GUIA DIAGNÓSTICO DA AMILOIDOSE POR TRANSTIRRETINA (ATTR)

Eficácia, segurança e menor mortalidade

no 1º tratamento oral para ATTR.

GUIA DIAGNÓSTICO

DA AMILOIDOSE POR

TRANSTIRRETINA

(ATTR)

Conheça os sinais, sintomas e

exames que podem auxiliar em sua

identificação precoce

A amiloidose é uma doença sistêmica

decor-rente da desestabilização de proteínas e seu

enovelamento incorreto, formando fibrilas

amiloides. As fibrilas se depositam nos

espa-ços extracelulares de diferentes órgãos,

sis-temas do corpo e tecidos, levando à

disfun-ção orgânica progressiva.

_{Uma das formas}

mais comuns da amiloidose é

a associada à proteína

trans-tirretina (TTR),

_{que atua como}

transportadora tetramérica da

tiroxina e da proteína ligada ao

retinol e é produzida

majorita-riamente pelo fígado.

Há dois fenótipos principais

da amiloidose associada à

transtirretina (ATTR): amiloidose cardíaca

associada à transtirretina (ATTR-CM) e

po-lineuropatia amiloidótica familiar associada

à transtirretina (ATTR-PN).

_Alguns

pacien-tes podem apresentar um fenótipo misto,

com sintomas tanto de cardiomiopatia

quanto de polineuropatia.

A ATTR pode ser causada por

uma mutação do gene que

co-difica a proteína TTR (mTTR),

conhecida como amiloidose

hereditária (hATTR)*, ou por

alterações na conformação

do tetrâmero decorrentes do

envelhecimento, que levam à

formação e ao acúmulo de

fi-GUIA DIAGNÓSTICO DA

AMILOIDOSE POR

TRANSTIRRETINA (ATTR)

Conheça os sinais, sintomas e

exames que podem auxiliar em sua

identificação precoce

A AMILOIDOSE É UMA

DOEN-ÇA SISTÊMICA DECORRENTE

DA DESESTABILIZAÇÃO DE

PROTEÍNAS [...]. AS FIBRILAS

SE DEPOSITAM NOS ESPAÇOS

EXTRACELULARES DE

DIFE-RENTES ÓRGÃOS, SISTEMAS

DO CORPO E TECIDOS,

LEVAN-DO À DISFUNÇÃO ORGÂNICA

brilas amiloides, resultando em amiloidose

do tipo selvagem (wtATTR).

SUBTIPOS DE

AMILOIDOSE ATTR

1. Polineuropatia Amiloidótica

Familiar (PAF ou ATTR-PN)

A ATTR-PN é uma doença

neurodegenera-tiva, hereditária, progressiva, irreversível e

potencialmente fatal, causada pela proteína

fibrilar amiloide transtirretina (ATTR).

_As

fi-brilas amiloides são formadas em

decorrên-cia de uma mutação do gene que codifica a

transtirretina (TTR) e se depositam no tecido

nervoso periférico e autonômico, resultando

em neurodegeneração e declínio da função

neurológica.

_{Conforme a doença progride, a}

ATTR-PN passa a ser potencialmente fatal.

A ATTR-PN é uma forma de hATTR.

A progressão divide-se em três estágios e

é baseada em manifestações neurológicas,

descritas a seguir:

Estágio I: neuropatia sensitiva e motora

restrita aos membros inferiores.

Sen-sibilidades térmica e dolorosa leve a

gravemente afetadas com

sensibilida-des tátil e proprioceptiva relativamente

preservadas (sensibilidade dissociada).

Limitação motora leve. Marcha sem

ne-nhum dispositivo de auxílio.

Estágio II: necessidade de utilização de

dispositivos auxiliares (bengala,

mule-tas ou andador). Neuropatia progride

para os membros superiores.

Amiotro-fia nas quatro extremidades. Limitação

motora moderada.

Estágio III: estágio terminal. Restrito à

cadeira de rodas ou à cama. Neuropatia

sensitiva, motora e autonômica grave.

