DOENÇA DE LEBER
ESTUDO GENÉTICO DE UMA FAMÍLIA
W I L S O N L . SANVITO *
DECIO C . ALTIMARI * *
MARCO AURÉLIO S . FILGUEIRAS * * *
CLÁUDIO C . ORTEGA * * * *
ROBERTO M . E N D O * * * * *
A atrofia óptica primária de Leber é caracterizada por u m r e b a i x a m e n t o visual a c o m e t e n d o ambos os olhos, mostrando e m s e u e s t á g i o inicial hiperemia da papila, seguida de atrofia A atrofia de papila determina u m distúrbio da visão central, sendo porém excepcional a perda total da visão. A instalação da ambilopia pode ser aguda ou subaguda e n ã o c o s t u m a ser progressiva. A palidez da papila c o s t u m a desenvolver-se gradualmente, sendo que u m a atrofia completa pode ser encontrada e m aproximadamente 2 / 3 dos c a s o s1 1
. Muitos doentes podem apresentar palidez apenas do setor temporal das papilas.
A atrofia óptica de Leber raramente se acompanha de outras manifesta-ções neurológicas 3
> 5
. 6
- E n t r e t a n t o , anormalidades neurológicas t ê m sido rela-tadas nos afetados ou nos seus familiares. E n t r e as anormalidades neuroló-gicas referidas, as m a i s comuns são enxaqueca, epilepsia, nistagmo, tremores e retardo m e n t a l1 1
.
Aspectos genéticos — As atrofias hereditárias do nervo óptico, s e m
altera-ções do s i s t e m a nervoso central, p o d e m ser classificadas c o m o s e g u e : a) forma ligada ao sexo e recessiva ( L e b e r ) ; b) formas dominantes autossômicas (da in-fância e t a r d i a ) ; c) forma recessiva.
A forma recessiva, caracterizada principalmente pela consanguidade dos pais dos afetados 1 0
, aparece quase sempre antes dos 3 anos de idade A forma dominante da infância, onde os afetados t ê m pelo m e n o s u m dos progenitores afetado, onde a prole dos afetados apresenta u m a proporção não significativa-m e n t e diferente de 1:1 de norsignificativa-mais para afetados e onde hosignificativa-mens e significativa-m u l h e r e s são igual e n u m e r i c a m e n t e afetados, inicia-se de modo inadvertido nos primeiros anos de vida e a evolução é favorável. A forma dominante tardia diferencia-se da forma ligada ao sexo recessiva por apresentar homens afetados transmitindo a anomalia a filhos do sexo masculino. A forma recessiva ligada ao sexo
ber) a f e t a indivíduos do sexo masculino principalmente, entre 20 e 30 anos (se b e m que a idade de m a n i f e s t a ç ã o oscile entre os 8 e os 65 anos de v i d a ) , en-quanto indivíduos do sexo feminino t ê m u m a idade m é d i a de m a n i f e s t a ç ã o mais tardia (entre os 30 e o s 40 anos de idade) segundo A s s e m a n1
. E s t a forma m o s t r a a l g u m a s particularidades no seu padrão de herança que contrariam as regras habituais, isto é, h o m e n s afetados c o m prole normal e doença transmi-tida pelas m ã e s portadoras. P o r outro lado, n e s t a forma, mulheres sabida-m e n t e heterozigotas sabida-m a n i f e s t a sabida-m a anosabida-malia e sabida-m alta p o r c e n t a g e sabida-m (13 a 2 0 % nas européias, segundo A s s e m a n1
e 30 a 4 2 % nas japonesas, segundo K a w k a m i8
e Imachi e col. 7
) . D o ponto de v i s t a étnico h á referências de interesse, já que Imachi & c o l7
concluem que a evolução nas japonesas é m e n o s grave que nas européias.
Surpreende ainda o fato do n ú m e r o de m u l h e r e s portadoras ser maior que o esperado Costumeiramente, na herança de g e n e s recessivos ligados ao sexo, n u m a irmandade onde e x i s t e u m h o m e m afetado, do ponto de vista e s -tatístico 50% das suas irmãs serão heterozigotas (nos casos e m que o s pais da irmandade s e j a m fenotipicamente n o r m a i s ) . N a doença de Leber, 86,5 a 97% das irmãs dos afetados s ã o heterozigotas, segundo F r a n c e s c h e t t i2
e F r a n -cois 4
.
Outra particularidade é o fato observado de que a doença não se trans-m i t e de avô a neto através da trans-m ã e deste. N ã o o b s t a n t e o grande n ú trans-m e r o de heredogramas estudados e publicados, apenas e m um, relatado por L y s e n & O l i v e r9
, tal situação se apresenta.
OBSERVAÇÕES
Examinamos 7 indivíduos naturais do município de Caeté (Bom Jesus da Lapa) no sul da Bahia. Destes indivíduos, pertencentes a uma mesma família, 3 eram os afetados. Além da atrofia óptica primária, encontramos em alguns membros da fa-mília um quadro de enxaqueca.
A partir do propósito (IV-17), mostrado no heredograma (Fig. 1), foram levan-tados 134 indivíduos, distribuídos em 5 gerações. Treze são afelevan-tados, sendo apenas um do sexo feminino: Iir-14 (se bem que nas gerações IV e V existam mulheres com idade inferior àquela da manifestação habitual da doença).
