‘epigenetics’’, ‘‘breastfeeding’’, ‘‘small baby syndrome’’, ‘‘phenotype’’, ‘‘micronutrients’’, ‘‘maternal nutrition’’,‘‘obesity’’e‘‘adolescence’’foramdescritoresisoladosouassociadospara locali-zarrevisões,estudosepidemiológicos,deintervenc¸ãoouexperimentaispublicadosentre1934 e 2014, comtextos integrais,em portuguêse inglês. Excluíram-seduplicidades, editoriais, resenhaseabordagensdedoenc¸adiferentedaobesidade.
Síntesedosdados: Nos47artigosselecionadosdentre538elegíveis,identificaram-seas hipóte-sesdofenótipopoupador,dosmecanismosepigenéticosedaplasticidadedodesenvolvimento como fundamentaispara explicarmecanismosenvolvidosnasaúdeenasdoenc¸as durantea vida.Elas admitem apossibilidadedeeventoscardiometabólicos eobesidadeterem origem emdeficiênciaintraúterodenutrientesque,associadosasuprimentoalimentarexcessivoàs necessidadesmetabólicasnasfasesprecocesdavida,provocaalterac¸õesendócrinas.Todavia podehaverreprogramac¸ãofenotípicaquesupereambienterestritivointrauterinopara nasci-doscombaixopesoapartirdeofertanutricionaladequada.Assim,ocatch-upgrowthindicaria recuperac¸ãodarestric¸ãointrauterinaeseassociariaabenefíciosemcurtoprazoouprejuízos noadulto.
Conclusões: Nadependênciadeadequac¸ãonutricionalnosprimeirosanosdevida,a plastici-dadedodesenvolvimentopodelevaràreprogramac¸ãofenotípicaereduziroriscodeobesidade. © 2015SociedadedePediatria de SãoPaulo. Publicado porElsevier EditoraLtda. Todosos direitosreservados.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:adolfomr@terra.com.br(A.M.Ribeiro).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rpped.2014.09.007
KEYWORDS
Humandevelopment; Lowbirthweight; Nutrition; Obesity; Health; Disease
Lowbirthweightandobesity:causalorcasualassociation?
Abstract
Objective: Topresent theconceptualfoundationsthatexplain howevents occurringduring intrauterinelifemayinfluencebodydevelopment,emphasizingtheinterrelationbetweenlow birthweightandriskofobesitythroughoutlife.
Datasources:GoogleScholar,LibraryScientificElectronicOnline(SciELO),EBSCO,Scopus,and PubMedwerethedatabases.‘‘Catch-upgrowth’’,‘‘lifecoursehealth’’,‘‘disease’’,‘‘child’’, ‘‘development’’,‘‘earlylife’’,‘‘perinatalprogramming’’,‘‘epigenetics’’,‘‘breastfeeding’’, ‘‘smallbabysyndrome’’,‘‘phenotype’’,‘‘micronutrients’’,‘‘maternalnutrition’’,‘‘obesity’’, and‘‘adolescence’’wereisolatedorassociatedkeywordsforlocatingreviewsand epidemiolo-gical,interventionandexperimentalstudiespublishedbetween1934and2014,withcomplete texts inPortugueseandEnglish.Duplicatearticles,editorialsandreviewswereexcluded,as wellasapproachesofdiseasesdifferentfromobesity.
Datasynthesis: Within 47 selected articles among 538 eligible ones, the thriftyphenotype hypothesis,theepigeneticmechanismsandthedevelopmentplasticitywereidentifiedas fun-damentalfactorstoexplainthemechanismsinvolvedinhealthanddiseasethroughoutlife.They admitthepossibilitythatbothcardiometaboliceventsandobesityoriginatefromintrauterine nutritionaldeficiency,which,associatedwithafoodsupplythatisexcessivetothe metabo-licneedsoftheorganisminearlylifestages,causesendocrinechanges.However,theremay bephenotypicreprogrammingforlowbirthweightnewbornsfromadequatenutritional sup-ply,thusovercomingarestrictiveintrauterineenvironment.Therefore,catch-upgrowthmay indicaterecoveryfromintrauterineconstraint,whichisassociatedwithshort-termbenefitsor harmsinadulthood.
Conclusions: Dependingonthenutritionaladequacyinthefirstyearsoflife,developmental plasticitymayleadtophenotypereprogrammingandreducetheriskofobesity.
© 2015 Sociedadede Pediatriade São Paulo. Publishedby Elsevier Editora Ltda. Allrights reserved.
