Uso de medicamentos e prolongamento do intervalo QTc em uma Unidade de Terapia Intensiva adulto

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(1)1. UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS. FLÁVIA EVELYN MEDEIROS FERNANDES. USO DE MEDICAMENTOS E PROLONGAMENTO DO INTERVALO QTc EM UMA UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA ADULTO. NATAL - RN 2017.

(2) 2. FLÁVIA EVELYN MEDEIROS FERNANDES. USO DE MEDICAMENTOS E PROLONGAMENTO DO INTERVALO QTc EM UMA UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA ADULTO. Dissertação de mestrado apresentado ao Programa de PósGraduação em Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, para obtenção do título de mestre em Ciências Farmacêuticas.. Orientador: Prof. Dr. Antonio Gouveia de Oliveira Co-orientador: Prof. Dr. Rand Randall Martins. Natal – RN 2017.

(3) Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS. Fernandes, Flavia Evelyn Medeiros. Uso de medicamentos e prolongamento do intervalo QTc em uma Unidade de Terapia Intensiva adulto / Flavia Evelyn Medeiros Fernandes. - Natal, 2017. 143f.: il. Dissertação(Mestrado em Ciências Farmacêuticas)-Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Centro de Ciências da Saúde. Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Orientador: Prof. Dr. Antonio Manuel Gouveia de Oliveira. Coorientador: Prof. Dr. Rand Randall Martins.. 1. Síndrome do QT Longo - Dissertação. 2. Unidades de Terapia Intensiva - Dissertação. 3. Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionados a Medicamentos - Dissertação. I. Oliveira, Antonio Manuel Gouveia de. II. Martins, Rand Randall. III. Título. RN/UF/BSCCS. CDU 615.011.

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(5) 4. AGRADECIMENTOS. Durante essa trajetória jamais estive sozinha. Foram muitos os que contribuíram direta ou indiretamente para sua realização.. À Deus, pela fé e força para enfrentar os obstáculos encontrados. Aos meus pais, Décimo e Gracinha, por compreenderem minha rotina corrida, os consequentes momentos de ausência e por sempre me apoiarem incondicionalmente, orientando e auxiliando no meu crescimento pessoal e profissional. Aos meus irmãos, Mattheus e. Fernanda,. pela. disponibilidade,. esclarescimentos e orientações fornecidas. Ao meu marido, Gabriel Azevedo, pela paciência, compreensão, atenção, apoio, orientações, amor, amizade e incentivos para que eu nunca desistisse dos meus objetivos. Ao meu orientador, Prof. Antonio Gouveia, e ao meu co-orientador, Prof. Rand Martins, por todos os ensinamentos, orientações, apoio, parceria e cuidado na minha formação acadêmica. Obrigada por acreditarem em mim e na realização deste trabalho. Aos meus professores, especialmente Profª. Sueli Monte e Prof. Ivonete Batista por sempre me acompanharem. Obrigada por todas as orientações, incentivo e apoio. À equipe multiprofissional da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Universitário Onofre Lopes, especialmente a equipe de enfermagem e a Dra. Eliane Pereira da Silva, pelo incondicional apoio para a realização deste trabalho e pelas valiosas contribuições. À equipe da Farmácia do Hospital Universitário Onofre Lopes, principalmente às Farmacêuticas Valdjane Saldanha e Márcia pelo apoio e incentivo. À todos os alunos de iniciação científica, que foram fundamentais para a construção deste trabalho. Viviane Ribeiro, Ádalla Andrade, Aryelle Mayara, Bruna Sedda, Vanessa Raiane e Júlia Duavy, muito obrigada pela contribuição. Espero que possamos ter contribuído para a formação profissional de vocês..

(6) 5. Às farmacêuticas residentes Laura Ferreira e Ruth Léia, pelas valiosas contribuições, apoio e parceria. À equipe de Farmácia da Maternidade Escola Januário Cicco, principalmente a Tayne Dantas, pela compreensão e apoio. Aos voluntários que participaram desta pesquisa, pela fundamental colaboração..

(7) 6. RESUMO. Introdução: A síndrome do QT longo (SQTL) induzida por medicamentos pode levar ao Torsade de Pointes (TdP), uma taquicardia ventricular polimórfica rara que pode ser fatal. Objetivos: Investigar o prolongamento do intervalo QTc em pacientes admitidos em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) geral quanto a prevalência, grau de associação com os medicamentos administrados e interações medicamentosas, evolução no tempo e relação com desfechos clínicos. Métodos: Aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de acordo com o parecer nº 666.969. Estudo observacional, prospectivo e transversal, realizado entre maio de 2014 a julho de 2016 na UTI do Hospital Universitário Onofre Lopes. Os pacientes admitidos foram investigados quanto a presença de prolongamento QT na admissão através do eletrocardiograma em um estudo de casos-controle. A correção do intervalo QT pela frequência cardíaca (QTc) foi realizada pela fórmula de Bazzet. Todos os pacientes foram observados até a alta da UTI (fase de coorte analítico prospectivo) para os eventos de parada cardíaca ou óbito, e aqueles com SQTL foram observados por 48 horas e no momento da alta para nova avaliação do intervalo QTc. A comparação da diferença do QTc para o valor inicial foi analisada por covariância. Para a determinação do risco de prolongamento do QTc associado a cada medicamento foi utilizada a regressão logística. A comparação entre pacientes com e sem SQTL do tempo até parada cardíaca ou morte foi analisado com o teste do logrank e por regressão logística. O risco desses eventos foi estimado por Kaplan-Meier. Resultados: Foi identificado uma prevalência de 34% (249/734) de SQTL em que 13,3% (33/249) possuíam QTc maior que 500 ms. Amiodarona (OR 2.434, p=0.02) e haloperidol (OR 3.333, p=0.02) foram associados ao SQTL, assim como medicamentos ainda não descritos em literatura: sufentanil (OR 3.667, p<0.01), clopidogrel (1.894, p=0.02), midazolam (OR 1.575, p= 0.04), noradrenalina (OR 1.701, p=0.01), nitroglicerina (OR 1.904, p=0.01), cefazolina (OR 1.897, p<0.01), cefepime (OR 0.417, p=0.01) e protamina (OR 5.952, p<0.01). A presença de interação medicamentosa aumentou o intervalo QTc em 16,8 ms (IC 95% 4.6 a 29.0 ms, p <0.01), sendo que as do tipo farmacodinâmicas foram associadas a um aumento de 27.6 ms (IC 95% 2.1 a 53.2 ms, p = 0.03). Nos pacientes em que.

(8) 7. foram prescritos medicamentos associados ao SQTL, a diferença do QTc em 48h para o valor inicial foi de 15,8 ms (IC 95% -9,9 a 41,4 ms) maior do que no grupo que não utilizou medicamentos (p=0,22). Dos pacientes com SQTL na admissão, 39% o apresentaram após 48 horas e 40% na alta. Foi identificado um risco 3 vezes maior de parada cardíaca nos pacientes com SQTL (OR 3,030, p=0,02), enquanto que não se observou diferença significativa no risco de óbito (rank p=0,87). Conclusões: Observou-se prevalência elevada de SQTL em pacientes críticos. Medicamentos ainda não descritos foram identificados como possíveis indutores de SQTL. Observou-se que o uso de medicamentos não impactou significativamente o intervalo QTc, mas que as interações medicamentosas aumentaram o intervalo QTc, destacando-se apenas as do tipo farmacodinâmica. Verificou-se aumento do risco de parada cardíaca entre o grupo QTc longo, mas sem diferença para a mortalidade.. Palavras-chaves: Síndrome do QT Longo; Unidades de Terapia Intensiva; Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionados a Medicamentos..