Doentes examinados:
IV-17 (propósito) G.A.B., registro 795.767, sexo masculino, branco, com 22 anos de idade. Início do quadro ocular aos 19 anos de idade com diminuição súbita da acui-dade visual. Ao exame da acuiacui-dade visual conta dedos a 3 metros em ambos os olhos. O fundo de olho mostra atrofia papilar bilateral, com conservação em cada setor temporal de 3 arteríolas de Magnus. A biomicroscopia mostra meios transpa-rentes normais.
IV-12 — J . A . B . , registro 928.484, sexo masculino, branco, com 30 anos de idade. Início do quadro aos 25 anos de idade com diminuição súbita da acuidade visual. Ao exame da acuidade visual: no olho direito conta dedos a 0,5 metros e, no olho es-querdo, conta dedos a 1 metro. O exame do fundo de olho mostra atrofia bilateral de papila, com conservação de 3 arteríolas de Magnus.
olho direito, sendo a acuidade de 0.1 no olho esquerdo. Ao exame do fundo de olho ebserva-se atrofia bilateral de papila. A biomicroscopia mostra no olho direito ca-tarata cortical posterior, ocupando o quadrante súpero-nasal.
COMENTÁRIOS
A análise do heredograma da família e m estudo permite a verificação de determinados aspectos, s u m a m e n t e importantes para o aconselhamento genético. A s s i m : a) a incidência de mulheres portadoras (heterozigotas) é maior que a esperada (na g e r a ç ã o II, 5 das 6 m u l h e r e s são, s e m dúvida, p o r t a d o r a s ) ; b) a prole dos h o m e n s afetados, que compreende 22 indivíduos (16 h o m e n s e 6 m u -l h e r e s ) , é norma-l; c) na pro-le das irmãs normais de afetados ,onde segregou o gene (II-l, II-5, II-7, II-8 e I I - 9 ) , é a l t a a incidência de afetados (aproxima-damente 23%) e dentre os normais u m (111-28) é a m ã e do propósito, sendo, portanto, portadora; d) lembrando a m a n i f e s t a ç ã o tardia, há, no heredograma, u m a grande quantidade de indivíduos, h o m e n s e mulheres que, respectivamente, o u m a n i f e s t a r ã o a doença ou terão filhos afetados.
irmãs de afetados podem transmitir a doença; c) a doença manifesta-se tardia-m e n t e ; — conclui-se q u e : a ) d e s a c o n c e l h a - s e o c a s a tardia-m e n t o de irtardia-mãs nortardia-mais de homens afetados, ou s u a procriação; b) n ã o se desaconselha o c a s a m e n t o de indivíduos masculinos afetados, ou s u a procriação; c) aconselha-se o encami-n h a m e encami-n t o ao oftalmologista de toda a prole de mulheres encami-normais, irmãs de afetados ou e m cuja prole haja u m afetado.
Ao e x a m e do heredograma, observa-se ainda, que dos 13 afetados, apenas 3 e r a m casados, sendo u m deles a única m u l h e r afetada. D o s 10 restantes, apenas um, presentemente, encontra-se e m idade pré-matrimonial (IV-25) o que resulta e m u m total de 9 h o m e n s solteiros, pertencentes a u m a família tradi-cionalmente prolífica (casais c o m 17, 16 e 10 filhos s ã o observados). A a l t a incidência de h o m e n s solteiros sugeriu u m a revisão de heredogramas de tra-balhos publicados 5
> 6
> 9
>1 0
, sendo possível, a t r a v é s dos dados computados, a elaboração da tabela abaixo discriminada.
M e s m o considerando que a proporção de homens solteiros para homens casados não seja t ã o díspar c o m o na relação apresentada n e s t e trabalho, a por-c e n t a g e m de h o m e n s solteiros é b a s t a n t e alta. Considerando-se e s t e s aspepor-ctos o s indivíduos afetados (IV-12, IV-17 e IV-25) foram e n t ã o encaminhados ao endocrinologista que, e m e x a m e clínico, constatou discreto eunucoidismo e evi-dente macrogenitossomia. Os e x a m e s laboratoriais necessários para estudo m a i s rigoroso e possível conclusão a e s t e s dados, n ã o foram realizados, m a s restou, obviamente, u m a e x c e l e n t e hipótese de trabalho.
RESUMO
nalada a existência de u m a m u l h e r portadora afetada. Tais observações e s t ã o de acordo c o m a literatura. E s t e estudo permite concluir pela importância do aconselhamento genético, considerando que a s mulheres portadoras normais, a s quais ocorrem e m grande número, s e g r e g a m o g e n e a indivíduos que ma-nifestarão a atrofia.
SUMMARY
Leber's disease. Genetic study of one family.
I n this paper it is done the genetic s t u d y of a large family t h a t s e g r e g a t e s t h e hereditary optical atrophy gene T h e modality of the hereditary transmission is the sex-linked recessive form (Leber's f o r m ) . F i v e generations w e r e studied, w i t h a total of 134 individuals. Thirteen are affected (12 m e n : 1 w o m a n ) . T h e s t u d y of t h e heredogram allows the observation of the high occurrence of w o m e n carriers and t h a t affected m e n w i t h descendents (2 married m e n in t h e heredogram) exhibit normal offspring (22 individuals, being 16 m e n and 6 w o -m e n ) . One affected w o -m a n carrier is also observed. S u c h observations are in accordance w i t h the l i t e r a t u r e . This s t u d y a l l o w s one to conclude b y t h e high importance of genetic counselling, considering t h a t the normal w o m e n carriers, w h i c h occur in g r e a t number, s e g r e g a t e the g e n e to individuals w h o will ma-nifest the atrophy.
REFERENCIAS
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