Implicações do Gadolínio no

M U L T I D I S C I P L I N A R I D A D E

A

procura de alternativas aos meios de contrastes iodados nos exames radiológicos em pacientes com his-tórico de reações alérgicas ou insufi ciên-cia renal preexistente viabilizou o uso do gadolínio como primeiro contraste para-magnético aprovado para uso clínico em exames de ressonância magnética (RM), a partir de 19881_{. Diferentemente dos meios}

de contraste densos (iodados e baritados) dos exames radiográfi cos e tomográfi cos, o gadolínio gera contraste na ressonância magnética através da modifi cação das pro-priedades dos átomos de hidrogênio nos tecidos onde se encontra, sendo, portanto, do ponto de vista físico, a denominação de agente paramagnético mais adequada que a de meio de contraste para os compostos de gadolínio1,2_{. Hoje, praticamente todos}

os exames de ressonância magnética para indicações urológicas requerem o uso de contrastes à base de gadolínio em seu

pro-tocolo ideal/completo. Os principais exem-plos se dão na caracterização de nódulos e cistos renais (fi gura 1), no estadiamento de tumores vesicais (fi gura 2) e na avaliação multiparamétrica da próstata (fi gura 3).

O gadolínio (Gd+3_{) é um elemento}

quí-mico metálico, cuja forma livre (ionizada) é tóxica a tecidos biológicos. Assim, os meios de contraste à base desse elemen-to o empregam sob a forma de quelaelemen-to, ou seja, moléculas orgânicas que se ligam de maneira estável ao íon de gadolínio, a fi m reduzir as chances de toxicidade. Existem, basicamente, duas famílias de quelatos de gadolínio: os de confi guração linear e os macrocíclicos. Os compostos lineares têm uma cadeia mais simples, na qual o gadolí-nio se encontra mais exposto e, potencial-mente, com maior chance de dissociação do que nos compostos macrocíclicos. Já esses últimos, de moléculas maiores e ra-mifi cadas, são considerados mais estáveis

C

ARLOS

M

ARTINS

C

ARNEIRODE

A

RAÚJO

J

ÚNIOR

Médico Radiologista | Titular do Colégio Brasileiro de Radiologia Fellow de Imagem do Abdome e Pelve | Clínica CDPI | Rio de Janeiro

L

EONARDO

K

AYAT

B

ITTENCOURT

, P

H

D

Médico Radiologista | Titular do Colégio Brasileiro de Radiologia Mestre e Doutor em Radiologia | UFRJ Professor Adjunto de Radiologia | UFF Coordenador do Setor de Medicina Interna | CDPI Barrashopping

I

mplicações do Gadolínio no

FIGURA 1

FIGURA 2

RM do abdome superior no plano axial, ponderada em T2 (A), mostrando lesão cística complexa no rim direito (seta), com septos espessos e irregulares. Sequências em T1 com supressão de gordura pré (B) e pós-contraste (C), mostrando componentes nodulariformes com realce de permeio aos septos (seta), caracterizando cisto do tipo IV de Bosniak e, portanto, altamente suspeito para envolvimento neoplásico.

Sequência pesada em T2 no plano coronal (A), mostrando espessamento focal irregular de aspecto polipoide na parede anterolateral direita da bexiga (seta), com indefi nição de sua parede. Imagem pesada em T1 com supressão de gordura pós-gadolínio (B), mostrando realce precoce e intenso da lesão pelo contraste, sobretudo de seu pedículo, sem extensão signifi cativa à profundidade da parede, sugerindo mais provavelmente lesão polipoide superfi cial.

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IMPLICAÇÕES DO GADOLÍNIO NO SISTEMA URINÁRIO

CARLOS MARTINS CARNEIRO DE ARAÚJO JÚNIOR LEONARDO KAYAT BITTENCOURT

MULTIDISCIPLINARIDADE

e com menor chance de dissociação dos íons de gadolínio1,2_{. A tabela 1 resume os principais meios}

de contraste, baseados em gadolínio à disposição no mercado para uso clínico.

Os meios de contraste paramagnéticos basea-dos em gadolínio são largamente utilizabasea-dos e con-siderados seguros do ponto de vista renal, pois não apresentam efeito nefrotóxico, o que os diferencia dos meios de contraste iodados. Dessa forma, não há, especifi camente, a preocupação com advento de nefropatia induzida por contraste com o uso de gadolínio, tampouco há necessidade de medidas protetoras de função renal em pacientes que serão submetidos a exames de RM.

Os meios de contraste ba-seados em gadolínio são con-siderados bastante seguros para uso clínico geral, sobre-tudo em comparação com a incidência de efeitos adver-sos de meios de contraste io-dados. É descrito que até 5% dos pacientes em uso de com-postos de gadolínio apresen-tam reações adversas, porém menos de 1% de tais reações são consideradas moderadas ou graves. As mais comuns incluem náuseas, vômitos, cefaleia, dor, alterações do pa-ladar, tontura, vasodilatação e sensação de frio no local da injeção. Raramente se obser-vam reações anafi lactoides graves, e estas se dão, em sua maioria, em pacientes sabida-mente alérgicos a múltiplas outras substâncias2,3_{. Além}

disso, devido à toxicidade intrínseca do íon livre de ga-dolínio, existe a possibilidade de efeitos dose-dependentes e cumulativos, resultantes da deposição do gadolínio em te-cidos do organismo4,5_.

