*Graduanda do Curso de Ciências Biológicas do Centro Universitário Metodista Izabela Hendrix. E-mail: laislainesm@hotmail.com
**Professora do Centro Universitário Metodista Izabela Hendrix.
AÇÃO DE EXTRATOS NATURAIS SOBRE O CÂNCER
ACTION OF EXTRACTS NATURAL ON CANCER
FREIRE, Laislaine Helena Martins dos Santos*, ALVES, Fabiana**
RESUMO
O câncer é uma doença multifatorial e se caracteriza pela proliferação desordenada e incontrolada das células, devido a mutações resultantes de agentes químicos, físicos e ou biológicos. Algumas plantas têm demonstrado bons resultados quimiopreventivos e antineoplásicos para o tratamento desta doença. O objetivo do presente trabalho foi pesquisar e comparar a partir da literatura a ação dos principais extratos naturais já utilizados no tratamento do câncer. As principais espécies de plantas utilizadas para o desenvolvimento de anticancerígenos de acordo com a literatura consultada foram: Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae), Taxus baccata L. (Taxaceae), Catharanthus roseus (L.) G. Don. (Apocynaceae), Camptotheca acuminata Decne. (Cornaceae), Podophyllum peltatum L. (Berberidaceae), Piper tuberculatum Jacq. (Piperaceae) e Capraria biflora L, que originaram os medicamentos paclitaxel e docetaxel, vincristina e vimblastina, irinotecan e topotecan, etoposídeo e teniposídeo, piplartina e biflorina, respectivamente. Sendo os principais alvos destes fármacos, os microtúbulos, o ciclo celular e as tubulinas celulares, promovendo a interrupção do ciclo celular, desencadeando a apoptose. Contudo, a utilização de extratos naturais para a produção de fármacos é assegurada pela legislação e apresentam resultados satisfatórios no tratamento do câncer.
Palavras chave: Extrato natural, câncer, tratamento do câncer, quimioterápicos, antineoplásicos.
ABSTRACT
Cancer is a disease multifactorial characterized by proliferation disorganized and Uncontrolled cell due to mutations resulting from chemical, physical, and biological. Some plants have been shown and chemopreventiveeffects antineoplastic hopeful for the treatment of this disease. The purpose of this study was to investigate and compare
2 from the literature the action of the main extracts natural already used in cancer treatment. The main species of plants used for the development of anticancer according to literature found were: Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae), Taxus baccata L. (Taxaceae), Catharanthus roseus (L.) G. Don (Apocynaceae), Camptotheca acuminataDecne. (Cornaceae), Podophyllum peltatumL. (Berberidaceae), Piper tuberculatum Jacq.(Piperaceae) and Capraria biflora L, which originated the drugs paclitaxel and docetaxel, vincristine and vinblastine, irinotecan and topotecan, etoposide and teniposide, piplartine and biflorin, respectively. Being the main targets of these drugs, the microtubules, cell cycle and cellular tubulin, promoting cycle arrest cell, triggering apoptosis. However, the use of natural extracts for the production of pharmaceuticals is ensured by legislation and present satisfactory in treatment cancer.
Key words: Natural extract, cancer, treatment cancer, chemotherapy, antineoplastics.
INTRODUÇÃO
O câncer é uma doença multifatorial e se caracteriza pela proliferação desordenada e incontrolada das células, devido a mutações resultantes de agentes químicos, físicos e ou biológicos (GUEMBAROVSKI et al., 2008).Segundo este mesmo autor,estes agentes podem ser: agentes carcinógenos químicos encontrados na fumaça do cigarro e contaminantes da dieta, como a aflotaxinaB1, assim como outros;os físicos podem ser radiação UV, raios X e raios gama dentre outros e biológicos incluem vírus e bactérias patogênicos, como: Helicobacterpylori, o vírus do papiloma humano (HPV), e os vírus das hepatites B e C (HBV/HCV).