(9) 8. ABSTRACT. Introduction: Medication-induced long QT syndrome (LQTS) can lead to Torsade de Pointes (TdP), a rare polymorphic ventricular tachycardia that can be fatal. Objectives: To investigate the QTc interval prolongation in patients admitted to the General Intensive Care Unit (ICU) in terms of prevalence, degree of association with medications administered and drug interactions, time evolution and relation to clinical outcomes. Methods: Approved by the Research Ethics Committee in accordance with opinion No. 666,969. Observational, prospective and cross-sectional study, conducted between May 2014 and July 2016 at the ICU of the University Hospital Onofre Lopes. The admitted patients were investigated for the presence of QT prolongation at admission via the electrocardiogram in a case-control study. Correction of the QT interval by heart rate (QTc) was performed using the Bazzet formula. All patients were observed until discharge from the ICU (prospective analytical cohort phase) for cardiac arrest or death events, and those with LQTS were observed for 48 hours and at discharge for reassessment of the QTc interval. Difference from the QTc to the initial value was analyzed by covariance. For the determination of the risk of QTc prolongation associated with each medication, logistic regression was used. The comparison between patients with and without LQTS from time to cardiac arrest or death was analyzed with the logrank test and logistic regression. The risk of these events was estimated by Kaplan-Meier. Results: A prevalence of 34% (249/734) of LQTS was identified in which 13.3% (33/249) had QTc greater than 500 ms. Amiodarone (OR 2.434, p = 0.02) and haloperidol (OR 3.333, p = 0.02) were associated with LQTS, as well as medicines not yet described in the literature: sufentanil (OR 3.667, p <0.01), clopidogrel (1,894, p = (OR 1.174, p = 0.01), or cephalosporin (OR 1.575, p = 0.04), noradrenaline (OR 1,701, p = 0.01), nitroglycerin (OR 1,904, p = 0.01), cefazolin ) And protamine (OR 5,952, p <0.01). The presence of drug interaction increased the QTc interval by 16.8 ms (95% CI 4.6 to 29.0 ms, p <0.01), and the pharmacodynamic type was associated with an increase of 27.6 ms (95% CI 2.1 to 53.2 ms , P = 0.03). In patients who were prescribed drugs associated with LQTS, the difference in QTc in 48 hours for the initial value was 15.8 ms (95% CI -9.9 to 41.4 ms) higher than in the non-medication group (P =.

(10) 9. 0.22). Of the patients with LQTS at admission, 39% presented it after 48 hours and 40% at discharge. A 3-fold higher risk of cardiac arrest was observed in patients with LQTS (OR 3.030, p = 0.02), whereas no significant difference in risk of death was observed (rank p = 0.87). Conclusions: There was a high prevalence of LQTS in critically ill patients. Drugs not yet described were identified as possible inducers of LQTS. It was observed that the use of drugs did not significantly affect the QTc interval, but that the drug interactions increased the QTc interval, with only those of the pharmacodynamic type being highlighted. There was an increased risk of cardiac arrest between the long QTc group, but no difference in mortality.. Keywords: Long QT syndrome; Intensive Care Units; Side Effects and Adverse Reactions Related to Medicines..

(11) 10. LISTA DE TABELAS Tabela 1 – Prevalência do prolongamento QTc em pacientes na admissão em terapia. intensiva,. na. amostra. total. e. desdobrado. pelo. sexo....................................................................................................................33 Tabela 2.1 – Características clínicas e demográficas dos pacientes críticos – Variáveis contínuas............................................................................................34 Tabela 2.2 –Características clínicas e demográficas dos pacientes críticos – Variáveis categóricas.........................................................................................35 Tabela 3 – Fatores de risco para o prolongamento do intervalo QTc na admissão da UTI................................................................................................36 Tabela 4.1 – Associação de medicamentos utilizados na pré-admissão da terapia intensiva com o prolongamento QTc na admissão, ajustada pelos fatores de risco sexo feminino, hipocalemia, hipomagnesemia, ICC, SAPS II e Charlson.............................................................................................................37 Tabela 4.2 – Associação de medicamentos utilizados na pré-admissão da terapia intensiva com o prolongamento QTc na admissão, ajustada pelos fatores de risco encontrados neste estudo (Idade, temperatura, diabetes, cirurgia eletiva, magnésio, potássio, SAPS II, Charlson)...................................38 Tabela 5 – Número de medicamentos associados ao prolongamento QTc utilizados em pacientes com QT longo na admissão nas primeiras 48 h de internação em terapia intensiva.........................................................................38 Tabela 6 – Medicamentos que prolongam o QT prescritos em 48 h após a admissão em pacientes críticos com QTc longo na admissão..........................39.

(12) 11. Tabela 7 – Fatores de risco para a prescrição de medicamentos que prolongam o QT em pacientes com QTc longo na admissão durante as primeiras 48 horas de internação em terapia intensiva....................................................................40 Tabela 8 – Intervalo QTc após 48 horas à admissão em terapia intensiva entre pacientes com QTc longo na admissão que utilizaram ou não medicamentos após 48 horas ...................................................................................................41. Tabela 9 – Intervalo QTc alta em pacientes de terapia intensiva com QTc normal ou prolongado após 48 horas................................................................42 Tabela 10 – Frequência de Parada Cardiorrespiratória em pacintes de terapia intensiva.............................................................................................................42 Tabela 11 – Análise de sobrevivência de parada cardíaca entre os grupos com QTc normal e prolongado na admissão em terapia intensiva............................43 Tabela 12 – Fatores de risco para parada cardíaca em pacientes com QTc longo na admissão em terapia intensiva............................................................44 Tabela 13 – Análise de sobrevivência para óbitos entre os grupos com QTc normal e prolongado na admissão em terapia intensiva...................................44 Tabela 14 – Fatores de risco para óbito em pacientes com QTc longo os grupos com QTc normal e prolongado na admissão em terapia intensiva....................45 Tabela 15 – Interações medicamentosas que aumentam o risco de prolongamento. QTc. na. admissão. de. pacientes. críticos................................................................................................................46 Tabela 16 – Características clínicas dos grupos com e sem interação medicamentosa associada ao prolongamento do intervalo QT na admissão em terapia intensiva.................................................................................................47.

(13) 12. Tabela 17 – Fatores de risco para prescrição de interações medicamentosas associadas ao prolongamento QT na admissão à UTI......................................48 Tabela 18 – Influência da prescrição de interações medicamentosas sobre o intervalo QTc na admissão de pacientes em terapia intensiva..........................48 Tabela 19 – Influência da prescrição de interações medicamentosas sobre o intervalo QTc na admissão em pacientes críticos, ajustado pelos fatores de risco. para. interação. medicamentosa. identificados. neste. estudo................................................................................................................49.

(14) 13. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS. AHA - American Heart Association. AZCERT - Arizona Center for Education and Research on Therapeutics. CID – Classificação Internacional de Doenças. ECG – Eletrocardiograma. FDA - Food and Drug Administration. QTc – QT corrigido. SAPS II - Simplified Acute Physiology Score. SOFA – Sequential Organ Failure Assessment Score SQTL – Síndrome do QT longo. TdP - Torsades de Pointes. UTI - Unidade de Terapia Intensiva..

(15) 14. SUMÁRIO. 1. INTRODUÇÃO ............................................................................................. 15 2. OBJETIVOS ................................................................................................. 17 2.1 OBJETIVO GERAL ................................................................................. 17 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................... 17 3. REFERENCIAL TEÓRICO........................................................................... 18 3.1 PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT E TORSADE DE POINTES – CONCEITOS, MECANISMOS E ETIOLOGIA: .............................................. 18 3.2 PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT/TORSADE DE POINTES INDUZIDO POR MEDICAMENTOS: ............................................................. 20 3.3 PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT/TORSADES DE POINTES EM PACIENTES CRÍTICOS E SEU MANEJO: ................................................... 23 4. MATERIAL E MÉTODOS ............................................................................ 26 4.1 DESENHO DO ESTUDO ........................................................................ 26 4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ................................................................... 26 4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO .................................................................. 26 4.4 PLANO DO ESTUDO .............................................................................. 26 4.5 TAMANHO DA AMOSTRA ..................................................................... 29 4.6 ANÁLISE DOS DADOS .......................................................................... 29 5. RESULTADOS ............................................................................................. 32 6. DISCUSSÃO ................................................................................................ 50 7. CONCLUSÃO .............................................................................................. 59 REFERÊNCIAS ................................................................................................ 60 APÊNDICE I ..................................................................................................... 66 APÊNDICE II .................................................................................................... 69 APÊNDICE III ................................................................................................... 93 ANEXO I......................................................................................................... 111 ANEXO II........................................................................................................ 112 ANEXO III....................................................................................................... 113 ANEXO IV ...................................................................................................... 114.