2. Amiloidose cardíaca associada à

transtirretina (ATTR-CM)

A amiloidose cardíaca desenvolve-se

quan-do fibrilas amiloides se depositam no espaço

extracelular do coração, levando à disfunção

cardíaca progressiva.

_{As proteínas}

precur-soras de amiloide mais comuns, que podem

se depositar no coração e levar à amiloidose

cardíaca, são: imunoglobulina de cadeia leve

(AL) e transtirretina (ATTR).

2.1 A ATTR-CM hereditária (hATTR-CM)

é causada por uma mutação do gene

TTR.

_{Mutações hereditárias do gene}

TTR são comuns em pacientes de

as-cendência africana (Val122Ile*),

irlande-sa (Thr60Ala), italiana (Ile68Leu) e

dina-marquesa (Leu111Met).

2.2 A ATTR-CM do tipo selvagem

(wtATTR-CM) é idiopática e não é

con-siderada uma doença hereditária.

O diagnóstico de ATTR-CM geralmente não é

feito durante as fases iniciais da doença. O

diagnóstico precoce é crucial, já que o

depó-sito contínuo de amiloides pode resultar em

avanço da disfunção orgânica, piora rápida

do prognóstico, redução significativa da

Sistema Nervoso Central

Manifestações oculares

Doenças renais

Neuropatias autonômicas

Sistema Gastrintestinal

Hipotensão

ortostática

Infecções

urinárias

recorrentes

Demência progressiva

Cefaleia

Ataxia

Opacidade vítrea

Glaucoma

Anormalidades nos vasos conjuntivais

Alterações pupilares

Proteinúria

Insuficiência renal

Convulsões

Parestesia

Episódios stroke-like

Disfunção

erétil

Alterações na

sudorese

hATTR-CM

hereditária

h

wtATTR-CM

selvagem/senil

w

hATTR-PN

PAF

h

Náusea

Saciedade

precoce

Diarreia

Constipação

Vômito

Perda de peso não

intencional

Episódios alternados

entre diarreia e

constipação

Sistema Nervoso Periférico

Tecido mole

SÍndrome do TÚnel

do Carpo Bilateral

Manifestações

cardiovasculares

Proteinúria

Insuficiência renal

Bloqueios de condução

Cardiomiopatia

Arritmia

Regurgitação valvar

moderada

Neuropatia periférica progressiva

(frequentemente distal-proximal)

Fraqueza muscular

h

h

h

h

Estenose lombar

Ruptura distal do tendão do bíceps

w

w

w

h

h

Fadiga

Dispneia

Edema

Estenose aórtica

Insuficiência Cardíaca

com Fração de Ejeção

Preservada (ICFEp)

Dor neuropática

Dificuldade de

deambulação

h

h

h

h

Disfunção

erétil

Alterações na

sudorese

O DIAGNÓSTICO

DA ATTR

1. PAF ou ATTR-PN

O diagnóstico da ATTR-PN pode ser feito a

partir da constatação do depósito amiloide,

do teste genético comprovando a mutação de

TTR e do histórico familiar da doença.

Contu-do, casos de sintomatologia compatível (sem

outra causa demonstrada), DNA com a

pre-sença da mutação e sem história familiar

co-nhecida também devem ser considerados.

Portanto, de acordo com o Protocolo Clínico

e Diretrizes Terapêuticas da Polineuropatia

Amiloidótica Familiar (neste denominado

PAF-TTR), para o diagnóstico, é necessário:

DNA com a presença de mutação e

sin-tomatologia compatível:

_{o diagnóstico}

da mutação que confirma a PAF-TTR é

feito por meio de testes de DNA, como

o sequenciamento completo do gene

da TTR (identificação de mutação por

sequenciamento por amplicon até 500

pares de bases), os quais devem ser

uti-lizados no diagnóstico pré-sintomático e

sintomático. O diagnóstico genético tem

um papel de destaque e não representa

apenas mais um teste, e deve ser usado

para detecção de portadores

assintomá-ticos e para confirmação de casos

sus-peitos com ou sem história familiar.