Introduc
¸ão
O conhecimento dos processos envolvidos no desenvolvi-mento humano contribui para melhor entendimento dos mecanismosassociadosàsaúdeeàdoenc¸aaolongodavida.1
Identificar quais são, quando e como atuam esses meca-nismosé provavelmenteomelhormeioparaevitarqueas doenc¸asseinstalem.Apenasnosúltimosanosváriasdoenc¸as queacometemadultostêmsidorelacionadasaeventosdo períodointrauterino.2-4
Embora examescomplementaresfornec¸aminformac¸ões que possibilitam acompanhar o desenvolvimento fetal, a obtenc¸ão de dados ao nascimento proporciona melhores condic¸õesdeavaliac¸ão.Aadequac¸ãodopesoàidade gesta-cionaléaprimeiramedidacapazdefornecerinformac¸ões sobreainterac¸ãofetalcomoambienteintrauterino.5
O fetoreflete,pormeiodanutric¸ão,docrescimentoe da composic¸ão corporal, os suprimentos e a energia que recebedamãeeexpressaigualmente suadependênciada func¸ãoplacentária.6Tambémrecebeumfluxode
mediado-resquímicos,osquaisinformamsobreoestadonutricional damãeepossivelmenteaqualidadedoambientepós-natal.3
Essasinformac¸õescontribuemparamoldaracomposic¸ãoe otamanhodocorpo,comotambémparaaestruturac¸ãodos sistemasendócrinoemetabólico.7
OFundodasNac¸õesUnidasparaaInfância8informaque
aincidência mundial debaixo peso ao nascersemanteve
em15%de2008a2012,apesardosavanc¸osnocuidado pré--natal.AOrganizac¸ãoMundialdeSaúde9afirmaquemaisde
40milhõesdecrianc¸ascommenosdecincoanos apresen-tamsobrepesoouobesidadee,portanto,estãoexpostasa maiorrisco de doenc¸as nãotransmissíveis.Essas estatísti-casreforc¸amarelevânciadeabordarasinterrelac¸õesentre baixopesoaonascereorisco deocorrênciadaobesidade e suas comorbidades ao longoda vida, considerando que essa compreensãoé a base para que se instituam preco-cementeintervenc¸õesquepossammudarahistórianatural desseprocesso.
Nestarevisão,objetivou-seapresentarasbases concei-tuais e empíricas que embasam o entendimento sobre a interferênciadeeventosdavidaintrauterinasobreo desen-volvimentocorporaleenfatizarainterrelac¸ãoentrebaixo pesoaonascereobesidadeaolongodavida.
Método
‘‘obesity’’ e ‘‘adolescence’’, isolados ou associados, nas basesdedadosGoogleScholar,ScientificElectronicLibrary Online(SciELO),EBSCO,ScopusePubMed,paralocalizac¸ão deartigospublicados.
Oscritériosdeinclusãoforamartigosderevisão,estudos epidemiológicos,deintervenc¸ãoouexperimentais publica-dosentre1934e 2014,comtextosintegraisem português ou inglês, que abordassem aspectos do desenvolvimento intrauterinoesuarelac¸ãocomobesidade.Foramexcluídos resumosou artigospublicados em duplicidade,referentes adiagnósticooutratamentodedoenc¸aespecíficadiferente daobesidade,editoriaiseresenhas.
Os resumos que obedeciam aos critérios de inclu-são foram analisados por dois revisores independentes com conhecimento do tema central da revisão, para determinac¸ão consensual dos artigos que seriam lidos na íntegra.
Resultados
Foram localizados 538 resumos, dos quais 330 foram excluídos. Resultou-se na análise de textos integrais de 208artigos.Aplicados oscritérios deinclusãoe de exclu-são,resultaram47artigoselegíveisqueintegraramarevisão (fig.1) e comosquais seelaborouo glossário expostona
tabela1.
Primeirasevidênciaseahipótesedofenótipo
poupador
Ainfluênciadefatorespresentesnoiníciodavidafoi iden-tificadaem relatosque analisavamataxa demortalidade portodasascausasnoReinoUnidoenaSuécia,de1845a
1925,nafaixade10a100anos,doquederivouahipótese dequeumamodificac¸ãonomeioambientepoderia contri-buirparareduziramortalidade.10,11Anãocomprovac¸ãoda
hipótese motivouincluir noestudo demortalidadeafaixa decincoa10anos.Dessafeita,foievidenciadaassociac¸ão entremelhorianascondic¸õesdevidadascrianc¸asedos ado-lescentesequedadataxademortalidadegeralemambosos países.Issosugerequeamelhoriadascondic¸õesambientais noperíodogestacionalpodiainterferirdiretamentesobrea saúdedecrianc¸asnasfaixasetáriasmaisjovens.11
Estudosemequinos12demonstraramainfluênciado
orga-nismomaternosobre ofeto,independentemente dofator genético.Fetos deanimais grandesimplantadosem útero deespéciespequenasresultavamempotrosmenoresdoque oesperado,assimcomofetosgeradosemequinospequenos apresentavamdesenvolvimentomaior,quandoimplantados eméguasgrandes.