(16) 15. 1. INTRODUÇÃO O intervalo QT no eletrocardiograma tem início no complexo QRS até o final da onda T, considerado um marcador para a duração da repolarização ventricular, e seu prolongamento está associado a uma taquicardia ventricular polimórfica rara, o Torsade de Pointes (TdP), que pode levar a palpitações, síncope, tontura, convulsões e taquicardia ventricular, podendo ser fatal (NELSON; LEUNG, 2011). Esta arritmia é consequência de uma maior duração do potencial de ação na maioria dos miócitos ventriculares, causada por redução das correntes repolarizantes externas e/ou aumento das correntes internas (ANTZELEVITCH, 2004). A síndrome do QT longo (SQTL) pode ter etiologia congênita ou adquirida. São descritas diversas mutações quelevam a alterações de correntes iônicas de sódio e potássio, causando o prolongamento do potencial de ação e do intervalo QT (MASON; MOUNSEY, 2007). Dentre as causas adquiridas, têm sido referidas alterações eletrolíticas, disfunção do nodo sinusal, bloqueio atrioventricular de alto grau, isquemia e injúria miocárdica e uso de medicamentos (GOWDA et al., 2004). Em estudo realizado em terapia intensiva, o uso de medicamentos foi o motivo mais comum para a monitorização do intervalo QT, em que 57% dos pacientes receberam ao menos um medicamento associado ao prolongamento QT (PICKHAM et al., 2010). A SQTL induzida por medicamentos éuma das causas mais comuns para a retirada de medicamentos do mercado (DREW et al., 2010). Diversos medicamentos são descritos como indutores de prolongamento do intervalo QT e do TdP. Os antiarrítmicos são a classe de medicamentos mais comumente envolvida, mas diversos medicamentos não cardíacos também já foram apontados. como. causas,. dentre. eles,. antieméticos,. antidepressivos,. antipsicóticos, antimicrobianos, diuréticos, anestésicos e imunossupressores (ALLEN LAPOINTE et al., 2006). A literatura mostra que a SQTL é comum em pacientes críticos. Pelo perfil de uso de medicamentos pró-arritmicos e pela presença de outros fatores de. risco. os. pacientes. críticos. possuem. maior. susceptibilidade. ao. prolongamento do intervalo QT e TdP (PICKHAM et al., 2012). Utilizando o intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc), estudos mostraram.

(17) 16. prevalências de QTc prolongado de 46,6% (NG et al., 2004), 24% (PICKHAM et al., 2010), e 27,9% (TISDALE et al., 2012). Os pacientes críticos apresentam ainda um aumento do risco de interações medicamentosas por diversos motivos, dentre eles: uso de grande quantidade de medicamentos, alteração da farmacocinética, falha de funções orgânicas e instabilidade hemodinâmica. O risco de prolongamento QTc e TdP aumenta quando o medicamento que prolonga este intervalo está envolvido em uma interação medicamentosa (SMITHBURGER et al., 2010). Outros estudos mostram também que o prolongamento do intervalo QTc pode afetar de forma adversa o desfecho clínico, estando associado ao maior risco de mortalidade, arritmias, parada cardíaca (BEITLAND; PLATOU; SUNDE, 2014)(MICHELS; KOCHANEK; PFISTER, 2015) e permanência em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) (PICKHAM et al., 2012). Porém, muitos desses trabalhos apresentam limitações metodológicas importantes (como desenho retrospectivo e transversal, tamanho de amostra limitado e utilização de apenas análises univariadas) que não permitem conhecer com precisão seus determinantes, grau de associação com os medicamentos administrados, fatores de risco e consequências clínicas. Além disso, não observam o real impacto do uso dos medicamentos e interações medicamentosas sob o intervalo QT. Nesta perspectiva, este estudo realizou uma pesquisa que supre algumas dessas limitações e busca melhorar a robustez dos resultados e acrescentar novas informações sobre o tema..

(18) 17. 2. OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL. Investigar o prolongamento do intervalo QTc em pacientes admitidos em UTI geral quanto a prevalência, grau de associação com os medicamentos administrados e interações medicamentosas, evolução no tempo e relação com desfechos clínicos.. 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS. 3.2.1 Determinar a prevalência de prolongamento do intervalo QTc em pacientes críticos na admissão e alta; 3.2.2 Verificar se, em pacientes com intervalo QTc prolongado na admissão e que necessitem utilizar medicamentos que também prolonguem este intervalo, há aumento do intervalo comparado àqueles que não utilizaram tais medicamentos; 3.2.3 Determinar o odds ratio de prolongamento do intervalo QTc para cada medicamento em uso na admissão de medicamentos dentre os pacientes admitidos; 3.2.4 Identificar os medicamentos e interações medicamentosas relacionadas ao prolongamento do intervalo QTc; 3.2.5 Determinar o risco de parada cardíaca e óbito durante a estadia na UTI..

(19) 18. 3. REFERENCIAL TEÓRICO. 3.1 PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT E TORSADE DE POINTES – CONCEITOS, MECANISMOS E ETIOLOGIA:. O movimento de íons através do miócito ventricular medeia a atividade elétrica do miocárdio. Correntes internas proporcionadas por canais de sódio e cálcio são responsáveis pela despolarização das células, enquanto que correntes externas através de canais de potássio são as principais responsáveis pela repolarização (NELSON; LEUNG, 2011). O intervalo QT é um marcador para a duração da repolarização ventricular. Seu prolongamento representa uma maior duração do potencial de ação em uma proporção significativa de células do miocárdio ventricular, devido a uma redução das correntes repolarizantes externas e/ou aumento das correntes internas (ANTZELEVITCH, 2004). Considera-se que valores de intervalo QTc entre 440460 ms são limítrofes para homem, sendo prolongado o intervalo > 460 ms. Para mulheres, os valores entre 440-470 ms são limítrofes, sendo um intervalo > 470 ms considerado prolongado (NELSON; LEUNG, 2011). O prolongamento do intervalo QTc está associado ao aumento do risco da TdP, uma taquicardia ventricular polimórfica rara, principalmente quando excede 500 ms (PICKHAM et al., 2010).. Descrito pela primeira vez por. Dessertenne em 1966, a TdP geralmente ocorre quando há prolongamento do intervalo QTc, alterações da onda T ou aumento de amplitude da onda U. É caracterizada por uma mudança na morfologia dos complexos QRS, que parecem torcer ao redor de uma linha de base imaginária (GOWDA et al., 2004). Como o intervalo QT diminui durante a taquicardia e aumenta durante a bradicardia, precisa ser corrigido de acordo com a frequência cardíaca. A fórmula preferível para o cálculo do intervalo QT corrigido (QTc) ainda continua a ser debatida. A fórmula de Bazett é a comumente utilizada na prática clínica, apesar de sobrestimar o intervalo QT quando a frequência cardíaca difere dos 60 bpm (GUPTA et al., 2007). A SQTL possui etiologia congênita ou adquirida. Há dados que descrevem mais de 10 genes com mais de 400 mutações. Estas levam a alterações de.

(20) 19. correntes iônicas de sódio e potássio, causando o prolongamento do potencial de ação e do intervalo QT. Mais de 90% dos pacientes portadores dessas canalopatias possuem mutações em um de três genes: KvLQT1, HERG ou SCN5A. O gene KvLQT1 codifica uma proteína do canal de potássio que participa do componente lento que suporta a fase de platô do potencial de ação, enquanto o gene HERG participa do componente rápido da corrente de potássio. A mutação desses genes resulta em redução dos canais iônicos funcionais e atraso na repolarização. Cada uma das mutações representa aproximadamente 45% dos casos da síndrome congênita. O gene SCN5A codifica os canais de sódio, responsáveis pela despolarização rápida inicial do potencial de ação. Sua mutação atrasa o processo de despolarização, prolongando o intervalo QT. Representa cerca de 10% dos casos (MASON; MOUNSEY, 2007). Dentre as causas adquiridas da SQTL e da TdP estão alterações eletrolíticas, disfunção do nodo sinusal, bloqueio atrioventricular de alto grau, isquemia e injúria miocárdica, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, anorexia nervosa, doenças intracranianas, abuso de cocaína e uso de medicamentos (GOWDA et al., 2004). Diversos fatores aumentam o risco de TdP induzida por medicamentos. Zeltser e colaboradores avaliaram a presença de fatores de risco em relatos de casos de pacientes com TdP induzida por medicamentos e observaram que quase a totalidade dos pacientes apresentavam pelo menos um fator de risco e que 71% dos pacientes tinham 2 ou mais fatores de risco, sendo o sexo feminino o mais prevalente (ZELTSER et al., 2003). O sexo feminino tem sido reconhecido como fator de risco independente de prolongamento QT, possivelmente pela redução da repolarização mediada pelo estrógeno (LI et al., 2013). Outros fatores incluem desequilíbrios eletrolíticos (hipopotassemia e hipomagnesemia),. bradicardia,. insuficiência. cardíaca. crônica,. uso. de. diuréticos, miocardiopatia hipertrófica, fibrose miocárdica, insuficiência renal e hepática. Estudos farmacogenéticos sugerem ainda que diferenças entre etnias influenciam o efeito de medicamentos que prolongam o intervalo QT e que caucasianos parecem ser mais sensíveis quando comparados a outras populações (SHAH, 2013). Por último, mas não menos importante, o uso de medicamentos que prolongam o intervalo QT, administração de medicamentos.