FIGURA 3

Câncer de próstata – lesão fusiforme hipointensa em T2 na face posterolateral do terço médio da zona periférica prostática à direita (seta em A), com sinais de restrição à difusão da água, sugerindo alta celularidade (seta em B). Ao estudo dinâmico de permeabilidade pós-injeção de gadolínio, observa-se foco de realce precoce, correspondente à área suspeita nas demais sequências (seta em C). A combinação dos achados multiparamétricos confi gurou alta suspeição para esta lesão. A peça de prostatectomia revelou adenocarcinoma usual prostático grau 7 (3+4) de Gleason, confi nado à região suspeita pelos achados de RM (cabeças-de-seta em D).

Dentre esses efeitos de deposição, a condição de maior notoriedade, e que tem sido exaustiva-mente estudada na literatura radiológica recente, é a fi brose sistêmica nefrogênica (FSN). A FSN é uma doença sistêmica rara descrita desde 1997, geral-mente progressiva, debilitante e potencialgeral-mente fatal, caracterizada por fi brose tecidual generaliza-da, sendo originalmente conhecida como dermo-patia fi brosante nefrogênica devido a seus achados cutâneos dominantes, que, entretanto, teve sua terminologia modifi cada em razão de uma maior compreensão de seus efeitos sistêmicos1_.

Clinicamente, a FSN é caracterizada pelo espessa-mento e endureciespessa-mento da pele, com envolviespessa-mento A

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B

principalmente das extremidades, resultando em contraturas em flexão, com redução da amplitu-de dos movimentos, associada à dor, parestesias e prurido intenso1_{. Não existe um único teste capaz}

de diagnosticar a doença. Os achados laboratoriais geralmente encontrados são déficit da função renal, estados de hipercoagulabilidade e oscilações na contagem de plaquetas. O padrão-ouro para o diag-nóstico da FSN é a análise histopatológica através da biópsia da pele acometida6_.

Observou-se, no início da última década, uma sucessão de casos de FSN em pacientes com his-tórico comum de realização de exames de RM com gadolínio. Percebeu-se, então, que havia um maior risco de desenvolvimento de FSN relacionada a ga-dolínio em pacientes com taxa de filtração glomeru-lar menor do que 30mL/min/1,73m2, especialmente naqueles submetidos à diálise, apesar de também poder ocorrer em casos de insuficiência renal

agu-da, particularmente com síndrome hepatorrenal, o que obriga a comunidade radiológica a rever os conceitos de segurança do gadolínio em pacientes com função renal comprometida2, 7_{. A hipótese mais}

aceita até então é a de que, em pacientes com fun-ção renal comprometida, a permanência prolongada dos compostos de gadolínio na circulação sanguí-nea facilita a dissociação em íons livres, que podem, então, se depositar nos tecidos.

Além de comprometimento da função renal, um grande número de pacientes acometidos por FSN apresenta, ainda, outras comorbidades, como estado de hipercoagulabilidade ou de eventos trombóticos em procedimentos cirúrgicos, principalmente vas-culares, antecedendo o aparecimento dos sintomas, sendo que muitos pacientes também apresentam hepatopatia crônica concomitante (hepatite B e C) e acidose. Entretanto, o exato significado da associação do comprometimento renal com essas comorbidades

Nome Estrutura

Química

Vias de Eliminação

Ligação Carga Protéica Relato de FSN

Genérico Comercial

Gadodiamida Omniscan Lienar Renal Não Não iônica Sim

Gadoversetamide OptiMARK* Linear Renal Não Não iônica Sim

Gadopentado de dimeglumina

Magnevist, Magnograf

Linear Renal Não Iônica Sim

Gadobenato de dimeglumina

MultiHance Linear 97% renal

3% biliar <5% Iônica Não

Ácido gadoxético Primovist Linear 50% renal

50% biliar <15% Iônica Não

Gadofosveset Vasovist Linear 95% renal

9% biliar >85% Iônica Não

Gadoteridol ProHance Cíclico Renal Não Não Iônica Não

Gadobutrol Gadovist Cíclico Renal Não Não Iônica Não

Gadoterato de meglumina

Dotarem Cíclico Renal Não Iônica Não

TABELA 1

Meios de contraste baseados em gadolínio

IMPLICAÇÕES DO GADOLÍNIO NO SISTEMA URINÁRIO

CARLOS MARTINS CARNEIRO DE ARAÚJO JÚNIOR LEONARDO KAYAT BITTENCOURT

MULTIDISCIPLINARIDADE

na gênese da FSN ainda não está claro8_.