Nocontextodessasideias, Neel13 publicou observac¸ões
sobre os efeitos da privac¸ão nutricional materna sobre o feto. Teorizou que conceptos desenvolviam metabolismo direcionadoapouparenergiaequeeraimportantea resis-tência insulínica, a qual estaria relacionada à mutac¸ão genética aleatória.13 A preponderância desse ‘‘genótipo
poupador’’perdurariaeseriatransmitidoagerac¸õesfuturas e,assim,oconsumodealimentosemabundânciaacarretaria obesidadeporacúmuloexcessivodereservas.
Oefeitodaescassezalimentarduranteocercoalemãoà HolandanaSegundaGuerraMundial14 fezcomque
mulhe-ressofressemoimpactodadesnutric¸ão duranteoperíodo gestacional. A análise desse experimento natural pôs em dúvidaahipótesedeNeel,13 poisaprivac¸ãodenutrientes
levouaefeitosdiversosdoesperado.Osfetosquesofreram desnutric¸ãonoprimeirotrimestredesenvolveramobesidade naidadeadulta,enquantoquearestric¸ãoapósafaseinicial
Resumos identificados nas bases de dados (SciELO=75; Google scholar=9; EBSCO
=312; pubMed=112; Scopus=30 (n=538)
Artigos completos avaliados para elegibilidade
(n=208)
Resumos excluidos n=10 por duplicidade n=189 por tema n=30 por idioma
n=69 sem acesso ao texto n=22 resenhas de livros n=10 editoriais
Artigos completos excluidos n=118 exclusivos de desenvolvimento intrauterino
n=15 com tema central em obesidade
n=28 sem abordagem de teoria do desenvolvimento intrauterino
Artigos com elegibilidade analisada (n=47)
Artigos incluidos na revisão (n=47)
Seleção
Elegibilidade
Inclusão
Identificação
Tabela1 Glossáriodetermoseconceitosadotadosnesta revisão
Termos Conceitos
Catch-upgrowth Períododerápidoganhode pesoe/oudeacelerac¸ãona velocidadedecrescimentoque ocorreapósumperíodo dedesacelerac¸ão Epigenética Estudodasalterac¸õesna
expressãodogenequepodem sertransmitidasaproleeque nãoimplicamalterac¸ãona sequênciadoDNA
Hipótesedofenótipo econômico(thrifty phenotype hypothesis)
Quandooambientefetalé pobredopontodevista nutricionaloorganismofetal passaporumprocessode
programac¸ãonoqualháuma protec¸ãoemrelac¸ãoao desenvolvimentodealguns órgãos(cérebro,corac¸ão),mas levaaalterac¸õesmetabólicas quepodemrepercutiremfases maisavanc¸adasdavida Plasticidade
fenotípica
Acapacidadedoorganismoa partirdeumúnicogenótipo desenvolverfenótiposvariados emrespostaadiferentes estímulosambientais Programac¸ãofetal Alterac¸õesestruturaise
funcionaisqueocorremno organismofetalemrespostaa estímulosocorridosem períodoscríticosdo desenvolvimento Respostasadaptativas
preditivas
Umprocessopormeiodoqual oorganismonasfasesprecoces dodesenvolvimentoapartirda percepc¸ãoquetemdos estímulosambientaispredizo ambienteaoqualseráexposto nofuturoeomodifica fenotipicamente
dagestac¸ão não seassociou ao mesmo efeito. Aindaque se admitisse a importância dos estímulos ambientais na ocorrência da obesidade, o fator genético não podia ser desprezado.