(21) 20. em doses elevadas ou por infusão intravenosa rápida são outros fatores de risco já descritosna literatura (BAL; THULUVATH, 2003; HÖCHT; OPEZZO; TAIRA, 2004; TISDALE, 2014; VLACHOS et al., 2015). O efeito de um medicamento sobre a duração do potencial de ação é determinado. pela. alteração. das. correntes. iônicas. intracelulares. e. extracelulares. A inibição do componente rápido da corrente de potássio retificadora tardia (IKr) é a causa mais comum de prolongamento QT induzido por medicamentos (ANTZELEVITCH, 2004). O bloqueio do fluxo do IKr provoca um acúmulo de íons positivos intracelulares e prolonga o período de repolarização ventricular. O atraso na repolarização do miocárdio aumenta a propensão para o desenvolvimento de despolarizações precoces, que se manifestam no eletrocardiograma como ectopia ventricular, associados ao desenvolvimento da TdP, fibrilação ventricular e morte súbita (NELSON; LEUNG, 2011).. 3.2 PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT/TORSADE DE POINTES INDUZIDO POR MEDICAMENTOS:. Em 1999, devido a crescente preocupação sobre a TdP induzida por medicamentos, uma iniciativa governamental americana reuniu as evidências disponíveis para medicamentos com riscos desconhecidos de causar TdP, originando o Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AZCERT). Através de uma análise sistemática e aprofundada de todos os dados, incluindo arevisão de estudos publicados e eventos adversos reportados ao Food and Drug Administration (FDA), foi atribuída uma causalidade, categorizando os medicamentos em risco conhecido (quando há evidência substancial de que os medicamentos prolongam o QT com risco de TdP, quando utilizado conforme indicado pelo fabricante), possível (quando há evidências que os medicamentos prolongam o intervalo QT, mas sem provas suficientes de TdP), condicional (quando há provas que os medicamentos prolongam o QT e causam TdP, mas apenas quando sob certas condições conhecidas). e. contra-indicação. de. uso. em. síndrome. congênita. do.

(22) 21. prolongamento do intervalo QT(SCHWARTZ; WOOSLEY, 2016). A lista de medicamentos descritos pela AZCERT está em Anexo I. A literatura destaca os antiarrítmicos das classes IA, IC e III como os mais envolvidos em casos de TdP induzida por medicamentos. Estima-se que ocorre em 10% dos pacientes que fazem uso destes medicamentos, a depender da presença de outros fatores de risco. Adicionalmente, um grande número de medicamentos. não-cardíacos. já. foram. descritos. como. indutores. de. prolongamento QT e de TdP e, apesar de apresentarem menor risco, são muito utilizados na prática clínica e portanto, podem atingir grande número de pessoas (ALLEN LAPOINTE et al., 2006). Dentre esse medicamentos estão antimicrobianos, imunossupressores,. antipsicóticos, anestésicos,. antidepressivos, relaxantes. musculares,. antieméticos, diuréticos,. anticonvulsivantes, opióides, dentre outros (WOOSLEY; ROMERO, 2013). De fato, um estudo de coorte retrospectivo realizado em um hospital universitário de Coimbra de 2005 a 2007 encontrou uma taxa de prescrição de medicamentos que prolongam o QTc de 17,5%, com destaque para os medicamentos psiquiátricos e antimicrobianos (BAPTISTA et al., 2011). Outro estudo retrospectivo investigou relatos espontâneos de TdP no sistema de notificação de eventos adversos da FDA entre os anos 2004 a 2007, com 1165 relatos envolvendo 376 medicamentos suspeitos, principalmente amiodarona, metadona, levofloxacino, fluconazol, sotalol e moxifloxacino (POLUZZI et al, 2009). De forma similar, Astrom e colaboradores observaram 88 casos de TdP identificados pelo sistema de farmacovigilância da Suécia, em que 66% das notificações foram relacionadas ao sotalol, seguido por digoxina e citalopram (ASTROM-LILJA et al., 2008). Apesar desses resultados, a incidência global de TdP induzida por medicamentos é difícil de ser estimada devido ao seu caráter transitório e a necessidade de avaliação eletrocardiográfica para correta detecção. Um estudo na Alemanha estimou uma incidência de 0,26 casos por milhão de habitantes (SARGANAS et al., 2014). Da mesma forma, estabelecer a relação entre a ocorrência de óbitos e TdP exigiria a execução de um ECG imediatamente antes. Além disso, pela ausência de um número específico na Classificação Internacional de Doenças (CID) para essa arritmia, muitas vezes são relatadas.

(23) 22. como. fibrilação. ventricular,. taquicardia. ventricular. ou. morte. súbita. (SCHWARTZ; WOOSLEY, 2016). Ainda, o risco de prolongamento QTc induzido por medicamentos é aumentado quando estão envolvidos em interações medicamentosas. Um estudo determinou os pares de medicamentos mais comuns que contribuem para o prolongamento QT em uma UTI cardiológica e mostrou que dos 187 pacientes que possuíam prolongamento QTc, 87,7% receberam combinações de 2 medicamentos com interações medicamentosas farmacocinéticas, envolvendo. principalmente. haloperidol,. enquanto. ondansetrona,. 81,8%. possuíam. amiodarona, interações. metronidazol. e. medicamentosas. farmacodinâmicas, envolvendo ondansetrona e amiodarona (ARMAHIZER et al., 2013). Há duas décadas, juntamente com hepatotoxicidade, o prolongamento QT é omotivo mais comum para a retirada de medicamentos do mercado (DREW et al., 2010), motivando a retirada dacisaprida, terfenadina, grepafloxacino, sparfloxacino, dentre outros (RODEN, 2015). Nesta perspectiva, há uma preocupação crescente pela busca de modelos preditivos que estratifiquem o risco de TdP, exigido pordiversas agências reguladoras para autorização do registro de novos fármacos (MCCAULEY; DARBAR, 2016). Em 2005, a Agência Europeia de Medicamentos e a FDA elaboraram um documento com as recomendações para a avaliação do potencial arrítmico de medicamentos não-antiarrítmicos, sendo considerada a partir de então, um prérequisito para o processo de autorização de novos medicamentos no mercado (VILLAMANÁN; ARMADA; RUANO, 2015). Até março de 2013, 205 estudos de novos medicamentos foram executados, sendo 46 identificados como associados ao prolongamento do intervalo QTc e cinco deles tiveram o registro negado (PARK et al., 2013). Os órgão reguladores conseguem reduzir, mas não eliminar totalmente, esse risco através da avaliação do efeito pró-arrítmico de medicamentos. Dessa forma, uma análise criteriosa do risco arrítmico e do beneficio clínico deve ser realizada para a seleção de cada medicamento em cada condição clínica (HEIST; RUSKIN, 2005)..

(24) 23. 3.3 PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT/TORSADES DE POINTES EM PACIENTES CRÍTICOS E SEU MANEJO:. Pelo uso rotineiro de medicamentos com efeitos pró-arrítmicos, os pacientes críticos tem um risco aumentado de desenvolver SQTL. Além disso, pacientes gravemente doentes geralmente possuem outros fatores de risco para a TdP, como insuficiência renal ou hepática, distúrbios eletrolíticos e bradiarritmias (PICKHAM et al., 2012). Em 2004, a American Heart Association (AHA) definiu critérios para a monitorização do intervalo QTc: uso de medicamentos que reconhecidamente possam prolongar o intervalo QTc, presença de arritmias cardíacas que causem bradicardia severa e ocorrênciade hipocalemia ou hipomagnesemia (DREW et al., 2004). Um estudo realizado em uma Unidade de Terapia Intensiva (UTI) mostrou que aproximadamente 69% dos pacientes críticos possuem pelo menos um desses critérios para a monitorização do intervalo QT, em que 57% dos pacientes receberam ao menos um medicamento associado ao prolongamento QT (PICKHAM et al., 2010). Em 2011, a mesma instituição sugeriu que a monitorização fosse realizada antes e pelo menos 8 a 12 horas após o início, aumento da dose ou overdose de medicamentos que prolonguem o intervalo QTc. Caso seja observado o prolongamento, a monitorização deve ser mais frequente, a depender da duração do tratamento e da meia vida do fármaco (DREW et., 2010). Um estudo retrospectivo em UTI registrou que, de 9.730 pacientes admitidos. em. mais. de. 7. anos,. prolongamento QTc, sendo que. apenas. 88. (0,9%). desenvolveram. 54 deles estavam relacionados a. medicamentos em sua etiologia, 5 pacientes desenvolveram TdP e 29 faleceram (RIDRUEJO SÁEZ et al., 2005). Este trabalho ilustra a dificuldade para a detecção destes eventos com coleta de dados retrospectiva. Estudos prospectivos em terapia intensiva mostram prevalências bem superiores como 24% (PICKHAM et al., 2010), 46,6% (NG et al., 2004), 27,9% (TISDALEet al., 2012), 19% e 39%(NG et al., 2008), 61% (NG et al., 2010) e 52% (HOOGSTRAATEN; RIJKENBERG; VAN DER VOORT, 2014). Os medicamentos associados ao SQTL mais comumente administrados em terapia intensiva em um estudo foram amiodarona (23,5%), haloperidol (19,8%).