As alterações genéticas podem ser produzidas por diferentes mecanismos fisiológicos como: a inativação de genes supressores de tumor, ativação de oncogenes e inativação de genes responsáveis pela apoptose (BRENTANI et al., 1998; SIMPSON et al., 1998).Assim o câncer mobiliza e desafia a medicina não só por apresentar-se como uma doença complexa em seu desenvolvimento, mas também pela dificuldade do tratamento, que nem sempre é eficiente (CHABNER e ROBERTS,2005).
A incidência e a ocorrência dos diferentes tipos de câncer relacionam-se a diversos fatores como: sexo, idade, raça, predisposição genética e a exposição a agentes carcinógenos ambientais (INCA,1999). De acordo com Bodmer (1990), aproximadamente 80% dos casos de câncer estão diretamente relacionados aos fatores ambientais.
3 Segundo o Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) (2011), a estimativa para novos casos de neoplasias entre homens e mulheres no Brasil para os anos de 2012 e 2013, é de 518.510 novos casos, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, no ano de 2030 podem-se esperar 27 milhões de casos incidentes de câncer, 17 milhões de mortes e 75 milhões de pessoas vivas anualmente com a doença.
Hoje os principais mecanismos utilizados pela medicina no tratamento de neoplasias malignas são a radioterapia e a quimioterapia, associadas ou não às cirurgias. Sendo que o melhor tratamento para cada paciente dependerá da característica do tumor, sua localização, tamanho, presença ou não de metástase (ONCO HEMATOS, 2013). A radioterapia tem como objetivo a eliminação de células cancerígenas utilizando a radiação; a quimioterapia consiste no uso de fármacos a fim de destruir células malignas ou inibir seu crescimento e proliferação, este tratamento caracteriza-se por não restringir sua área de atuação; já a cirurgia é pontual objetivando a remoção do tumor (GUEMBAROVSKI e CÓLUS, 2008; ONCO HEMATOS, 2013).
De acordo com Costa-Lotufo et al. (2010), cerca de 60% dos fármacos antineoplásicos descobertos no século XX são de origem de metabólicos naturais. A maioria dos quimioterápicos usados no tratamento do câncer foram selecionados por apresentarem capacidade de controlar a proliferação célula e novos estudos identificaram fármacos com atividade especifica contra mecanismos metabólicos da célula tumoral e inibição da neovascularização tumoral, levando a célula a apoptose (COSTA-LOTUFO et al., 2010).
O desenvolvimento de novos recursos medicamentosos para o tratamento desta doença utilizando plantas medicinais tem sido uma alternativa para os especialistas da área, a fim de promover a eficácia e o controle de tumores primários assim como as metástases (KUMMAR, 2004).
Existem fármacos sintéticos, semi-sintéticos e naturais, os fármacos sintéticos são resultados de manipulações químicas feitas em laboratórios e não dependem de substâncias vegetais ou animais para a sua confecção, os semi-sintéticos são elaborados a partir de reações químicas feitas em fármacos naturais, assim são sintetizados a partir de produtos naturais e os medicamentos naturais são obtidos da natureza, por meio de substâncias extraídas de plantas, animais, micro-organismos ou minerais (VENTURINI, 2012).
4 Para o registro de novos fármacos são seguidos alguns testes laboratoriais conhecidos como não clínicos e clínicos, no primeiro pesquisa-se o potencial terapêutico e a triagem farmacológica do futuro medicamento (avaliando a atividade, seletividade, mecanismo de ação, entre outros aspectos), quanto ao clínico consiste na realização de testes em humanos para a verificação da segurança, como da eficácia dos medicamentos. Os primeiros estudos são feitos utilizando baixas doses da substância em pesquisa em um número pequeno de indivíduos aumentando-se gradativamente o número de indivíduos como a dose e o tempo de exposição ao medicamento (OLIVEIRA, 2012).
