TERAPÊUTICA HORMONAL INTERMITENTE
IntroduçãoNão existe um tratamento que seja igual ou que ultrapasse a ablação androgénia para controlar o crescimento prostático. Aproximadamente 80% dos doentes com carcinoma da prostata tem respostas objectivas e sintomáticas após supressão androgenia e o nível de PSA diminui em quase todos os doentes com castração médica ou cirúrgica e obtem-se um intervalo livre de doença em média de 12 a 33 meses e uma sobrevida de 23 a 37 meses em doentes com carcinoma metastático. (1,2)
Contudo por razões que são desconhecidas o processo da morte celular induzido pela ablação androgénia não consegue eliminar todas as células malignas, e a progressão para um estadio androgénio independente após um período variável de tempo que é em média de 24 meses é inevitável e é acompanhado de um aumento do PSA.
Nos últimos 20 anos muitos esforços foram feitos para maximizar o grau de supressão androgénia combinando agentes que inibiam ambos os androgénios testiculares e da supra renal.
Contudo a ablação androgénia máxima aumenta os efeitos secundários e o custo, ainda que aumenta o intervalo livre de doença em 3 a 6 meses na maioria dos doentes. A precariedade da informação acerca da terapêutica cíclica hormonal para o carcinoma da mama e da próstata pode ser atribuida em parte à dificuldade de haverem modelos tumorais animais que regridam após castração e que possam ser correctamente intitulados hormono dependentes. Experiências clínicas e animais com terapêutica androgénia intermitente sugerem que a qualidade de vida melhora e a progressão para a independência androgénia pode ser atrasada usando terapêutica intermitente tendo o PSA como indicador do recomeço da mesma terapêutica. A supressão androgénia intermitente pode oferecer portanto uma saída para a controvérsia entre tratamento imediato versus tratamento diferido.
Dependência Androgénia e Independência
Dependência androgenica é manifestada pela indução de apoptose após a supressão de androgénios tanto no tecido normal como no tecido maligno (4). A ablação androgénia tem duplo efeito de começar a apoptose e inibir a sintese de DNA e a proliferação celular. Na próstata normal o ciclo de crescimento induzido pelos androgénios e a apoptose induzida pela castração e a regressão podem-se continuar através de múltiplos ciclos de substituição e supressão androgénia.
Dados de estudos animais e observações de um follow up a longo prazo de chineses eunucos demonstram que as células epiteliais prostáticas normais têm uma regressão apoptoica e não desenvolvem a capacidade de regenerar e crescer num meio sem androgénios. (5)
Em contraste a progressão para a independência androgénia quase sempre aparece após terapêutica supressiva androgénica em todos os doentes com carcinoma da próstata. A incapacidade da supressão androgénias independentes nas quais o processo apoptótico não começa (selecção clonal) (6,7), ou de regulação de mecanismos adaptativos de
supressão androgénia capazes de abortar o processo apoptótico em sub populações celulares (adaptação). (3,8)
Usando o modelo de Dunning Isaac e al (6,7) demonstraram a importância da instabilidade genética que aumenta a heterogeneidade tumoral aumentado o número de diferentes clones celulares.
O crescimento de clones androgénio resistentes pode aparecer após ablação androgénica resultando numa progressão androgénica independente. Contudo, os tumores de Duninnig são androgénio sensitivos e não androgénio dependentes e a apoptose com regressão tumoral não aparece após a castração. Neste caso a supressão intermitente pode ser periogosa porque poderia resultar na estimulação das células androgénias sensitivas quando a testosterona aumenta. Realmente num estudo recente Russo e associados (9) demonstraram que a supressão intermitente não era superior à castração no modelo de Dunning. Neste modelo a ablação hormonal máxima parece ser a melhor terapêutica. Em contraste, observações nos modelos tumorais Shionogi e LNCaP sugerem que a progressão para a independência androgénia é em parte uma resposta adaptativa à deprivação andrógena, que provoca a indução de novos fenotipos resistentes que se desenvolvem a partir de células tumorais. A supressão androgénia em ratos com tumores Shionogi precipita a apoptose e a regressão tumoral de uma maneira facilmente reproduzível; contudo apesar das remissões completas a castração não consegue curar e a progressão para células resistente ocorre invariavelmente após 60 dias (3,13).