(25) 24. e levofloxacino (19,7%), porém análises multivariadas para determinar a razão de possibilidades para cada classe não foi descrita. O uso simultâneo de medicamentos que também prolongam o QTc ocorreu em 18,6%, com maior taxa de mortalidade e maior duração da internação na unidade quando comparado com aqueles que não tiveram medicamentos co-administrados (FREEMAN et al., 2008). Outro estudo também observou maior tempo de hospitalização (276 horas vs 132 horas, p<0,01) e três vezes maior chance de morte (OR 2,99, IC 95% 1,1 a 8,1) no grupo QTc longo (PICKHAM et al., 2012). Uma pesquisa retrospectiva em bases dados calculou ainda uma incidência anual de taquiarritmias induzidas por medicamentos de 0,1 casos para cada 100 admissões, em que a incidência de TdP é estimada em 2 a 5% (MICHELS; KOCHANEK; PFISTER, 2015). O American College of Cardiology e European Society for Cardiology publicaram um guia para o manejo das arritmias ventriculares, incluindo a TdP induzida por medicamentos (AHA, 2006).O sulfato de magnésio é o tratamento de primeira linha para a TdP, por inibir o influxo tardio de cálcio nos canais tipo L e facilitar o influxo de potássio, corrigindo a repolarização sem reduzir a duração do potencial de ação. Para aqueles não responsivos, o isoproterenol ou estimulação rápida através de marcapasso transvenoso são alternativas capazes de restaurar o ritmo sinusal (THOMAS; BEHR, 2016). Para os pacientes com prolongamento QTc em que não são observados TdP é recomendada a correção dos fatores predisponentes e a descontinuação dos medicamentos com potencial de prolongar o QTc. Neste contexto, farmacêuticos podem minimizar riscos atuandona avaliação da farmacoterapia em pacientes com QTc maior que 500 ms; na monitorização de alterações nas concentrações séricas de potássio, magnésio e cálcio; evitando interações medicamentosas importantes; avaliando o uso de tais medicamentos em cardiopatas graves; ajustando esquemas posológicos na insuficiência renal, dentre outras (TISDALE, 2016). Nessa perspectiva, um escore de risco foi desenvolvido e validado para prever o desenvolvimento de SQTL em pacientes em unidades de cuidados cardíacos, sendo incorporado a um alerta de computador como apoio a decisão clínica. O uso desse escore foi associado com um risco reduzido de SQTL, de.

(26) 25. forma independente, sendo possível observar a influência sobre a prescrição de medicamentos que prolongam o intervalo QT (TISDALE et al., 2012). Outra pesquisa avaliou se os farmacêuticos poderiam contribuir para a segurança no uso de medicamentos com potencial para indução do prolongamento QTc em pacientes críticos, utilizando um sistema estruturado de monitoramento, que incluía avaliação diária do ECG, parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes em uso de determinados medicamentos associados ao prolongamento QTc. A partir dessa observação, sugestões de conduta como redução da dose ou retirada do medicamento foram realizadas pelo farmacêutico apenas no grupo intervenção, cabendo ao prescritor a decisão da conduta. Foi observado no grupo intervenção uma menor incidência de intervalo QTc>500 ms (13% vs 33%, p=0,003), uma aceitabilidade de 70% das intervenções, principalmente relacionadas a correção de alterações eletrolíticas e solicitação de exames laboratoriais de seguimento (Ng et al., 2008)..

(27) 26. 4. MATERIAL E MÉTODOS 4.1 DESENHO DO ESTUDO Estudo observacional, prospectivo e transversal. Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes, de acordo com o parecer nº 666.969 (Anexo II) e todos os pacientes, ou seus cuidadores mais próximos em caso de incapacidade destes, deram o seu consentimento por escrito. O estudo foi realizado entre maio de 2014 a julho de 2016 na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Universitário Onofre Lopes, uma UTI geral constituída por 19 leitos, com uma média de 127 admissões ao mês.. 4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Todos os pacientes de ambos os sexos e maiores de 18 anos admitidos na UTI do Hospital Universitário Onofre Lopes durante o período do estudo, que concordaram em participar da pesquisa através da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice I) pelo responsável pela internação (pais, filhos, irmãos, tios, primos, cunhados, etc).. 4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Pacientes com Síndrome Congênita do Prolongamento QT, com doenças em que não é possível medir o intervalo QT, tais como os defeitos de condução cardíaca, que utilizavam marca-passo ou admitidos na UTI por menos de 48 horas apenas para monitorização após realização de procedimentos foram excluídos do estudo.. 4.4 PLANO DO ESTUDO. O estudo apresentou duas fases, como esquematizado no diagrama seguinte..

(28) 27. Figura 1 – Plano de estudo. Inicialmente, todos os pacientes que se adequaram aos critérios de inclusão foram investigados quanto a presença de prolongamento QT na admissão através do eletrocardiograma (ECG), de forma transversal. A leitura dos ECG e a determinação do intervalo QT foram feitas por médico cardiologista experiente. A fórmula utilizada para a correção do intervalo QT neste estudo foi a fórmula de Bazett (Figura 2). Para a definição de prolongamento do intervalo QTc foi considerado um valor maior que 460 ms para homens e maior que 470 ms para mulheres. Figura 2 – Fórmula de Bazzet. 𝑄𝑇𝑐 = 𝑄𝑇 ÷ √𝑅𝑅. Além do ECG, em todos os pacientes foi pesquisado o uso de todos os medicamentos durante a pré-admissão na UTI através da análise da prescrição de medicamentos utilizados 24 horas antes da admissão. Somente os medicamentos. que. administrados. foram. haviam. sido. considerados.. sinalizados Foram. pela. enfermagem. coletados. também. como dados. demográficos, informações sobre diagnóstico, tipo de internamento, exames laboratoriais, medição das escalas de Glasgow, utilizada para registrar o status.

(29) 28. mental ou nível de consciência dos pacientes (GREEN, 2011), Simplified Acute Physiology Score (SAPS II), uma escala constituída por 12 variáveis fisiológicas, idade, tipo de internação e presença de doenças crônicas, útil para estimar o risco de morte dos pacientes, (ALLYN et al, 2016) e Charlson, uma escala para classificação de gravidade, baseada em condições clínicas presentes entre os diagnósticos secundários (FRACCARO et al, 2016). As principais variáveis do estudo estão descritas no quadro I a seguir. Quadro I – Principais variáveis utilizadas no estudo Principais variáveis do estudo Idade. Sexo. Tipo de admissão (médica, cirurgia de urgência ou cirurgia eletiva) Doenças crônicas (Câncer metastático, doença hematológica maligna e AIDS). Período de internação. Pressão arterial. Infarto do miocárdio. Frequência cardíaca. Insuficiência cardíaca congestiva. Temperatura. Doença renal moderada a grave. Sódio. Doença hepática crônica. Potássio. Diabetes. Cálcio. Tumor. Magnésio. Escala de Glasgow. Intervalo QTc admissão. Uso de ventilação mecânica. Intervalo QTc 48 horas. Medicamentos utilizados na préadmissão à UTI Óbito. Intervalo QTc alta Interações medicamentosas associadas ao SQTL na admissão Medicamentos associados ao SQTL. Parada cardíaca. prescritos após 48 horas em pacientes com QTc longo na admissão. Para a pesquisa de interações medicamentosas associadas ao prolongamento do intervalo QTc na admissão, os medicamentos listados foram cruzados utilizando as ferramentas disponibilizadas pelo Micromedex e Lexicomp..