A utilização de fitoterápicos e plantas medicinais é assegurada pela Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF), por meio do Decreto nº 5.813 do ano de 2006, a fim de garantir à população segurança e o uso consciente de plantas medicinais e fitoterápicos (ANVISA, 2013).As plantas medicinais são vegetais que contem em um ou mais de seus órgãos substâncias com capacidade terapêutica para diversas enfermidades (OLIVEIRA e AKISUE 1997).A fitoterapia caracteriza-se pelo método de empregar vegetais frescos, drogas vegetais e ou, extratos vegetais no tratamento de enfermidades. Nesta atividade utiliza-se a planta ou partes da mesma, que após coletada é feito seu preparo e conservação, possibilitando seu emprego no desenvolvimento de medicamentos nos quais terá presente princípios ativos. Esta alternativa tem tido um crescimento notável nos últimos anos, o que fortalece e anima os estudos em desenvolvimento (OLIVEIRA e AKISUE, 1999; YUNES et al., 2000).
Segundo Fukumasu et al. (2008), algumas plantas tem demonstrado efeitos quimiopreventivos e antineoplásicos esperançosos, porém um sério problema ocorre quando pacientes realizam uso destas simultaneamente com medicamentos prescritos por especialistas, o que pode promover interações medicamentosas perigosas.
A utilização de plantas medicinais tornou-se tradicional no tratamento de diversas enfermidades, abrangendo desde o combate ao câncer até a micro-organismos patogênicos (FLOGIO et al., 2006). Cerca de 50% dos medicamentos utilizados são de origem sintética e apenas 25% são de origem natural, o que mostra a importância de encontrar, desenvolver e introduzir no âmbito terapêutico, novos fármacos para o tratamento de pacientes com câncer, a fim de possibilitar reais oportunidades de controle da doença com menos reações adversas (FLOGIO et al., 2006; COSTA-LOTUFO et al., 2010).
5 Diante do exposto o objetivo do presente estudo foi pesquisar e comparar a partir da literatura a ação dos principais extratos naturais já utilizados no tratamento do câncer.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram utilizados 25 trabalhos publicados no período de 1998 a 2013,em português ou inglês, em bancos de dados como: Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Instituto Nacional do Câncer (INCA), Google Acadêmico, utilizando as seguintes palavras-chave: fitoterápicos, plantas medicinais, extratos naturais, oncologia, câncer.Como critério de exclusão foi estabelecido a não utilização de trabalhos em outro idioma que não fosse o inglês ou português.
Realizou-se uma análise comparativa dos principais extratos citados na literatura com efeito nocivo sobre o câncer e a eficácia de cada um deles e em seguida foi construído um quadro demonstrando estes dados.
RESULTADOS
Após a revisão dos 25trabalhos analisados, foi possível listar os principais fármacos sintetizados a partir de extratos naturais utilizados no tratamento do câncer (Quadro 1). Também se observou que os principais locais de atuação desses fármacos são os microtúbulos, as tubulinas e o ciclo celular.