Um estudo norueguês15 reforc¸ou a importância das
condic¸õesnutricionaisnainfâncianagênesedasdoenc¸asdo adulto.Considerandoagerac¸ãodeindivíduosnascidosentre 1896e1925,foiconstatadoquemaiormortalidadenos adul-tosocorrianoscondadoscommaiormortalidadeinfantile tinhacomo fatores derisco o aumentodo colesterol san-guíneoe o consumo dedieta ricaem gordura, bemcomo a condic¸ão social dosindivíduos, otabagismo e o tipo de nutric¸ão.Emrelac¸ãoàcontribuic¸ãodadietaricaemgordura paraoaumentodocolesterol,oestudoidentificou compor-tamento distinto segundo a condic¸ão socioeconômica dos
indivíduos. Aquelesque vivenciaram condic¸ão de pobreza anteriorapresentavamaumentodecolesterolrelacionadoà dietaricaemgordura,oquenãoocorrianaquelescomvida financeiramenteestável.15Essasconstatac¸õesembasarama
hipótesedequeoperíododeprivac¸ãocontribuiuparaqueos indivíduosdesenvolvessem‘‘intolerânciaàgordura’’e ficas-semexpostosaummaiorriscodemortequandorecebiam dietaabundante.
Alémdashipótesesdeintolerânciaàgorduraedo genó-tipopoupador,umacoorteemHertfordshire16,17demonstrou
a associac¸ão entre o baixo peso ao nascer e o óbito por doenc¸a coronariana na idade adulta. Dentre os nascidos com baixo peso, eram mais frequentes fatores de risco paradoenc¸as cardiovasculares e metabólicas.17
Adicional-mente, Barker16 propôs que o feto respondecom retardo
no crescimento quando há déficit de nutrientes em seu ambiente,oqual seassociaàdiminuic¸ãodasensibilidade àinsulinaelheproporcionammelhorcondic¸ãode sobrevi-vência.Essa adaptac¸ão prediz,tambémna vidaadulta, a manutenc¸ãodeambientecompoucaofertadenutrientes. Casotalsituac¸ãonãoseconcretize,aofertaabundantede alimentosgeraumdesequilíbrioquepodeacarretardoenc¸as cardiometabólicas.Essecontextodeuorigemàhipótesedo fenótipopoupador16 e,posteriormente,àresposta
adapta-tivapreditiva,3queestãorepresentadasnafigura2.
Situac¸ões relativas a alterac¸ões do peso ao nascer reforc¸amsuaimportânciacomomarcoindicativodo ambi-enteintrauterinoepreditordedoenc¸ascardiometabólicas naadolescência enafaseadulta.18-20 Assimsendo,o peso
aonascerpodeterorigemconstitucionalousersecundário àprivac¸ãonutricionalintraútero,oquelevaaumarestric¸ão de crescimentofetal. Admite-se que, em recém-nascidos combaixopeso,atuamdiferentesmecanismosdeadaptac¸ão ao ambiente extrauterino, dentre os quais o aumentodo metabolismo dos carboidratos e o consequente aumento da adiposidade, que aumenta o risco futuro de doenc¸as crônicas,comoresistênciaàinsulina,obesidadeediabetes tipo 2.19 Esses mecanismos levam a níveis elevados de
leptina,secundárioaumaumentodaresistênciaem nível dosseusreceptores,relacionadosà faltade saciedadeno iníciodavida,aqualseassociaàobesidadeeaosdistúrbios metabólicos na adolescência e na idade adulta, quando esses neonatos são expostos a ambiente nutricional com ofertaexcessivadenutrientes,nosprimeirosanosdevida.20
Ao sair de situac¸ão restritora de crescimento, por questões hormonais ou nutricionais, para outra com ofertaadequada denutrientes, podeocorrer recuperac¸ão aceleradadocrescimentoparaalcanc¸aropotencial geneti-camentedeterminado,21denominadocatch-upgrowth.22
Catch-up growth pode ser definido como a velocidade
deganhodepeso e/oudecrescimentomaiorque os limi-tesestatísticos de normalidade para idade e maturidade, duranteumperíododetempodefinido,oqualsesegueum períododeinibic¸ãotransitóriadocrescimento.21Ocatch-up
growthéumprocessofisiológicorelativoàrecuperac¸ãodo tamanhodeumorganismosubmetidoàrestric¸ão,paraque elealcanceo tamanhopróprioparaidade,sexoegraude maturac¸ão,nadependênciadaac¸ãodoeixosomatotrófico, comaumentodosreceptoreshormonais.21
Doença cardiometabólica
Diabetes tipo II
Auséncia dos fatores de risco para distúrbios
metabólicos Crescimento sem aceleração
Restrição nutricional Abundância nutricional
Crescimento acelerado
Hipertro fia ventricular esquerda Dislipidemia
e aumento do fibrinogênio Adaptação no
metabolismo hepático
Fenótipo pós-natal “poupador” Adaptações estruturais em coração, vasos e rins
Adaptação no músculo Placenta
Fatores socioeconômicos Drogas ã mãe
Estado nutricional
materno
Ambiente uterino adverso
Restrição nutrição fetal
Adaptações no eixo hipotálamo hipófise
suprarrenal
Figura2 Hipótesedofenótipopoupadoredarespostaadaptativapreditiva.