(30) 29. Após essa avaliação inicial, todos os pacientes foram observados até a alta da UTI (fase de coorte analítico prospectivo) para os eventos de parada cardíaca ou óbito, através da análise do prontuário, onde foi feita a pesquisa pelas evoluções médicas e de enfermagem de todo o período de internação na unidade. Nesta fase, somente os pacientes que apresentaram intervalo QTc prolongado na admissão foram observados após 48 horas (Tempo estimado ser necessário para avaliação do efeito do medicamento sobre o intervalo QT) e no momento da alta para avaliação do intervalo QTc através de novo eletrocardiograma.. Nesse. período,. também. foi. registrado. o. uso. de. medicamentos associados ao SQTL nesses pacientes.. 4.5 TAMANHO DA AMOSTRA Baseado em um estudo piloto prévio realizado com 136 pacientes da UTI, foi assumido que aproximadamente metade dos pacientes admitidos em UTI teriam prolongamento do intervalo QTc, e que em pelo menos 5% estaria prescrito um medicamento que induz o prolongamento do intervalo QTc. Com estes pressupostos, uma amostra de 740 pacientes permitiria identificar, com potência de 80%, associações de um medicamento ao prolongamento do intervalo QTc com um risco relativo de 1,8, ou superior. Esta dimensão da amostra permitirá estimar, na população com prolongamento do intervalo QTc, proporções com um erro máximo de 5 pontos porcentuais e permitirá estimar a prevalência de prolongamento do intervalo QTc em pacientes admitidos em UTI com um erro máximo de ± 3,6%.. 4.6 ANÁLISE DOS DADOS A relação de medicamentos que reconhecidamente prolongam o intervalo QT utilizada como referência foi a divulgada pelo Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AZCERT), atualização de 26 de setembro de 2014 (WOOSLEY; ROMERO, 2014). A lista está em anexo I. As interações medicamentosas potenciais foram analisadas utilizando a ferramenta disponibilizada pelas bases de dados Lexicomp e Micromedex..

(31) 30. Somente os medicamentos administrados com sinalização de checagem pela enfermagem foram analisados para interações medicamentosas. Foram consideradas. as. interações. medicamentosas. com. riscos. clinicamente. significativos, classificados em riscos C (monitorar a terapia), D (considerar a modificação da terapia ao avaliar a relação risco-benefício) e X (evitar a combinação).. As. interações. identificadas. foram. classificadas. em. farmacocinéticas e farmacodinâmicas. As do tipo farmacocinéticas ocorrem na administração simultânea de um fármaco capaz de prolongar o intervalo QT e um inibidor metabólico que eleva suas concentrações séricas. Enquanto que as interações do tipo farmacodinâmicas são caracterizadas pela utilização de dois medicamentos que causam o prolongamento do intervalo QT. As características dos pacientes são apresentadas de forma descritiva e separadamente para os grupos com e sem prolongamento do QTc na admissão na unidade, por medidas sumárias adequadas à respectiva escala de medição. Foi calculada a prevalência e os intervalos de confiança (IC) de 95% exatos do prolongamento do intervalo QTc na população do estudo e dos pacientes com QTc prolongado na admissão em que são prescritos medicamentos associados ao SQTL. Estes foram descritos e calculada a frequência de uso de cada medicamento. A identificação dos fatores de risco para o prolongamento QTc e para a prescrição de medicamentos que prolongam o QT em pacientes com QTc prolongado foi realizada através de análise uni e multivariável, utilizando a regressão logística. A diferença da duração do intervalo QTc entre a avaliação inicial e a avaliação após 48 horas e a avaliação no momento da alta foi analisada com regressão múltipla ajustada pelosexo; a comparação da diferença do QTc para o valor inicial entre o grupo que foi prescrito medicamentos associados ao SQTL e o grupo que não recebeu esses medicamentosfoi analisada por análise de covariância através de um modelo de regressão múltipla ajustada pelo valor inicial do QTc e pelo sexo. Para a determinação do risco de prolongamento do QTc associado a cada classe de medicamento foi utilizada a regressão logística, que usou como variável dependente a existência ou não de prolongamento do QTc na.

(32) 31. admissão e, como variável independente uma classe de medicamentos de cada vez. Para controlar a interferência da condição clínica do paciente e da presença de outros fatores de risco na determinação do risco de prolongamento do intervalo QTc associado a cada medicamento, foram avaliados os seguintes fatores de confundimento no momento da admissão na unidade: pontuação na escala SAPS II (Simplified Acute Physiology Score), pontuação no índice de comorbidade de Charlson, e os principais fatores de risco de prolongamento QTc descritos na literatura (gênero, hipocalemia, hipomagnesemia e insuficiência cardíaca). A identificação dos fatores de risco para a prescrição de interações medicamentosas no momento da admissão relacionadas ao prolongamento do intervalo QTc foi realizada através de análise univariada (teste t de Student e Chi quadrado de Pearson) e multivariada, utilizando a regressão logística. Somente as variáveis que apresentaram um valor de p < 0,1 foram incluídas no modelo multivariado (p<0,05). Para a determinação da influência da prescrição e. dos. mecanismos. de. interação. envolvidos. (farmacocinético. e. farmacodinâmico) sobre os valores do intervalo QTc em ms, utilizou-se regressão múltiplaajustada pelos fatores de risco identificados e aqueles já relatados como associados a interações medicamentosas (número de medicamentos, tempo de internação e idade). A comparação entre pacientes com e sem QTc prolongado do tempo até parada cardíaca ou morte, foi. analisado com o teste do logrank e por. regressão logística ajustada pelas variáveis que apresentaram diferença estatística entre os grupos com e sem SQTL.O risco desses eventos cardiovasculares foi estimado com o método de Kaplan-Meier. Foi utilizado o software estatístico Stata 11 (Stata Corporation, Collegue Station, TX, USA)..

(33) 32. 5. RESULTADOS. Durante o período de coleta dos dados foram admitidos 1550 pacientes. Dentre estes, 714 não foram elegíveis devido aos critérios de exclusão, 100 pacientes possuíam dados incompletos e 2 desistiram (Figura 3). A população do estudo consistiu em 734 pacientes, 381 (51,2%) do sexo masculino, com uma idade média de 57,8±15,7 anos, escore SAPS II médio de 36,8±18,3 e índice de Charlson médio de 3,69±2,38. Quanto ao tipo de admissão, 41,9% (308) foram por razão médica, 14,4% (106) por cirurgia de urgência e 322 (43,8%) por cirurgia eletiva. Na segunda fase do estudo, somente os 249 pacientes com SQTL foram acompanhados. Foram observados 249 pacientes com prolongamento do intervalo QTc no momento da admissão, correspondendo a uma prevalência de 34%. Dentre estes casos, 33 (13,3%) possuíam QTc maior que 500 ms. A tabela 1 mostra a prevalência de prolongamento QTc na amostra total e sua distribuição entre os sexos. Figura 3 – Diagrama CONSORT.

(34) 33 Tabela 1: Prevalência do prolongamento QTc em pacientes na admissão em terapia intensiva, na amostra total e desdobrado pelo sexo. Pacientes (Nº). Prevalência de prolongamento QTc (%). IC 95% (%). Amostra total 734. 34,0. 30,4 a 37,3. 36,6. 31,7 a 41,4. 31,0. 26,2 a 35,9. Sexo masculino 380 Sexo feminino 354. A comparação das características basais entre os pacientes com e sem prolongamento QTc estão descritas nas tabelas 2.1 e 2.2. Observaram-se diferenças estatisticamente significativas para as variáveis idade, frequência cardíaca, temperatura, score de Charlson e correspondente probabilidade de morte, insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática crônica, diabetes, tipo de admissão e ventilação mecânica. Algumas condições clínicas como a insuficiência cardíaca congestiva (20,5% vs 13,4%, p=0,01), doença hepática crônica (6% vs 3%, p=0,05) e diabetes (35,3% vs 26%, p<0,01) se mostraram mais prevalentes no grupo QTc longo, de forma significativa. Porém, outras situações comumente relacionadas ao prolongamento QTc e TdP não apresentarem diferença estatística em nosso estudo, nomeadamente hipocalemia (p=0,22), hipomagnesemia (p=0,32), hipocalcemia (p=0,62), infarto do miocárdio (p=0,20) e doença renal (p=0,98). O uso de ventilação mecânica e o tipo de admissão mostraram diferença significativa, sendo que o uso de ventilação mecânica (41% vs 30,2%, p<0,01) e as cirurgias eletivas (53,8% vs 38,7%, p<0,01) foram mais frequentes nos pacientes com intervalo QTc longo..