Quadro 1. – Principais fármacos sintetizados a partir de extratos naturais de acordo
6 Aut ores Part e d a p lan ta Loc al d e a tua çao Tip o d e C anc er Tes te Via de Nom e ci en tific o d a P lan ta Fárm aco adm inis traç ão Lotu fo et al. (20 10); Sch aab (20 08). Pip er t ube rcu latu m Jac q. (P iper acea e) Pip lart ina Raiz Fra gm en taç ão d o D NA e blo quei o d o ci clo cel ula r na f ase G2. Leu cem ia e Sarc om a. In v itro e in vivo . x Lotu fo et al. (20 10); Va sco ncel os ( 200 7). Cap raria bifl ora L. Biflo rina Raiz Gra nde poten cia l an ti-met astá tico . Leu cem ia e mel ano ma . In v itro e in vivo . x Vim bla stin a(V elb an) Can cer de ma ma , lin fom a, cel ula s g erm ina tiva s e can cer ren al. End oven osa Vin cris tina (O nco vin ). Leu cem ias, linfo ma s, can cer de ma ma e de pulm ão. End oven osa Irin otec an Top otec an Eto pos ideo Can cer de pulm ão, linfo ma s, s arc om as e neu rob last om a. End oven osa Ten ipo sid eo . Lin fom as i nfa ntis , leu cem ias e ca ncer es do sist em a n erv oso cen tral. Pac lita xel (Ta xol) Cas ca Can cer de ová rio, ma ma , pulm ão, bex iga , ca beç a e pes coç o. End oven osa Doc eta xol( Ta xoter e) Folh as Cân cer de ma ma e pulm ão. Mo raes et al. (20 11); Bra ndã o et al. (20 10). Cath ara nth us r ose us (L.) G. D on. (Ap ocy nac ea e) Folh as In v itro e in vivo . Mo raes et al. (20 11); Bra ndã o et al. (20 10). Raiz To pois om era se I. In v itro e in vivo . Pod oph yllu m p elta tum Mo raes et al. (20 11); Bra ndã o et al. (20 10). Cas ca To pois om era se II nuc lea r. Sou za ( 200 3); M ora es et al. (20 11); Bra ndã o et al. (20 10). In v itro e in vivo . Car cin om as g ástr ico , pulm ona r, p anc reá tico , colo n, o vari o e cer vica l e ain da l info ma s e leu cem ias. Inib içã o d a poli mer izaç ão d os mic rotu bulo s lig and o-s e a B -tub ulin as. Tax us b rev ifoli a N utt. (Ta xac ea e) e Ta xus ba cca ta In v itro e in vivo . Esta biliz ado res de mic rotu los. Cam pto the ca a cum ina ta Dec ne. (C orn acea e)
7 DISCUSSÃO
Segundo Oliveira (2012), o desenvolvimento de novos fármacos consiste na realização de experimentos com diversas moléculas que apresentam potencial terapêutico e sua triagem farmacológica. Inicialmente o delineamento dessas moléculas podem ser feito de maneira teórica com o uso de informática e modificação molecular, utilizando o prévio conhecimento sobre as estruturas biológicas e a atuação fisiológica dessas moléculas, sendo assim na fase de triagem busca avaliar a atividade, seletividade, mecanismo de ação entre outros aspectos, objetivando definir o perfil farmacológico da molécula no âmbito molecular, celular, sistema orgânico e do organismo. No nível molecular as moléculas são testadas quanto a sua afinidade com receptores celulares, por exemplo, já no nível celular os estudos buscam avaliar a ação agonista ou antagonista nos receptores alvos (OLIVEIRA, 2012)
Após a seleção das moléculas que apresentam potenciais terapêuticos, são realizados amplos testes com relação a sua segurança por meio de ensaios não clínicos, antes de experimentos clínicos, buscando assim caracterizar os efeitos tóxicos nos órgãos alvos com relação à dose-dependência, a exposição e á possível reversibilidade dos danos observados (OLIVEIRA, 2012).
A partir da análise dos trabalhos avaliados neste estudo, foi possível listar as principais espécies de plantas utilizadas no desenvolvimento de fármacos para o tratamento do câncer durante o período estudado (Quadro 1).
Souza (2004) e Holanda et al. (2008) demonstraram que a espécie Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae) (Paclitaxel) tem como alvo os microtúbulos, assim como Brandão et al. (2010), também demonstraram que a Catharanthus roseus (L.) G. Don. (Apocynaceae) (Vimblastina e Vincristina) tem ação sobre as tubulinas e microtúbulos.
O fármaco Paclitaxel é derivado de uma substância presente na casca de Taxus brevifolia Nutt. (Taxaceae), e esta substância é produzida em baixíssimas quantidades pela planta (0,01 – 0,03%), além disto, a Taxus brevifolia Nutt. requer um período de décadas para crescer, o que impossibilitou a utilização deste medicamento, sendo necessário esperar o desenvolvimento da síntese química e a descoberta de novas fontes renováveis. Tal problema foi solucionado quando Potier et al. (1988), descobriram a presença dessa mesma substância nas folhas de outra espécie do mesmo gênero, a Taxus baccata L. (Taxaceae), possibilitando a conversão do paclitaxel em seu análogo mais potente, o docetaxel (BRANDÃO et al., 2010).