Diagnóstico clínico: a ocorrência de

po-lineuropatia sensitivo-motora progressiva

periférica, histórico familiar de

neuropa-tia e, pelo menos, um dos sintomas

rela-cionados no quadro de red flags (figura 1

– sintomas e manifestações clínicas).

Recomenda-se também a avaliação dos

escores neurológicos funcionais por meio

do Polyneuropathy Disability Score (PND) e

da avaliação sensitivo-motora pelo NIS.

Diagnóstico laboratorial: para

constata-ção do depósito amiloide, recomenda-se

a realização de biópsia do órgão afetado,

especialmente a biópsia de glândula

sali-var ou tecido adiposo (biópsia de pele e

partes moles) por serem menos

invasi-vas, ou de nervo ou reto (biópsia de ânus

e canal anal) quando necessário. Todos

os tecidos obtidos devem ser corados

com vermelho congo e examinados ao

microscópio de polarização. É

importan-te ressaltar que resultados negativos não

descartam a amiloidose e que a biópsia é

altamente recomendável para

determina-ção do início da doença.

Exames complementares: recomenda-se

a realização de testes, como a

eletromio-grafia com estudos de condução nervosa.

A avaliação cardíaca deve incluir:

eletrocar-diograma, ecocardiografia transtorácica,

dosagem de troponina e, em casos

sele-cionados, ressonância magnética de

cora-ção, cintilografia cardíaca com pirofosfato

(ou outro marcador específico para a TTR)

e monitoramento pelo sistema holter.

Re-comenda-se, ainda, o monitoramento da

proteinúria e função renal (ureia,

creatini-na, ácido úrico, taxa de filtração

glomeru-lar, proteína em urina de 24 horas).

Há regiões geográficas onde se espera maior

prevalência de portadores de mutações do

gene que codifica a TTR, como Portugal,

Ja-pão, Suécia e Brasil.

_{Tais regiões podem ser}

consideradas áreas “endêmicas” de ATTR-PN.

A seguir, uma sugestão de fluxo para

identifica-ção mais precoce desses pacientes

conside-rando-se as diferentes regiões geográficas.

Quadro 1 – Características e diagnóstico

Adaptado de: Planté-Bordeneuve et al., 2011.

Características

clínicas

ENDÊMICA

NÃO-ENDÊMICA

Características

clínicas

Diagnóstico

Diagnóstico

Pacientes em áreas “endêmicas” ou com histórico familiar de ATTR-PN

Mais jovens na idade de início

Comprometimento da sensação de dor e temperatura nos pés,

fre-quentemente com disfunção autonômica

Biópsia de tecido não obrigatória

Teste genético para confirmar a mutação no gene da TTR

Diagnóstico precoce possível em portadores assintomáticos

Pacientes em áreas “não endêmicas” sem história familiar de ATTR-PN

Início tardio: apresentação esporádica

Progressão de polineuropatia sensório-motora dependente do

com-primento do nervo, geralmente com envolvimento cardíaco

Biópsia de tecido para comprovação de depósitos amiloides

reco-mendada

Teste genético para confirmar a mutação no gene da TTR

2. ATTR-CM

Realizando um diagnóstico definitivo da

ATTR-CM

Em caso de suspeita de ATTR-CM, existe

uma opção não invasiva que pode

ofere-cer um diagnóstico preciso e definitivo.

A cintilografia nuclear é uma

ferramen-ta diagnóstica não invasiva de alferramen-ta

sen-sibilidade e alta especificidade para

ATTR-CM quando combinada com

exa-mes para descartar amiloidose de

ca-deia leve de imunoglobulina (AL).

Quadro 2 – Detecção de ATTR

Outras evidências que corroboram uma suspeita de ATTR-CM

ESPESSURA DA PAREDE AUMENTADA COMBINADA COM QUALQUER UM DOS SINTOMAS

ABAIXO DEVE SER CONSIDERADA “SINAL DE ALERTA” PARA ATTR-CM

Redução da deformação longitudinal com padrão apical “cherry on top”.