(35) 34 Tabela 2.1 – Características clínicas e demográficas dos pacientes críticos – Variáveis numéricas. Características – variáveis. QTc normal. QTc prolongado. contínuas. (m ± dp). (m ± dp). 56,2 ±16,1. 61 ± 14,2. <0,01. 128,5 ±31,5. 125±30,6. 0,15. PA diastólica mmHg. 71,3±18,5. 69,3± 17,2. 0,14. PAM mmHg. 90,3 ±21,5. 87,9 ±20,5. 0,13. FC bpm. 89,3 ±22,7. 84 ±21. <0,01. 35,6±1. 35,3 ±1. <0,01. 137,4± 6,4. 137,8± 6,2. 0,41. 4,8 ±0,9. 4,4 ± 0,9. 0,22. 8,8± 1. 8,7 ± 1,1. 0,62. 1,95± 0,4. 1,99 ± 0,6. 0,32. 242,7± 125,7. 242,5 ± 124,7. 0,98. 14,0 ± 13,3. 13,9± 14,8. 0,88. 65± 55,1. 59,5 ± 45,3. 0,18. 1,7±2. 1,5 ± 1,7. 0,31. Bicarbonato mEq/L. 21,9 ±6,3. 21,3 ± 5,5. 0,19. FiO2 %. 0,47 ±0,2. 0,47 ± 0,1. 0,90. PaO2. 121,8 ±56,3. 138,3 ± 5,6. 0,01. PaO2/FiO2. 305,1 ±185,1. 329,8 ± 187,7. 0,24. Intervalo QT ms. 356 ±54,1. 431,5 ± 74,4. <0,01. Intervalo RR ms. 726,9 ±208,2. 750,1 ± 191,4. 0,20. Intervalo QTc ms. 422 ±57. 507,7 ± 53,4. <0,01. Score SAPS II. 36,8 ±19. 36,9 ± 17. 0,94. Probabilidade SAPS II. 26,6 ±28,1. 26,6 ± 26,1. 0,99. Score Charlson (m,dp). 3,4 ±2,3. 4,2 ± 2,4. <0,01. Probabilidade Charlson. 60,3 ±36. 50,3 ± 35,3. <0,01. Idade anos. valor-p. Sinais vitais PA sistólica mmHg. Temperatura ºC Parâmetros bioquímicos Sódio mEq/L Potássio mEq/L Cálcio mg/dL Magnésio mg/dL Plaquetas K/mm. 3. Leucócitos K/mm. 3. Uréia mg/dL Creatinina mg/dL.

(36) 35 Tabela 2.2 Características clínicas e demográficas dos pacientes críticos – Variáveis categóricas. Características – variáveis. QTc normal. QTc. (n,%). prolongado(n,%). 244 (50,3%). 110 (44,2%). 0,11. Infarto do miocárdio. 110 (22,7%). 67 (26,7%). 0,20. ICC. 65 (13,4%). 51 (20,5%). 0,01. 27 (5,6%). 11 (4,4%). 0,50. Demência. 6 (1,24%). 0. 0,07. Doença cerebrovascular. 45 (9,3%). 15 (6%). 0,12. 12 (2,5%). 11 (4,4%). 0,15. 6 (1,2%). 0. 0,07. 7 (1,4%). 5 (2%). 0,56. 15 (3%). 15 (6%). 0,05. 126 (26%). 88 (35,3%). <0,01. 3 (0,6%). 3 (1,2%). 0,40. 88 (18,1%). 45 (18%). 0,98. 5 (1%). 7 (2,8%). 0,07. 83 (17,1%). 51 (20,5%). 0,26. Leucemia. 2 (0,4%). 0. 0,31. Linfoma. 4 (0,8%). 1 (0,4%). 0,50. 19 (4%). 11 (4,4%). 0,74. 46 (9,5%). 28 (11,2%). 0,45. 5 (1%). 6 (2,4%). 0,14. 2 (0,4%). 2 (0,8%). 0,49. Médica. 222 (45,8%). 84 (33,7%). Cirurgia de urgência. 75 (15,5%). 31 (12,4%). Cirurgia eletiva. 188 (38,7%). 134 (53,8%). Câncer metastático. 13 (2,7%). 4 (1,6%). Doença hematológia. 8 (1,6%). 0. categóricas Sexo feminino. valor-p. Diagnóstico. Doença vascular periférica. Doença pulmonar crônica Doença do tecido conjuntivo Úlcera Doença hepática crônica Diabetes Hemiplegia Doença renal Diabetes com lesão de órgão alvo Tumor. Doença hepática moderada a grave Tumor maligno Metástase AIDS Tipo de admissão (n,%). <0,001. Doença crônica (n,%). maligna. 0,14.

(37) 36 AIDS Ventilação mecânica (n,%). 2 (0,4%). 2 (0,8%). 146 (30,2%). 102 (41%). <0,001. Por análise multivariada, foram identificados fatores de risco para a ocorrência de prolongamento do intervalo QTc neste estudo, calculados os odds-ratiose intervalos de confiança de 95% (Tabela 3). A idade, redução da temperatura corporal, diabetes, cirurgia eletiva, aumento do nível sérico do magnésio e redução do nível sérico do potássio aumentaram o risco de prolongamento do intervalo QTc. Tabela 3 – Fatores de risco para o prolongamento do intervalo QTc na admissão da UTI. Fatores de risco. Odds Ratio. IC 95%. Idade (anos). 1,017. Temperatura (ºC). 0,812. Diabetes. 1,440. 1,008 - 2,058. 0,04. Cirurgia eletiva. 1,852. 1,313 - 2,612. <0,01. Magnésio. 1,514. Potássio. 0,828. 1,006 - 1,029. 0,682 - 0,966. 1,065 - 2,154. 0,686 - 0,999. valor-p <0,01. 0,01. 0,02 0,05. A análise da associação de medicamentos prescritos antes da admissão na unidade com o prolongamento QTc, ajustada para os fatores de risco sexo, hipocalemia, hipomagnesemia, ICC, SAPS II e Charlson, que apresentaram diferença estatisticamente significativa está descrita na tabela 4.1 a seguir..

(38) 37 Tabela 4.1 – Associação de medicamentos utilizados na pré-admissão da terapia intensiva com o prolongamento QTc na admissão, ajustada pelos fatores de risco sexo feminino, hipocalemia, hipomagnesemia, ICC, SAPS II e Charlson. Medicamento. Odds Ratio. IC 95%. valor-p. Amiodarona. 2,434. 1.097 - 5.398. 0,02. Cefazolina. 1,897. 1.217 - 2.958. <0,01. Haloperidol. 3,333. 1.199 - 9.264. 0,02. Midazolam. 1,575. 1.015 - 2.446. 0,04. Nitroglicerina. 1,904. 1.156 - 3.135. 0,01. Norepinefrina. 1,701. 1.108 - 2.611. 0,01. Protamina. 5,952. 1.837 - 19.280. <0,01. Sufentanil. 3,667. 1.510 - 8.907. <0,01. Os medicamentos amiodarona e haloperidol já são descritos em literatura. como. indutores. de. prolongamento. QTc.. Porém,. para. os. medicamentos cefazolina, cefepime, midazolam, nitroglicerina, norepinefrina, protamina. e. sufentanil. ainda. não. há. registros. na. AZCERT.. Estas. incongruências nos resultados e a possibilidade de variáveis de confusão não detectadas nos levaram a repetir a mesma análise anterior utilizando os fatores de risco de prolongamento do QTc que foram identificados neste estudo (idade, temperatura, diabetes, cirurgia eletiva, magnésio e potássio, SAPS II, Charlson). Foi possível verificar a inclusão dos medicamentos amitriptilina (OR 4,196, p=0,05), clopidogrel (OR 1,894, p valor 0,02) e glicose 50% (OR 0,115, p=0,04) na lista, e a exclusão dos medicamentos cefazolina, cefepime, midazolam e noradrenalina. Esses resultados estão descritos na tabela 4.2..

(39) 38 Tabela 4.2 – Associação de medicamentos utilizados na pré-admissão da terapia intensiva com o prolongamento QTc na admissão, ajustada pelos fatores de risco encontrados neste estudo (Idade, temperatura, diabetes, cirurgia eletiva, magnésio, potássio, SAPS II, Charlson). Medicamento. Odds Ratio. IC 95%. valor-p. Amiodarona. 2,530. 1,124 - 5,696. 0,02. Amitriptilina. 4,196. 0,951 - 18,512. 0,05. Clopidogrel. 1,894. 1,067 - 3,361. 0,02. Glicose 50%. 0,115. 0,013 - 0,958. 0,04. Haloperidol. 3,171. 1,127 - 8,918. 0,02. Nitroglicerina. 1,730. 1,037 - 2,886. 0,03. Protamina. 3,471. 1,041 - 11,570. 0,04. Sufentanil. 2,808. 1,118 - 7,050. 0,02. Um percentual de 69,9% (IC 95% 64,1% a 75,6%) dos pacientes com prolongamento QTc na admissão à unidade utilizaram ao menos um medicamento associado ao SQTL nas primeiras 48 horas de permanência na unidade (média de 0,70±0,03 medicamento por paciente). Os medicamentos mais frequentemente utilizados foram furosemida, ondansetrona, pantoprazol, metoclopramida e amiodarona. A frequência do número de medicamentos utilizados em pacientes com QTc longo está descrito na tabela 5, e os medicamentos utilizados descritos na tabela 6. Tabela 5 – Número de medicamentos associados ao prolongamento QTc utilizados em pacientes com QT longo na admissão nas primeiras 48 h de internação em terapia intensiva. Prescrição de medicamentos associados ao SQTL na admissão em pacientes com SQTL Sem prescrição Número de medicamentos prescritos 1 2 3 4 5. n. %. 75. 30,1. 78 59 27 9 1. 31,3 23,7 10,8 3,6 0,4.