8 Os microtúbulos são longos filamentos em formato de tubo constituídos por polímeros de proteínas, formado por heterodímeros de tubulinas α e β, componentes fundamentais para a manutenção do citoesqueleto e essenciais em células eucarióticas. Estes desempenham importante papel no desenvolvimento e forma das células, transporte de componentes e divisão celular. Assim os fármacos anticancerígenos citados acima têm como ação promover o desequilíbrio dinâmico dos microtúbulos, resultando em lentidão ou bloqueio da mitose na transição da metáfase para anáfase induzindo a apoptose celular (BRANDÃO et al., 2010).
Souza (2004) relata que a ação do fármaco Paclitaxel se deve ao fato deste impedir a despolimerização da tubulina, estabilizando os microtúbulos na metástase, impedindo a fase G2-M na anáfase. Moraes et al. (2011) também afirma que o paclitaxel assim como, o docetaxel se ligam aos microtúbulos das células modificando a dinâmica de equilíbrio resultando na paralisação do ciclo celular entre a metáfase e a anáfase. Segundo Brandão et al. (2010) o paclitaxel e seu derivado docetaxel se ligam fracamente nas tubulinas livres, mas possuem bastante afinidade as que já constituem o microtúbulos, ligando-se na subunidade-β da superfície interna.
Já a Vimblastina e Vincristina, foram inicialmente pesquisados como hipoglicemiantes orais, por serem utilizados popularmente para o tratamento de Diabetes. Os resultados da pesquisa não confirmarem sua eficácia nessa área, mas, percebeu-se que estes eram capazes de reduzir os glóbulos brancos e causar depressão da medula óssea em in vitro (BRANDÃO et al., 2010; MORAES et al., 2011; CARVALHO 2006). Atualmente, são utilizados no tratamento de leucemias, linfomas e câncer testicular. Esses alcalóides ao se ligarem às proteínas microtubulares na fase de metáfase interrompem a mitose inibindo a polimerização dos microtúbulos causando a perda da capacidade de divisão celular (MORAESet al., 2011; BRANDÃO et al., 2010). De acordo com Brandão et al. (2010) a vimblastina liga-se subunidade-β de tubulinas em sítios específicos sendo a ligação rápida e reversível, induz mudanças conformacionais na tubulina causando dificuldade para a associação com outras moléculas da proteína, podendo ocorrer também à ligação direta com os microtúbulos por meio da extremidade terminal positiva da estrutura.
Foi possível observar que os extratos derivados das plantas Podophyllum peltatum L. (Berberidaceae) (Etoposídeo e Teniposídeo), Camptotheca acuminata Decne. (Cornaceae) (Irinotecan e Topotecan), Capraria biflora L. (Scrophulariacea) (Biflorina), e Piper tuberculatum Jacq. (Piperaceae) (Piplartina), atuam sobre a
9 topoisomerase II; topoisomerase I; possui potente atividade citotóxica e atividade antioxidante; e induz apoptose celular e fragmentação do DNA, respectivamente (MORAES et al., 2011;COSTA-LOTUFO et al., 2010; VASCONCELOS, 2007; SCHAAB, 2008).
A enzima DNA topoisomerase I (TOPI) é responsável pela quebra das ligações de hidrogênio de uma das fitas de DNA e permite o giro da fita rompida sobre a fita intacta, reduzindo a tensão torcional da molécula, já a DNA topoisomerase II (TOP II) induz a quebra transitória das duas fitas do DNA, durante a replicação e condensação dos cromossomos no núcleo enquanto ocorre a divisão celular, a quebra momentânea das fitas permite o desenrolamento de uma fita e posterior re-ligação das fitas. (BRANDÃO et al., 2010; PERDOMO, 2011).Existem duas formas de TOP II , α e β, estas apresentam diferentes formas de expressão e consequentemente diferentes funções, a TOP II α esta intimamente envolvida na regulação do enovelamento do DNA durante a replicação e a segregação cromossômica e é expressa em células proliferativas no final da fase S, enquanto a TOP II β controla a transcrição do DNA e é expressa durante todo o ciclo celular (PERDOMO, 2011; BRANDÃO et al., 2010).