Discrepância entre espessura da parede do ventrículo esquerdo e a voltagem de QRS (com ausência de hipertrofia ventricular esquerda no ECG).

Bloqueio atrioventricular na presença de espessura aumentada da parede do ventrículo esquerdo.

Fenótipo hipertrófico na ecocardiografia com características infiltrativas associadas, incluindo espessura aumentada das válvulas atrioventriculares, do septo interatrial e da parede livre do ventrículo esquerdo.

Expansão acentuada do volume extracelular, tempo de anulação anormal para o miocárdio ou realce tardio difuso com gadolínio na RMC.

Sintomas de polineuropatia e/ou disautonomia. Histórico de síndrome do túnel do carpo bilateral.

Leve aumento dos níveis de troponina em ocasiões repetidas.

“Sinais de alerta” que reforçam a possibilidade de uma ATTR-CM subjacente. RMC: ressonância magnética cardíaca; ECG: eletrocardiograma.

Exames para a detecção de ATTR-CM

POPULAÇÕES DE PACIENTES CONSIDERADAS EM RISCO DE ATTR-CM

Insuficiência cardíaca OU

presen-ça de sinais / sintomas que são “sinais de alerta” (Figura 1)

+

E

da parede > 14 mm

OU

Homens

Quadro 3 –

Exames diagnósticos

Exame para diagnosticar ATTR-CM

Razão normal de cadeia leve livre no soro e eletroforese de proteínas no soro e na urina com

imu-nofixação.*

*Se qualquer um desses exames for anormal, cintilografia óssea não deve ser usada para fazer o diagnóstico de amiloidose ATTR, e biópsia é recomendada.

Em uma população definida de indivíduos em risco, o diagnóstico de ATTR-CM pode ser feito de maneira não invasiva usando-se uma combinação de cintilografia e exame laboratorial para a detecção de amiloidose de cadeia leve.

99mTc-HMDP = difosfonato de hidroximetileno marcado com 99m tecnécio; 99mTc-PYP = pirofosfato marcado com 99m tecné-cio; TTR = transtirretina.

O diagnóstico também pode ser feito por meio de biópsia de tecido cardíaco com colo-ração vermelho congo, que mostra birrefringência verde maçã patognomônico.

Para determinar o tipo amiloi-de, imuno-histoquímica e/ou espectrometria de massas deve ser realizada.

Sequenciamento do gene TTR é recomendado para o diagnóstico definitivo em to-das as formas de ATTR-CM confirmadas.

Insuficiência cardíaca OU “sinal

de alerta”

+

E

OU

Homens

> 65 anos Mulheres > 70 anos Espessura aumentada

da parede > 14 mm

ABORDAGEM DIAGNÓSTICA NÃO INVASIVA

SINAL CARDÍACO ANORMAL NA CINTILOGRAFIA ÓSSEA*

(99MTC-PYP/99MTC-HMDP)

No Brasil, já existem centros de referência

no diagnóstico e tratamento da amiloidose

(tanto ATTR-PN quanto ATTR-CM).

Pensan-do de forma prática, o quadro 4 mostra um

exemplo de fluxograma utilizado por um

desses centros para o diagnóstico precoce

dos pacientes com ATTR-CM,

desde a

sus-peita inicial baseada em sinais

caracterís-ticos até o diagnóstico definitivo utilizando

preferencialmente métodos não invasivos.