(40) 39 Tabela 6 – Medicamentos que prolongam o QT prescritos em 48 h após a admissão em pacientes críticos com QTc longo na admissão. Medicamentosassociados ao SQTL prescritos em 48 h em pacientes com SQTL Furosemida. n. %. 83. 33,3. Ondansetrona. 39. 15,6. Metoclopramida. 31. 12,4. Pantoprazol. 30. 12,0. Amiodarona. 26. 10,4. Norfloxacino. 20. 8,0. Haloperidol. 18. 7,2. Prometazina. 14. 5,6. Fluconazol. 6. 2,4. Hidroclorotiazida. 6. 2,4. Levofloxacino. 6. 2,4. Sertralina. 6. 2,4. Risperidona. 5. 1,0. Amitriptilina. 4. 1,6. Ciprofloxacino. 4. 1,6. Sevoflurano. 4. 1,6. Sulfametoxazol+trimetoprima. 4. 1,6. Clorpromazina. 3. 1,2. Azitromicina. 2. 0,8. Metadona. 2. 0,8. Tacrolimus. 2. 0,8. Escitalopram. 1. 0,4. Fluoxetina. 1. 0,4. Propofol. 1. 0,5. O fator de risco identificado para a prescrição de medicamentos associados ao SQTL em pacientes com QTc longo na admissão na UTI foi a hipercalcemia. Como fator de proteção foram identificados ausência de doença cerebrovascular e de úlcera péptica (tabela 7)..

(41) 40 Tabela 7 – Fatores de risco para a prescrição de medicamentos que prolongam o QT em pacientes com QTc longo na admissão durante as primeiras 48 horas de internação em terapia intensiva. Fatores de risco. Odds Ratio. IC 95%. valor-p. Cálcio sérico total. 1,435. 1,031 - 1,998. 0,03. Doença cerebrovascular. 0,045. 0,005 - 0,382. <0,01. Úlcera péptica. 0,115. 0,010 - 1,207. 0,07. Nos pacientes com QTc prolongado na admissão, a média de intervalo QTc no momento da admissão foi 508,4 ± 59,15 ms, enquanto a média de intervalo QTc após 48 horas à admissão foi 462,9 ± 59,55 ms, evidenciado uma redução estatisticamente significativa (p<0,01) de -45,5 ± 82,67 ms, correspondendo uma diferença de -8 ± 14%. Entre o sexo masculino essa diferença foi de -36 ± 83,9ms, correspondendo a -6,3± 14,3%; entre o sexo feminino, essa diferença foi de -57,9 ± 80ms, equivalente a -10,4± 13,5%. Para avaliar se a prescrição, em 48 horas à admissão, de medicamentos associados ao SQTL teria repercussão sobre o prolongamento do QTc às 48 horas, comparou-se, entre o grupo com SQTL na admissão em que foram prescritos medicamentos associados ao SQTL e o grupo com SQTL em que não foi prescrito nenhum desses medicamentos, o valor médio do QTc às 48 horas e a variação média do QTc entre a admissão e as 48 horas. A tabela 8 compara o intervalo QTc após 48 horas entre. aqueles pacientes que. receberam ou não medicamentos que prolongam o QT nas 48 horas após admissão à UTI. Não se observou diferença estatisticamente significativa no valor médio do QTc entre os dois grupos.No grupo de pacientes que utilizou medicamentos associados ao SQTL foi observada uma diferença de 19,6 ms (IC 95% -15,7 a 54,9 ms) entre o QTc inicial e após 48 horas, ajustado pelo sexo, porém sem significância estatística (p=0,27)..

(42) 41 Tabela 8 – Intervalo QTc após 48 horas à admissão em terapia intensiva entre pacientes com QTc longo na admissão que utilizaram ou não medicamentos após 48 horas. Uso de medicamentos que prolongam o. QTc após 48. QT na pré-admissão à UTI / N.. horas. Sim / 115. 465,72 ms. 454,265 a 477,178. Não / 26. 450,61 ms. 431,976 a 469,254. IC 95%. valor-p. 0,87. A análise de covariância comparou a variação do intervalo QTc entre a admissão e as 48 horas entre aqueles que utilizaram ou não medicamentos que prolongam o QT em 48 horas após a admissão, ajustado pelo sexo e utilizando como covariável o intervalo QTc inicial. Nos pacientes em que foram prescritos medicamentos associados ao SQTL, a diferença do QTc para o valor na admissão foi de 15,8 ms (IC 95% -9,9 a 41,4 ms), porém igualmente sem diferença estatisticamente significativa (p=0,22). Para aqueles que utilizaram medicamentos, o intervalo QTc reduz em 42,1 ms após 48 horas (-10,4%, IC 95% -15,7% a -5,0%), enquanto que para os que não utilizaram medicamentos, a redução é de 60,4 ms (-7,55%, IC 95% -10,19% a -4,93%, p=0,31). Foi investigada a associação de variáveis dos pacientes com a diferença entre o QTc inicial e o QTc de 48 horas em pacientes com QTc longo, porém nenhuma variável testada apresentou significado estatístico. Dentre os pacientes com QTc longo na admissão, 39% apresentaram QTc prolongado também após 48 horas, com média de 466,3 ms (IC 95% 452,4 a 480,2 ms) para o sexo masculino e 458,5 ms (IC 95% 444,3 a 472,8 ms) para o sexo feminino. No momento da alta da unidade, 40% dos pacientes que possuíam QTc prolongado na admissão também apresentaram esta alteração, com média de 459,3 ms (IC 95% 448,8 a 471,0 ms). Para o sexo masculino, a média foi de 456,7 ms (IC 95% 442,0 a 471,5 ms) e para o sexo feminino, a média foi de 463,8 ms (IC 446,5 a 481,3 ms). Entre aqueles pacientes que possuíam QTc normal às 48 horas após admissão, a média do QTc na alta foi 436,7 ms (IC 95% 427,4 a 446,0 ms), enquanto entre os que apresentaram QTc longo às 48 horas, a média do QTc na alta foi maior, 497,6 ms (IC 95% de 477,6 a 517,7 ms), mostrando uma diferença estatisticamente significativa (p<0,01) (Tabela 9)..

(43) 42 Tabela 9 – Intervalo QTc alta em pacientes de terapia intensiva com QTc normal ou prolongado após 48 horas. QTc após 48 horas. QTc alta. IC 95%. valor-p. Normal. 436,7 ms. 427,4 a 446,0 ms. Prolongado. 497,6 ms. 477,6 a 517,7 ms. <0,01. Na identificação de fatores de risco para QTc prolongado na alta da UTI em pacientes que apresentaram QTc longo na admissão, apenas a frequência cardíaca e a presença do QTc longo às 48 horas mostraram resultados estatisticamente significativos. A bradicardia (OR 0,967, IC 95% 0,937 a 0,998) e o QTc longo às 48 horas (OR 22,465, IC 95% 7,215 a 69,949) aumentaram o risco de QTc prolongado no momento da alta da UTI. Foi comparada a incidência de parada cardiorrespiratória entre os grupos com e sem QTc longo na admissão. Foram detectados 27 eventosdurante o período de observação. As frequências estão descritas na tabela 10 abaixo. Tabela 10 – Frequência de Parada Cardiorrespiratória em pacientes de terapia intensiva. Parada cardiorrespiratória. n. %. 0. 571. 95,48. 1. 25. 4,18. 2. 1. 0,17. 9. 1. 0,17. Número de eventos:. Na tabela 11 apresentam-se as probabilidades cumulativas de parada cardíaca entre os grupos QTc normal e prolongado em três momentos durante internamento. Observou-se o aumento da probabilidade de parada cardíaca no grupo QTc longo (p=0,05). A análise de regressão logística ajustada pelas diferenças entre os grupos com e sem QTc longo estimou um risco 3 vezes maior de parada cardíaca nos pacientes com SQTL (OR 3,030, IC 95% 1,191 a 7,708, p=0,02)..