Determinando a proporção de células tumorais androgénias dependentes e independentes em tumores recorrentes Bruchovsky (3) concluiu que as células que sobrevivem à supressão androgénia podem resultar da capacidade de um pequeno número de células inicialmente androgénio dependente de se adaptar a um meio sem androgénios, possivelmente secundário à produção de factores de crescimento autocrinos e paracrinos, que podem substituir os androgénios como factores primários de estimulação de crescimento.
LNCaP é uma linha celular humana androgenio sensitiva e que segrega PSA e é capaz de reproduzir tumores em ratos sem timo sobre variadissimas condições e proporciona uma correlação correcta entre o volume tumoral e valores de PSA in vivo (11). Tanto os androgénios como o volume tumoral são importamtes coodeterminantes do nível de PSA circulante. Imediatamente após castração os níveis de PSA diminuem 80% e aumentam 20 vezes após o estímulo androgénico; Estas alterações no valor do PSA ocorrem sem haver castração ou alterações concomitantes no volume tumoral e reflectem a alteração na expressão do gene do PSA que é regulado pelos androgénios. Apesar de diminuirem em 80% após a castração, as células tumorais mRna PSA gradualmente voltam aos níveis de pré-castração na ausência de androgénios testiculares começando 4 semanas após a castração anunciando o começo da regulação da independência androgénia pelo gene do PSA (14). A caracterização das células androgénias independentes do modelo LNCaP produzem uma linha celular (C4-2) que metastizam para o osso e interessantemente a incidência das metasteses ósseas parece ser maior em machos castrados do que em machos intactos sugerindo que a supressão androgénia contínua pode facilitar o desenvolvimento de metastases ósseas androgénias independentes. (15,16) A capacidade de células malignas ou benignas de iniciarem a apoptose e exprimirem PSA é o resultado da capacidade de diferenciação das células prostáticas sob a influência dos androgénios. Na ausência de androgénios as células proliferativas não se diferenciam e não se podem
tornar outra vez pré-apoptoicas, o que resulta no desenvolvimento e crescimento de um fenotipo androgénio independente (3,4). A progressão para uma independência androgénica é provavelmente geneticamente programada (regulação genes androgénio supressores) mas precipitada ou dirigida por factores epigenéticos (ablação androgénia). Por outras palavras a resistência androgénia pode ser uma capacidade própria de algumas células de carcinoma da próstata que são activadas em resposta à supressão androgénica. A hipótese é de que se as células tumorais que sobrevivem à supressão androgénica são forçadas novamente numa linha normal de diferenciação pela substituição androgénia e então a capacidade apoptoica pode ser restaurada e a progressão para a independência androgénica pode ser atrasada. Portanto se os androgénios são substituidos rapidamente após a regressão do tumor pode ser possível termos ciclos sucessivos de estimulação de crescimento pelos androgénios, diferenciação e supressão androgénica com regressão do tumor.
Supressão Intermitente Androgénica em Modelos Animais
O tratamento do adenocarcinoma da próstata no modelo de Dunning por terapêutica cíclica foi estudada por Trachtenberg como um meio possível de manter uma população hormono dependente e de prevenir o aparecimento de células hormono independentes. Nesta experiência os animais com tumor foram castrados e foram submetidos a estimulação hormonal intermitente com implantes com testerona e comparados com grupo de controle de ratos castrados, ratos com implantes crónicos e um grupo de controle intacto. Não houve redução significativa do crescimento com estimulação intermitente.
As experiências com o modelo de Dunning chamaram a atenção para a importância de usar supressão androgenia cíclica somente para o tratamento de carcinomas androgénio dependentes. Se o tumor não tem fenotipo androgénio dependente, não tem uma regressão apoptoica quando há uma supressão androgénea e a terapêutica intermitente não pode ser benéfica. Dado que o modelo de Dunning é sensivel aos androgénios mas não é dependente dos androgénios a incapacidade de demonstrar uma melhoria com a terapêutica intermitente não é inesperado.