Figura 3 –

Quadro 4 – Amiloidose cardíaca – Fluxograma diagnóstico

ECO COM STRAIN, ECG, SUSPEITA CLÍNICA

Positivo Negativo

Gordura abdominal

Medula óssea Cintilografia óssea (mTCPYP)

Graus 2 e 3 Grau 0-1

Depósito amiloide

ECG/RMC típicos Biópsia

endomiocárdica

Amiloidose cardíaca confirmada

Teste genético

TTR selvagem TTR hereditária

Imunofixação sérica e urinária, dosagem imunoglobulina kappa e lambda

Proteína monoclonal presente

*As variantes relatadas na literatura mais antiga podem usar a nomenclatura histórica. Recentemente, houve uma atualização na nomenclatura relacionada ao gene da TTR, incluindo os 20 aminoácidos que são clivados na proteína TTR final. Dessa forma, a mutação Val30Met passa a ser chamada de Val50Met, assim como a

REFERÊNCIAS

BIBLIOGRÁFICAS

1. Benson MD, Buxbaum JN, Eisenberg DS, Merlini G, Saraiva MJM, Sekijima Y, et al. Amyloid nomenclature 2018: recom-mendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) nomenclature committee. Amyloid. 2018 Dec;25(4):215-9.

2. Narotsky DL, Castaño A, Weinsaft JW, Bokhari S, Maur-er MS. Wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: nov-el insights form advanced imaging. Can J Cardiol. 2016 Sep;32(9):1166.e1-e10.

3. Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med. 2003;349(6):583-596.

4. Nativi-Nicolau J, Maurer MS. Amyloidosis cardiomyopathy: update in the diagnosis and treatment of the most common types. Curr Opin Cardiol. 2018 Sep;33(5):571-9.

5. Ando Y, Coelho T, Berk JL, Cruz MW, Ericzon BG, Ikeda S, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis. 2013 Feb 20;8:31.

6. Connors LH, Sam F, Skinner M, Salinaro F, Sun F, Ruberg FL, et al. Heart failure resulting from age-related cardiac amyloid disease associated with wild-type transthyretin: a prospective, observa-tional cohort study. Circulation. 2016 Jan 19;133(3):282-90.

7. Adams D, Théaudin M, Cauquil C, Algalarrando V, Slama M. FAP neuropathy and emerging treatments. Curr Neurol Neu-rosci Rep. 2014 Mar;14(3):435.

8. Benson MD, Kincaid JC. The molecular biology and clini-cal features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve. 2007 Oct;36(4):411-23.

9. Hou X, Aguilar MI, Small DH. Transthyretin and familial am-yloidotic polyneuropathy. Recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration. FEBS J. 2007 Apr;274(7):1637-50.

10. Coutinho P, da Silva AM, Lima JL, Barbosa AR. Forty years of experience with type 1 amyloid neuropathy: review of 483 cas-es. In: Glenner GG, Costa PP, de Freitas AF, editors. Amyloid and amyloidosis. Amsterdam: Excerpta Medica; 1980. p. 88-98.

11. Rapezzi C, Quarta CC, Riva L, Longhi S, Gallelli I, Lorenizini M, et al. Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol. 2010 Jul;7(7):398-408.

12. Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C. Addressing common questions encountered in the diagno-sis and management of cardiac amyloidodiagno-sis. Circulation. 2017 Apr 4;135(14):1357-77.

13. Rapezzi C, Merlini G, Quarta CC, Riva L, Longhi S, Leone O, et al. Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinical courses of the 3 main types. Circulation. 2009 Sep 29;120(13):1203-12.

14. Jacobson DR, Alexander AA, Tagoe C, Buxbaum JN. Preva-lence of the amyloidogenic transthyretin (TTR) V122I allele in 14 333 African-Americans. Amyloid. 2015;22(3):171-74.

15. Ruberg FL, Berk JL. Transthyretin (TTR) cardiac amyloido-sis. Circulation. 2012 Sep 4;126(10):1286-300.

16. Witteles RM, Bokhari S, Damy T, Elliott PM, Falk RH, Fine NW,

et al. Screening for transthyretin amyloid cardiomyopathy in everyday practice. JACC Heart Fail. 2019 Aug;7(8):709-16.

17. Conceição I, González-Duarte A, Obici L, Schmidt HH-J, Simoneau D, Ong M-L, et al. “Red-flag” symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2016 Mar;21(1):5-9.

18. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P, et al. Senile systemic amyloidosis: clinical features at presentation and outcome. J Am Heart Assoc. 2013 Apr 22;2(2):e000098.

19. Galat A, Guellich A, Bodez D, Slama M, Dijos M, Zeitoun DM, et al. Aortic stenosis and transthyretin cardiac amyloidosis: the chicken or the egg? Eur Heart J. 2016 Dec 14;37(47):3525-31.

20. Geller HI, Singh A, Alexander KM, Mirto TM, Falk RH. As-sociation between ruptured distal biceps tendon and wild-type transthyretin cardiac amyloidosis. JAMA. 2017 Sep 12;318(10):962-3.

21. Yanagisawa A, Ueda M, Sueyoshi T, Okada T, Fujimoto T, Ogi Y, et al. Amyloid deposits derived from transthyretin in the ligamentum flavum as related to lumbar spinal canal steno-sis. Mod Pathol. 2015 Feb;28(2):201-7.

22. Westermark P, Westermark GT, Suhr OB, Berg S. Transthyre-tin-derived amyloidosis: probably a common cause of lum-bar spinal stenosis. Ups J Med Sci. 2014 Aug;119(3):223-8.

23. Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria Con-junta no 22, de 2 de outubro de 2018 https://www.saude.gov.br/ images/pdf/2019/janeiro/28/Portaria-Conjunta-n-22-02-10-2018-PAF.pdf. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Polineuropatia Amiloidótica Familiar. Brasília: Diário Oficial da União; 2018. Ed. 196. Seç 1. p. 63.

24. Adams D, Suhr OB, Hund E, Obici L, Tournev I, Campistol JM, et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropa-thy. Curr Opin Neurol. 2016 Feb;29 Suppl 1(Suppl 1):S14-26.

25. Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain. 1952;75(3):408-27.

26. Suhr OB, Svendsen IH, Andersson R, Danielsson A, Holmgren G, Ranlov PJ. Hereditary transthyretin amyloidosis from a Scandina-vian perspective. J Intern Med. 2003;254(3):225-35.

27. Kato-Motozaki Y, Ono K, Shima K, Morinaga A, Machiya T, Nozaki I, et al. Epidemiology of familial amyloid polyneuropathy in Japan: Identification of a novel endemic focus. J Neurol Sci. 2008;270(1-2):133-40.

28. Bittencourt PL, Couto CA, Clemente C, Farias AQ, Palacios SA, Mies S, et al. Phenotypic expression of familial amyloid polyneu-ropathy inBrazil. Eur J Neurol. 2005;12(4):289-93.

29. Planté-Bordeneuve V, Said G. Familial amyloid polyneuropathy. Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1086-97.

30 Fernandes F, Antunes MO, Hotta VT, Rochitte CE, Mady C. Doenças de depósito como diagnóstico diferencial de hip-ertrofia ventricular esquerda em pacientes com insuficiên-cia cardíaca e função sistólica preservada. Arq Bras Cardi-ol. 2019 Nov;113(5):979-87.

31. Sekijima Y. Hereditary Transthyretin Amyloidosis. 2001 Nov 5 [Updated 2018 Dec 20]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® _{[Internet]. Seattle (WA):}

University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1194/

GUIA DIAGNÓSTICO DA AMILOIDOSE POR TRANSTIRRETINA (ATTR) é uma publicação periódica da Phoenix Comunicação Integrada patrocinada por Wyeth. Jornalista esponsá-vel: José Antonio Mariano (MTb: 22.273-SP). Endereço: Rua Dom João V, 344 – CEP 05075-060 – Lapa – São Paulo – SP. Tel.: (11) 3645-2171 – Home page: www.editoraphoenix. com.br – E-mail: phoenix@editoraphoenix.com.br. Todos os direitos reservados. Este material não pode ser publicado, transmitido, divulgado, reescrito ou redistribuído sem prévia

Vyndaqel® _{(tafamidis meglumina). Indicação: Dose diária de 20 mg de Vyndaqel}® _{(tafamidis meglumina) é indicada para o tratamento de amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia}

sintomática, em estágio inicial ou intermediário, para atrasar o comprometimento neurológico periférico. Dose diária de 80 mg de Vyndaqel® _{(quatro cápsulas de 20 mg de tafamidis meglumina) é indicada para o tratamento de}

amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com cardiomiopatia de tipo selvagem ou hereditária para reduzir todas as causas de mortalidade e hospitalização relacionada com doenças cardiovasculares.