doenc¸ascardiometabólicasaolongodavida.23,24Noentanto,
arecuperac¸ãodocrescimentoemcurtoprazooferece van-tagensparaoneurodesenvolvimento,particularmentepara crianc¸asnascidascommuitobaixopeso,assimcomo contri-buiparaoaumentodaresistênciaàsinfecc¸ões.Daídecorrea questãodeidentificarseosbenefíciosdoaumentoda velo-cidadedo crescimentopodem ocorrer sem consequências metabólicasadversas.18
Admite-se queum catch-up growthmaior doque 0,67 desvio padrão estaria associado à obesidade central25 e
ao desencadeamentoda resistênciainsulínica, queleva a aumento compensatório da secrec¸ão de insulina, mesmo em recém-nascidos com baixo peso que apresentaram aumentodavelocidade decrescimento,maspermanecem pequenos durante a infância. Mesmo que essas crianc¸as aumentem a velocidade de crescimento, elas apresen-tam hiperinsulinemia compensatória em maior grau do quecrianc¸asbemnutridasouexcessivamentealimentadas. Dessaforma,ahiperinsulinemiasecundáriaàresistênciaà insulinapoderiaseraexplicac¸ãocentraldagêneseda sín-dromemetabólica.26
Aresistênciaàinsulinanosnascidospré-termoseassocia àhipersecrec¸ãodohormôniodocrescimentoeàreduc¸ãoda concentrac¸ão doIGF-1, asquais persistempor trêsmeses após o nascimento na ausência de suprimento nutricio-nal adequado. Esse estado endócrino alterado favorece reduc¸ão do tecido adiposo subcutâneo, com relativa adi-posidade visceral, um marcador de resistência insulínica,
dislipidemiaepresenc¸adeoutroscomponentesdasíndrome metabólica.27
Apesar dessas observac¸ões, ainda não está evidenci-ado se a deposic¸ão de obesidade central, mais do que adiposidade subcutânea, é func¸ão da prematuridade, do nascimentocom tamanhopequenoparaidade gestacional
oudocatch-upgrowth.Estudosdemonstramqueneonatos
com crescimento restrito ao nascimento têm reduc¸ão da gordura subcutânea, porém mantêm níveis de gordura abdominal similares aos de recém-nascidos adequados para a idade gestacional.28 Estudo de coorte feito para
investigaraassociac¸ãoentrecrescimentofetalepós-natal precoce e modificac¸ões metabólicas e antropométricas comprovouqueocatch-upgrowthrelacionou-seaopadrão de crescimento fetal, independentemente do peso ao nascer, e se associou com maior sensibilidade insulínica e concentrac¸ões mais baixas de leptina ao nascimento. Dessaforma,o catch-upgrowthpromoveria arestaurac¸ão dotamanhocorporal e dos estoquesdegordura sem con-sequênciasdeletériasnoperfilmetabólicoenacomposic¸ão corporal,apósumanodeidade.29
Recentemente, fez-se uma revisão30 em busca das
derivados da variac¸ão do gene do receptor de glicocorti-coide. Maioresconcentrac¸õesdeglicocorticoidesativamo eixohipotálamo-pituitária-adrenalepromovemingestãode alimentospalatáveis,osquaisativamoscentrosdeprazer docérebro e desencadeiammaioracúmulodeadipócitos. Assim,adultosnascidospré-termopodemtersensibilidade aumentada a estressores, o que leva à superproduc¸ão de glicocorticoideseaoestímulodapopulac¸ãoomentalde pré--adipócitos,commaiordeposic¸ãodegorduraabdominal.
Estudosexperimentaistrouxeramnovasideiaspara expli-caraorigemdasdoenc¸as doadulto noiníciodavida,mas suscitaramnovosquestionamentos.Ashipótesesnão contri-buíramparaoentendimentodaocorrênciadessasdoenc¸as emnascidosgrandesparaaidadegestacional,bemcomoem conceptoscompeso adequado,masqueasdesenvolveram na faseadulta. Nãoexplicavam como fetos comrestric¸ão decrescimentointrauterino(RCIU),comsensibilidade dimi-nuídaà insulina noiníciodavidapós-natal,desenvolviam resistênciaaumentadaapenasnavidaadulta,oqueparecia indicarperdadocontinuumdoprocessometabólico,como setivesseinícioapenasnafaseadulta.