O tumor mais capaz para ser estudado em modelo de animais é o carcinoma Shionogi que se pode transplantar e que é androgénio dependente e aproximadamente imita o curso clínico do carcinoma da próstata em resposta ao tratamento. Dado o seu comportamento androgénio dependente este modelo tumoral é particularmente útil para estudar o mecanismo da progressão androgénia independente e a capacidade terapêutica para impedir ou modificar a progressão tumoral.
A expressão androgénia intermitente nestes carcinomas foi feita experimentalmente, transplantando o tumor num número sucessivo de ratos machos que eram castrados quando o volume tumoral era aproximadamente de 3 gramas. Quando o tumor atingia 30% do volume original era transplantado no macho seguinte não castrado. Estes ciclos de transplantação e castração induziam a apoptose que era sucessivamente repetida 4 vezes antes que o crescimento se tornasse androgeneo independente durante o 5º. Ciclo. O tempo médio para a independência androgénia foi de 147 dias comparado com 51 dias após uma única castração o que demonstrava um efeito retardado da terapêutica cíclica na progressão tumoral.
No entanto alguma cautela se deve ter na interpretação destes resultados dado que a transplantação de tumores de rato castrado para um não castrado pode reduzir a divisão celular e parecer que há um atraso na progressão. No Modelo tumoral Células humanas LNCaP como no carcinoma da próstata humano o nível de PSA é regulado pelos androgénios e é directamente proporcional ao volume tumoral (11). Após a castração o PSA desce 80% e continua suprimido por 3 ou 4 semanas antes de começar a aumentar. Com supressão intermitente da testosterona em ratos castrados com tumores LNCaP há um atraso três vezes superior no desenvolvimento de células androgénia independentes. O nível de PSA continua baixo após 60 dias em 75% no grupo que está em terapêutica intermitente mas excede os níveis de pré-castração após 28 dias em 100% dos ratos que estão em terapêutica androgénia contínua. Após 15 semanas os níveis de PSA na terapêutica androgénia contínua aumentaram 7 vezes acima dos níveis de pré-castração comparado com somente 1.9 vezes no grupo em que estava a fazer terapêutica intermitente. O sucesso da supressão intermitente nestes modelos animais suporta o conceito que a progressão para a independência androgénia resulta de uma diferencição induzida pelos androgénios e ou pela regulação do crescimento dos androgénios.
Terapêutica Intermitente
Com introdução de anti-androgéneos como acetado de ciproterona e flutamida e os agonistas do LHRH tais como Leuprolide e Triptoréline tornaram-se possíveis novos métodos de supressão androgénia. Trata-se portanto de uma castração médica que imita a castração cirúrgica deminuindo a concentração intranuclear de dihydro testosterona de 80% ou mais. O potencial para haver uma recuperação total após a terapêutica torna possível alternar períodos de tratamento com períodos de não tratamento. Além do mais o valor do PSA permite monitorizar a actividade da doença e serve como referência para começar ou parar a terapêutica. A regulação intermitente da testosterona com intenção terapêutica foi usada pela primeira vez em 1986 por Klotz com administração de estrogénios em 19 doentes com carcinoma mestastizado até uma resposta clínica demonstrada e interromper a terapêutica até os sintomas aparecerem novamente. A duração média da terapêutica inicial foi de 30 meses entre 2 a 70 meses. Melhorias subjectivas foram notadas em todos os doentes durante os primeiros 3 meses de tratamento. Quando a terapêutica foi parada 12 dos 20 doentes tiveram uma recaída após um intervalo médio de 8 meses (média entre 1 a 24 meses) e todos subsequentemente responderam à readministração da droga.
A impotência induzida pela terapêutica tornou-se reversível em 9 de 10 homens após 3 meses de interrupção do tratamento. Uma melhoria da qualidade de vida foi conseguida devido à diminuição da dose e aparentemente não houve efeitos adversos na sobrevida (17).