Contraindicações: Vyndaqel® _{é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao tafamidis ou a qualquer outro componente da fórmula. Advertências e Precauções: Não foram realizados estudos com pacientes}

pós-transplante de órgãos. A eficácia e segurança de Vyndaqel® _{em pacientes pós-transplante de órgãos não foram estabelecidas. Em um estudo clínico de amiloidose cardíaca (ATTR-CM), observou-se aumento do número das}

hospitalizações por causas cardiovasculares no grupo tafamidis versus placebo entre os pacientes com NYHA classe III no período basal. Este achado foi atribuído, possivelmente, à maior sobrevida dos pacientes neste estágio avançado da doença. Devido a estas ocorrências, é recomendado que estes pacientes sejam avaliados com mais frequência. Vyndaqel® _{contém sorbitol (E420). Doentes com problemas hereditários de intolerância à frutose não}

devem tomar este medicamento. Mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com Vyndaqel®_{, e durante um mês após o tratamento, devido à meia-vida prolongada.}

Vyndaqel® _{é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Vyndaqel}® _{não deve ser}

utilizado durante a amamentação. Não foram feitos estudos sobre o efeito de Vyndaqel® _{na habilidade para dirigir e operar máquinas. Este medicamento contém glicerol que pode causar um teste positivo para doping. Reações}

adversas: Muito comum: Infecção do trato urinário, infecção vaginal, diarreia e dor abdominal superior Interações: O tafamidis tem o potencial de inibir o transportador de efluxo BCRP (proteína resistente ao câncer da mama) e

pode aumentar a exposição sistêmica dos substratos deste transportador. O tafamidis pode ter o potencial de inibir os transportadores de ânions orgânicos 1 (OAT1) e OAT3 e pode causar interações fármaco-fármaco com substratos destes transportadores. Entretanto, não é esperado que a inibição dos transportadores OAT1 ou OAT3 por tafamidis resulte em interações clinicamente significativas. Posologia: Polineuropatia amiloide por transtirretina (ATTR-PN):

A dose recomendada de Vyndaqel® _{é 20 mg de tafamidis meglumina por via oral, uma vez por dia, tomada com ou sem alimentos. Cardiomiopatia amiloide da transtirretina (ATTR-CM): A dose recomendada de Vyndaqel}® _{é 80 mg}

de tafamidis meglumina (administrada como quatro cápsulas de 20 mg) uma vez ao dia. Vyndaqel® _{pode ser tomado com ou sem alimentos. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ}

SER CONSULTADO. MS – 1.2110.0462. Para informações completas, consulte a bula do produto (VYNCAP_15). Documentação científica e informações adicionais estão à disposição da classe médica mediante solicitação. Wyeth

Indústria Farmacêutica Ltda. Rua Alexandre Dumas, 1.860, São Paulo – SP – CEP 04717-904 Tel.: 0800-0160625. www.pfizer.com.br. Wyeth é uma empresa do Grupo Pfizer.

Contraindicação: Vyndaqel

_{é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao tafamidis ou a qualquer outro componente da fórmula.}

_Interação

medicamen-tosa: O tafamidis tem o potencial de inibir o transportador de efluxo BCRP (proteína resistente ao câncer da mama) e pode aumentar a exposição sistêmica dos substratos deste

transportador e pode ter o potencial de inibir os transportadores de ânions orgânicos 1(OAT1) e OAT3 e pode causar interações fármaco-fármaco com substratos destes

transportadores. Entretanto, não é esperado que a inibição dos transportadores OAT1 ou OAT3 por tafamidis resulte em interações clinicamente significativas.