Para analisar a relac¸ão entre baixo peso ao nascer e desenvolvimentodehipertensãoarterialnoadulto,Huxley et al.,31 em metanálise, confrontaram18 trabalhos
apre-sentadosporpesquisadoresquecorroboravamahipótesedo fenótipopoupadorcom37trabalhosdeoutros pesquisado-res.Emboraessametanálise31 nãotenhamostradorelac¸ão
dobaixopesoaonascercomhipertensãoarterialem adul-tos,nãoafastouashipótesesadaptativaseoutrosaspectos da expressão tardia de determinac¸ões da vida intraute-rinapassaramaserpesquisados.Ashipótesessebaseavam na ideiade poupar,o que nãoparecia representar o pro-cessogeral.Asobservac¸õesdesdeoiníciodavidasugeriam umfenômenomuitomaisamploe generalizado.Opadrão de desenvolvimento poderia ser modificado em qualquer direc¸ãoadependerdoestímulo.32,33
Aexplicac¸ãoepigenética,ofenótipopoupadoreas
doenc¸ascardiometabólicas
A partir da possibilidade de o genótipo gerar diferentes fenótiposemdiferentescondic¸õesambientais,ouseja,da plasticidade fenotípica, Gluckman et al.34 enunciaram a
hipótesedeuma‘‘resposta preditivaadaptativa’’aomeio ambiente. A plasticidade do desenvolvimento seria evo-cadapor alterac¸ões domeioambientenoiníciodavidae gerariaresposta fenotípica adaptativa cujas vantagens se manifestariamapenasemfasesmaistardias.Dessaforma, a plasticidade fenotípica pode ter conferido vantagens à espécie humana para enfrentar ambientes com restric¸ão nutricionaloualtogastodeenergia.Todavia, quando sub-metidosaambientediferenteemnutrientesdoprogramado, osindivíduosteriamrespostaexacerbadaedesenvolveriam doenc¸asnafaseadulta.34A‘‘respostaadaptativapreditiva’’
significaráumavantagemadaptativaquandoa‘‘previsão’’ sobreoambienteestivercorreta(match)epoderá determi-nardesvantagemquandoestivererrada(mismatch),34oque
caracterizaaplasticidade.
A plasticidade pode desencadear diversas respostas com expressão imediata, como nasrestric¸ões de nutric¸ão ao feto, que reage com diminuic¸ão de suas reservas
nutricionais, diminuic¸ão do anabolismo, da insulina plas-mática,dofatordecrescimentoinsulina-liketipo1(IGF-1) e desvio de fluxo sanguíneo para proteger corac¸ão e cérebro.Essasadaptac¸õesimediatasaoambienterestritivo permitem a sobrevivência adequada, porém resultam em baixo peso ao nascer, maior risco de morbimortalidade, dificuldadecognitivaedéficitdecrescimentopersistente.35
Respostasquevisamaassegurarasobrevivênciapodem, entretanto, acarretar erros adaptativos. A hiperglicemia maternanoiníciodagestac¸ãopodecontribuirpara embri-opatia por levar à reduc¸ão de mioinositol, essencial ao desenvolvimento embrionário durante a gastrulac¸ão e os estágiosdeneurulac¸ão.Adeficiênciademionositolparece perturbarosistemafosfoinositídeoquelevaa anormalida-desnasviasdoácidoaracdônico-prostaglandinaseaumento de substâncias oxigênio-reativas.36 Essa cadeia de
even-tos é responsável por alterac¸ões cardiovasculares fetais, taiscomo transposic¸ão de grandesvasos, defeitosseptais ventriculares,síndromedocorac¸ãoesquerdohipoplásicoe dextrocardia.37Oaumentodahemoglobinaglicadamaterna
seassociaaalterac¸õesembriológicasem66%dosfetos,mas quandoinferiora9,5%nãoalteraaembriogênese,36 oque
caracterizaadisruptura,3naqualumhormôniopode
desen-cadearefeito indesejável no processo de respostaa uma adaptac¸ãoambiental.