Num estudo mais recente Gleave (18) publicou resultados da supressão intermitente num grupo de 47 doentes com carcinoma da próstata com um follow up médio de 125 semanas, 60 doentes 34 com cancer clinicamente localizados e 26 com doença metastática foram tratados. O PSA inicial médio era de 128 nanogramas por litro. O tratamento era iniciado com um bloqueio androgénio combinado e durante 9 meses. Porque o prognóstico é pior em doentes que não conseguem uma remissão do PSA só doentes com PSA inferior a 4 monogramas por litro foram elegíveis para a terapêutica
intermitente, então a medicação foi parada até que o PSA aumentasse em média para valores entre 10 e 20 nanogramas por litro. Estes ciclos de tratamento e não tratamento foram repetidos até o nível de PSA se tornar androgénio independente.
29 doentes estão no segundo ciclo e 19 no terceiro ou mais. O tempo médio para atingir o nadir de PSA para atingir os primeiros três ciclos foi de 5 meses. Nos primeiros dois ciclos que em média têm 18 meses com 45% do tempo sem terapêutica e o terceiro ciclo em média 15.5 meses. Os períodos sem tratamento em todos os ciclos estão associados com uma melhoria no bem estar e na recuperação da líbido e da potência em homens que tinham função sexual normal antes do início da terapêutica. Em teoria este tipo de terapêutica pode ser bom para o controlo a longo prazo de carcinoma da próstata metastisado e ou localmente recurrentes após radioterapia ou prostatectomia radical. Conceptualmente a relação androgénia deve ser continuada até haver uma apoptose máxima induzida e portanto uma regressão tumoral mas pará-la antes que apareçam os fenotipos androgénios independentes. O terminar permaturamente a terapêutica pode permitir que algumas células cancerosas destinadas a ter a sua apoptose possam sobreviver após a reposição da testosterona. O tempo óptimo para recomeçar a ablação androgénea continua por definir. O tempo sem terapêutica deve ser suficientemente longo para permitir a normalização do líbido e a diferenciação de células tumorais androgénio dependentes. Até que mais informação seja obtida sobre o PSA os ensaios clínicos com este tipo de terapêutica devem ser considerados experimentais. Factores que devem ser considerados incluem os níveis de PSA, o estadio, a velocidade do PSA a presença de sintomas, e a tolerância à terapêutica androgénia. Em geral em doentes com doença metastática e com PSA alto antes do tratamento a terapêutica deve ser recomeçada quando o PSA aumenta para cima de 20 nanogramas e em doentes com doença localmente recorrente e com medidas de PSA pré-tratamento moderados se logo que o PSA aumenta acima de 4 deve ser começado ou até quando o PSA acima de 2 para as recorrências após prostatectomia radical.
Conclusões
Em resumo tanto a evidência clínica como experimental demonstram que a apoptose e modulação da expressão genética que regula os androgénios podem ser induzidas várias vezes com a supressão terapêutica intermitente e a manutenção da dependência androgénica é talvez devida à diferenciação induzida pelos androgénios e com a supressão de outros meios de estimulação de crescimento.
A informação acerca da terapêutica intermitente ainda é muito limitada e deixa várias questões por responder. A sobrevida é o mais importante e necessita de ser vista num estudo randomizado intermitente versus contínua. A possibilidade de expandir o uso intermitente a doenças no estadio mais precoce deve ser examinada em grande detalhe. Em princípio a terapêutica intermitente pode-se tornar uma alternativa a prostatectomia radical ou irradiação para tratamento primário num carcinoma da próstata localizada em homens cuja expectativa de vida é menor que 15 anos. A capacidade de melhorar os resultados aumentando o número e a duração dos ciclos intermitentes é atractiva. A melhoria dos resultados da terapêutica intermitente pode ser conseguida pela administração de drogas citostáticas ou terapêuticas genéticas durante um ciclo de
tratamento quando portanto houver a possibilidade de haver um efeito máximo. Finalmente está claro que o conceito de terapêutica intermitente necessita de mais estudos para poder ser considerado uma terapêutica standard. Presentemente deve ser unicamente ser feita em estudos randomizados para provarmos realmente a sua eficácia. (19)
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