NÃO FORAM FEITOS ESTUDOS SOBRE O EFEITO DE VYNDAQEL

_{NA HABILIDADE PARA DIRIGIR E OPERAR MÁQUINAS.}

www.

pausapravida

Referências bibliográficas: 1. Merlini G, Coelho T, Waddington Cruz M, Li H, Stewart M, Ebede B. Evaluation of mortality during long-term treatment with tafamidis for transthyretin amyloidosis with polyneuropathy: clinical trial results up to 8.5 years. Neurol Ther. 2020 Feb 27:epub ahead of print. doi: 10.1007/s40120-020-00180-w. 2. Diário Oficial

da União (DOU). Número de registro: 25351.560099/2015-30 11/2021. 07 de novembro de 2016. 3. Diário Oficial da União (DOU). Número de registro: 25351.421864/2019-21 11/2021. 16 de Dezembro de 2019. 4. Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Vyndaqel® _{(tafamidis meglumina) [Bula] 18/Dez/2019. Disponível em: https://www.pfizer.com.}

br/sites/default/files/inline-files/Vyndaqel_Profissional_de_Saude_15.pdf. Acesso em: 09 de maio de 2020. 5. Waddington Cruz M, Amass L, Keohane D, et al. Early intervention with tafamidis provides long-term (5.5-year) delay of neurologic progression in transthyretin hereditary amyloid polyneuropathy.Amyloid. 2016;23:178–183. 6. Adams D, Suhr

OB, Hund E, et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol. 2016;29 Suppl 1(Suppl 1):S14-S26. doi:10.1097/WCO.0000000000000289. 7. Diário Oficial da União (DOU), Portaria n° 898 de 29 de Julho de 2019. 8. Barroso FA, Judge DP, Ebede B, et al. Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin amyloid polyneuropathy: results up to 6 years. Amyloid. 2017;24(3):194-204. doi:10.1080/13506129.2017.1357545. 9. Merlini G, Plante-Bordeneuve V, Judge DP, et al. Effects of tafamidis on transthyretin stabilization and clinical outcomes in patients with

non-Val-30Met transthyretin amyloidosis. J Cardiovasc Transl Res. 2013;6(6):1011‐1020. doi:10.1007/s12265-013-9512-x. 10. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016. doi: 10.1056/NEJMoa1805689. Epub 2018 Aug 27.

SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

TRATAMENTO DE LONGO PRAZO COM VYNDAQEL

(TAFAMIDIS MEGLUMINA) PODE RESULTAR EM BENEFÍCIO

DE SOBREVIDA PARA PACIENTES COM PAF (ATTR-PN).

Primeiro e único medicamento fornecido pelo SUS7 _{para tratamento}

de pacientes portadores de PAF (Polineuropatia Amiloidótica Familiar associada à Transtirretina) em estágio inicial.

Atraso no comprometimento neurológico em pacientes adultos com PAF em estágio inicial e intermediário,4 _podendo,

assim, aumentar a sobrevida desses pacientes.1

Primeiro tratamento medicamentoso2,3 _{a apresentar :} ●Redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações relacionadas a eventos cardiovasculares em pacientes com ATTR-CM do tipo selvagem ou hereditária.4

EFICÁCIA

segurança

Acesso

Cadastre-se no Pfizer Pro!

Tenha acesso à biblioteca Pfizer OVID®

com revistas científicas atualizadas diariamente para acesso gratuito e integral.

pfizerpro.com.br

Em longo prazo, Vyndaqel® _{foi associado a um perfil favorável de}

segurança/tolerabilidade com 8,5 anos de evidência1 _{para terapia de}

1 ª linha recomendada para pacientes de PAF em estágio 1.5,6

Eficácia1,4,10, segurança5,6,8-10

e menor mortalidade9 _no

1 º tratamento oral2-4 _{para ATTR.}

Material de distribuição exclusiva a profissionais habilitados a prescrever ou dispensar