Segundo Brandão et al. (2010) os medicamentos inibidores de topoisomerases atuam principalmente na etapa de clivagem das fitas de DNA, promovendo com que a fita permaneça clivada por períodos de tempo indetectáveis, favorecendo assim a modificações na molécula e apoptose. Os fármacos etoposídeo assim como o teniposídeo derivados da podofilotoxina atuam como inibidores da enzima topoisomerase II, impedindo que esta enzima complete sua função e repare as duas fitas de DNA que foram previamente quebradas (MORAES et al., 2011; BRANDÃO et al., 2010).
A classe de anticancerígenos irinotecan e topotecan, semi-sintéticos derivados da camptotecina teve início complicado na terapêutica, pois apresentavam toxicidade para os rins, possuíam baixa atividade anticancerígena em ensaios clínicos preliminares e eram insolúveis em água (MORAES et al., 2011; BRANDÃO et al., 2010). Esses fármacos despertaram interesse de estudo devido apresentarem como alvo principal a topoisomerase I, esses são capazes de penetrar as células dos vertebrados e alcançar a TOPI em minutos, sendo reversível este processo com a retirada do mesmo (BRANDÃO et al., 2010; PERDOMO, 2011).
Segundo Costa-Lotufo et al. (2010), o fármaco Biflorina apresenta propriedades antibacteriana e é utilizado popularmente no tratamento de dor, febre, vômito, diarréia,
10 hemorróidas e edemas. A partir de estudos da atividade citotóxica da molécula constituinte deste, comprovou-se que esta apresenta ação anti-câncer, por possuir potente atividade citotóxica em células tumorais in vitro e in vivo e apresentar atividade antioxidante. Atividade antioxidante é a inibição da ação de radicais livres, sendo estes os radicais de oxigênio (hidroxila e ânion superóxido) os quais tem um papel importante nas reações bioquímicas/fisiológicas do corpo humano alterando o funcionamento normal destas reações (ALMEIDA et al., 2006).
A piplartina também conhecida como, piperlongumina apresenta atividade citotóxica e antitumoral. Esta substância apresenta como mecanismo de ação, a indução de apoptose, fragmentação do DNA e o bloqueio de divisão celular na fase G2 (COSTA-LOTUFO, et al., 2010). De acordo com Grivicich et al. (2007) a apoptose é um processo natural e essencial para a manutenção do desenvolvimento dos seres vivos.No entanto, o mesmo autor também afirma que a compreensão dos mecanismos apoptóticos permitiu o desenvolvimento de novas estratégias no tratamento do câncer, sendo, portanto, uma importante ferramenta na eliminação de células defeituosas.
CONCLUSÃO
O câncer é uma doença multifatorial e atualmente é uma das doenças que mais acomete a população, por isso, são precisas importantes pesquisas de novas vias medicamentosas, medicamentos que diminuam as reações adversas e otimizem o seu tratamento.
A partir dos dados obtidos neste estudo foi possível verificar que os fármacos utilizados durante o período analisado no tratamento do câncer, atuam principalmente nos microtúbulos, tubulinas e ciclo celular.
A utilização de extratos naturais para a produção de fármacos é assegurada pela legislação, no entanto, os fármacos derivados das folhas apresentam maior facilidade para obtenção do princípio ativo, devido a não necessitar extrair a planta do ambiente. Os análogos dos seus precursores naturais ativos apresentam maior potencialidade de ação devido serem menos tóxicos ao organismo, assim tendo maior eficácia no tratamento da doença.
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