Pacientes com doença renal avançada (pacientes em diálise ou com taxa de filtração glomerular (TFG) < 15 mL/min) devem ser criteriosamente avaliados quanto à necessidade e ao benefício do uso do con-traste e, caso seja realmente necessário, deve-se ad-ministrar a menor dose possível do mesmo. Nos pa-cientes que se apresentam com insuficiência renal aguda, os valores de creatinina e a taxa de filtração glomerular estimada são imprecisos, devendo ser, geralmente, evitada a utilização de agentes de con-traste à base de gadolínio. Para pacientes com insu-ficiência renal crônica, a FDA (Food and Drug Admi-nistration) determinou que o risco é maior quando a taxa de filtração glomerular estimada é inferior a 30 mL/min/1,73 m21, 3, 9_.

Não há informações suficientes para determi-nar a verdadeira utilidade da diálise em prevenir ou tratar a fibrose sistêmica nefrogênica em pacientes com função renal reduzida. Entretanto, sabe-se que a realização de diálise nesses pacientes eliminará o contraste circulante, com taxas médias de excre-ção de 78%, 96% e 99%, nas respectivas sessões de diálise. Portanto, recomenda-se que a hemodiálise seja realizada imediatamente após a administração do agente de contraste à base de gadolínio e, nova-mente, 24 horas mais tarde7, 9, 10_.

As novas diretrizes de utilização do gadolínio va-riam de acordo com sociedades que norteiam essas orientações, sendo basicamente a norteamericana e a europeia4, 5_{. Enquanto a norteamericana não leva}

em consideração o tipo de gadolínio que está sen-do utilizasen-do, e determina condutas genéricas para o uso desse agente, a europeia tem normas variáveis dependendo do tipo de gadolínio que será utilizado, sendo esta a adotada em nosso serviço e a que con-ta com maior aceicon-tação mundial4, 5_.

A European Society of Urogenital Radiology (ESUR) Contrast Media Safety Committee definiu os grupos de risco para o uso do gadolínio da seguinte forma11_:

ALTO risco:

• pacientes com IRC graus 4 e 5 (clearance es-timado de creatinina <30 mL/min/1,73 m2_);

• pacientes em diálise;

• pacientes com insuficiência renal aguda.

BAIXO risco:

• pacientes com IRC grau 3 (clearance es-timado de creatinina entre 30 e 59 mL/ min/1,73 m2_);

• crianças menores do que um ano de idade.

SEM risco:

• pacientes com TFG >60 mL/min.

A classificação quanto ao tipo dos meios de con-traste paramagnéticos, segundo o risco para desen-volvimento de FSN, dá-se da seguinte forma:

ALTO RISCO:

• gadodiamida (Omniscan®);

• gadopentetato dimeglumina (Magnevist®); • gadoversetamida (Optimark®).

Esses agentes não devem ser utilizados em doses superiores a 0,1 mmol/kg por exame e por paciente, sendo mandatória a determinação dos níveis séricos de creatinina11_{. São contraindicados}

para os pacientes com insuficiência renal crônica graus 4 e 5, insuficiência renal aguda, grávidas e recém-nascidos. Tais contrastes devem ser utili-zados com cautela nos pacientes com IRC grau 3 e nas crianças menores do que um ano de idade.

RISCO INTERMEDIÁRIO:

• gadobenato dimeglumina (Gd-Bopta®_);

• gadofosveset trissódico (Vasovist®_);

• gadoxetato dissódico (Primovist®_).

BAIXO RISCO:

• gadobutrol (Gadovist®_);

• gadoterato meglumina (Dotarem®_);

• gadoteridol (Prohance®_).

Os contrastes com risco intermediário e baixo podem ser utilizados com precaução em pacientes com IRC 4 e 5, com um intervalo mínimo de 7 dias entre duas injeções, utilizanse as menores

do-ses possíveis. O comitê afirma que não é necessá-ria a detecção dos níveis de creatinina para o uso dos agentes desses grupos, exceto nos pacientes com IRC graus 4 e 5.

Portanto, contrastes à base de gadolínio na dosagem correta podem ser utilizados com segu-rança. Porém devemos ter cautela com pacientes com IRC graus 4 e 5, levando-se em consideração o bom senso na avaliação do risco versus benefí-cio desses pacientes.

Em resumo, os meios de contraste baseados em gadolínio são substâncias seguras para uso

clínico em pacientes hígidos ou com leve compro-metimento da função renal. A ocorrência de reações alérgicas graves é muito incomum, e não há perfil de nefrotoxicidade para esses compostos. A principal complicação a se ter atenção é a FSN, cujo princi-pal fator de risco é o comprometimento moderado/ grave da função renal, associado a condições sistê-micas como infecção ou acidose. Compostos de es-trutura macrocíclica são considerados mais estáveis e, portanto, com menor risco de desenvolvimento de FSN, devendo ser preferidos em pacientes com qual-quer histórico de alteração na função renal.

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