Apesardeoorganismofetaleopós-natalapresentarem respostasadaptativasaoambienteintrauterinorestritivode modo contínuo, seu desenvolvimento apresenta ‘‘janelas de plasticidade’’, ou seja, a possibilidade de interfe-rência na programac¸ão adaptativa que corrige respostas inadequadas.38Essahipóteseécorroboradaemestudo
expe-rimentalquecomparoufilhotescomretardodecrescimento, nascidosde ratas desnutridas durante a gestac¸ão, com a prole de ratas nutridas, após a administrac¸ão de dieta hipercalórica aos filhotes sem RCIU e leptina aos filhotes comRCIU.Osautorescomprovaramqueocrescimentodos dois grupos não diferiu e concluíram que o aumento da concentrac¸ãodeleptinasinalizouparaoorganismodos filho-tesapresenc¸adetecidoadiposoemquantidadeadequada e,portanto,dereservasnutricionais.38
Acontinuidadeadaptativaàsmodificac¸õesdoambiente eas‘‘janelasdeoportunidade’’sãoexplicadaspelateoria epigenética,ouseja,apossibilidadedefatoresambientais interviremnaexpressãogênica.Respostasadaptativas pre-ditivassãomoduladaspormodificac¸õescovalentesdoácido desoxirribonucleicoedashistonas,necessáriasaofenômeno datranscric¸ãogênica,ouseja,desíntesedeácido ribonu-cleicoparaasínteseproteica.39
Evidênciassugeremqueoperíodofetaléomaissensível paraoestabelecimentodasvariac¸õesepigenéticasquevão influenciarnaexpressãogenéticacelularetecidual,no dis-morfismosexualenoriscodeiniciardistúrbiosqueirãose manifestarposteriormente.40Exemplodainfluênciada
epi-gênesenoperíodoneonatalprecoceéoefeitodedietasricas emgorduranagravidez,41 ouseja,excessodealimentac¸ão
na prole e expressão aumentada de peptídeos orexígenos promovemaumentoedesregulac¸ãodaleptinaneonatal.
Doenças cardiometabólicas Composição corporal da
criança/adolescente/adulto
Catch-up Variáveis do parto
Amamentação Variáveis da placenta
Desenvolvimento do feto composição corporal processos metabólicos
Variável genética do pai Ambiente social e natural
Variáveis maternas
socioeconômicas, demográficas, comportamentais, biológicas e gestacionais
Alimentação na infância
Atividade fisica
Estilo de vida
Alimentação
Desenvolvimento do RN - composição corporal - processos metabólicos
Figura3 Modeloexplicativo---Doenc¸ascardiometabólicas.
neurogênese,nocrescimentoaxonal,na proliferac¸ão den-drítica,naformac¸ãodesinapses,23nodesenvolvimentodas
viasneurológicasparasaciedade,fomeeregulac¸ãotérmica, aqualseinicianavidaintrauterinaesecompletanos pri-meirosmesesdevida,quandosupridapeloleitematerno.42
Durante o primeiro trimestre gestacional, a síntesede leptina ocorre na placenta, desencadeia uma cascata de fatores de transcric¸ão nos pré-adipócitos e contribui paraformac¸ãodo tecidoadiposo branco,que passaa ser a principal sede de síntese leptínica. Essa molécula, que cruzaabarreirahematoencefálica,contribuiparao desen-volvimentode diversas regiões cerebrais, dentre asquais ohipotálamo,noqualestãolocalizadosseusreceptores.23
Aligac¸ãoleptina-receptoréessencialparaindicar necessi-dadedeingestãodenutrientesedeaumentodasreservas energéticasnotecido adiposo.Quandoaconcentrac¸ãode leptina no hipotálamo é reduzida, em virtude de ligac¸ão aos receptores, desencadeia-se a sensac¸ão de saciedade pelaativac¸ãodeneurôniosanorexígenos.Assim,aalterac¸ão fenotípicadosreceptoresdeleptina,quecaracteriza resis-tência à leptina, acarreta a manutenc¸ão da sensac¸ão de fomeefavoreceingestãodegrandesquantidadesde nutri-enteseahipertrofiadotecidoadiposo.24
Aepigênese daresistência leptínicaexplicaoaumento dorisco deobesidadeemfilhosdemãesobesase diabéti-cas,assimcomoem recém-nascidoscom RCIUsubmetidos à alimentac¸ão exagerada ou cujas mães foram alimenta-das com dietas ricas em lipídeos. Em contraste, quando no período gestacional e de lactac¸ão as mães recebem dietas balanceadas ou quando conceptos com RCIU são submetidos a dietas restritivas no período lactacional, esses apresentam crescimento do tecido adiposo normal, mas desenvolvem hiperfagia pós-desmame, atribuída à desregulac¸ão dafosforilac¸ãodos receptoreshipotalâmicos daleptina,pelareduc¸ãodereceptoresanorexígenosepela
reduc¸ãodapermeabilidadedabarreirahematoencefálicaa essamolécula.24
Pesquisas epidemiológicas18 têm corroborado a
hipó-tesedarespostapreditivaadaptativa,33aodemonstrarque
uma oferta alimentar abundante contribui para o
catch--upgrowth.Todavia, elaé confirmadatambémquandose
verifica ausência de obesidade abdominal, com neurode-senvolvimentonormal, em crianc¸as que recebemnutric¸ão adequada, porém não excessiva. Argumenta-se43 sobre o
valordanutric¸ãodorecém-nascido,especialmentequando pré-termo, pois no início da vida há maior plasticidade orgânica.Assim,intervenc¸õesadequadaslogoapóso nasci-mento têmnaplasticidade apossibilidadedecorrec¸ãode retardo de desenvolvimento e mantêm os benefícios por efeito cumulativo. À medida que a idade avanc¸a, com o declínio daplasticidade, a nutric¸ão adequada às necessi-dadesdoorganismofarácomquesuacomposic¸ãocorporal atinjaoníveldeumacrianc¸aatermo,namesmaidade. Ana-logamente,nutric¸ãodemasiada,tambémpelaplasticidade, farácomqueefeitosdeletériossemanifestemaolongoda vida.
Há que se considerar4 os processos pelos quais são
determinadas a quantidade e a qualidade dos nutrientes fornecidosaofetoeaoconcepto,devidoaseusefeitos per-manentes sobre odesenvolvimento, processodenominado programac¸ão nutricional, que depende de características maternas antes, durante e após a gravidez,por umlado, edecondic¸õesnutricionaisfetais,poroutro.
fatoresaos quais se associavama menor busca por assis-tência médica pré-natal.44 Coorte de base populacional,
comseguimentoentre1961a2000,revelouque,emquatro décadas, no Reino Unido,as desigualdades socioeconômi-casaindadeterminavamamaiorfrequênciadenascimentos debaixopeso ouprematurosdentre mãesdeclassesmais pobres,mesmoapósajusteparaidadematerna.44
Dentre os fatores demográficos e sociais, estão variá-veismaternas,como:idadeemextremos(<20e>30anos), baixa escolaridade, paridade, intervalo interpartal curto, uso de drogas45 e baixa estatura.46 Também se considera
a amamentac¸ão, dado seu efeito protetor fraco a mode-radosobreaobesidadenoadulto.Aamamentac¸ão,aosuprir asnecessidadesdoneonato,reduzoriscoderesistênciaà insulinaedoaumentodaadiposidadeintra-abdominal,bem comofornececoncentrac¸õesdeleptinacapazesdemodular omecanismodefome-saciedade.47
Essasevidênciasestãodeacordocomahipóteseaceita por Gluckman et al.,3 segundo a qual a natureza
direci-ona esforc¸os para a reproduc¸ão. Assim, se há sinais de ambientepós-natalameac¸ador,ofetonasceprematuroou menordoqueoesperadoe,emumambienteenriquecido, diferentementedatrajetóriaprevista,desenvolvedoenc¸as metabólicasnumprocessomultifatorialemqueosdiversos fatoresmaternosefetaisinteragem(fig.3).
Hoje,onúmeroconsideráveldeestudosexperimentais, epidemiológicos e clínicos que fornecem umabase empí-ricarobustacontribuiparaumamudanc¸adeparadigmaem relac¸ão ao entendimentodaorigemprecoce dasdoenc¸as. Todo esse conhecimento tem uma implicac¸ão direta na formac¸ão dos profissionais na área da saúde e, de modo especial,naformac¸ãodomédico.Mostraanecessidadede apropriac¸ão de diversos aspectos do conhecimento bioló-gico,demodo especialdateoriaevolucionista,poisésob esseolharqueseapreendeaimportânciadainterac¸ãoentre ogenótipoeoambientee osvários mecanismosdequeo organismolanc¸amãopara seadaptarao meio. Omédico, deformaespecialopediatra,temumpapelfundamental, poiscuidadoserhumanonoperíodoemqueháasmaiores oportunidadesdeatuareprovocarmudanc¸as,porcontada plasticidadedodesenvolvimento.
Financiamento
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tec-nológico (CNPq), pelo financiamento de bolsasde auxílio fornecidosaPedroLira,MaríliaLimaeGiseliaAlves.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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