Alergia a fármacos Manuel Branco Ferreira

Manuel Branco Ferreira - 2010

... e eu memo tomei este pao cõ suadoiros pera huma çiatica q tinha...

... e echeose me o corpo đ eresipiula: leiçeços pollo grade esquetameto q me fez no figado, e foime neçesario sangrarme, e beber aguoa como de cevada, e açucare Rofado, e por me ao veto, e asi fui restetuido a Saude...

GARCIA D’ORTA- COLOQUIOS DOS SIMPLES GOA-1563 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~

Reacção Adversa a Medicamentos (RAM)

Definição (OMS)

Reacção nociva, não pretendida, a um medicamento administrado na dose standard, por via adequada,

com objectivo profiláctico,

Classificação das RAM

TIPO A - Reacções frequentes (70-80% das RAM) e previsíveis

( Reacções dependendes dos efeitos intrínsecos do medicamento, podendo ocorrer em qualquer indivíduo )

• “Sobredosagem” medicamentosa • Efeitos secundários

• Interacção medicamentosa

Tipo B – Reacções raras e imprevísiveis

( Reacções que ocorrem apenas em alguns indivíduos -dependentes do hospedeiro-, aparentemente independente da dose, difíceis de

reproduzir em animais, relativamente pouco frequentes )

• Intolerância

• Hipersensibilidade alérgica (Alergia Medicamentosa)

Hipersensibilidade Medicamentosa

( sintomas e/ou sinais reprodutíveis na reexposição a uma dose tolerada pela maioria dos indivíduos )

Alergia Medicamentosa

( mecanismo imunológico )

Hipersensibilidade

Medicamentosa não Alérgica

( mecanismo não imunológico )

Alergia Medicamentosa IgE mediada

Alergia Medicamentosa Não IgE mediada

Mecanismos Imunopatológicos

Tipo I

Tipo II

Tipo III

Mecanismos Imunopatológicos

Tipo I Hipersensibilidade imediata Anafilaxia

Ig E mediada Urticária/angioedema

(penicilina, derivados de sangue, Broncoespasmo

hormonas polipeptidos, vacinas)

Tipo II Citotoxidade mediada Ac/Compl. Citopenia

(penicilina, quinidina, sulfas, metildopa) Vasculites

Tipo III Reacções a complexos imunes Doença do soro

Ig G e Ig M mediadas Vasculite

(penicilina, hidralazina, procainamida, isoniazida)

Tipo IV Reacções mediadas por linfócitos Dermatite

Incidência de RAM/Alérgicas

 RAM em doentes hospitalizados





_

_

• 10,9 % • 15 - 30% • 10 - 20%

 % das RAM que motiva internamento hospitalar









R. Alérgicas 2-3 %

Reacções Alérgicas Graves/Fatais

• Choque anafiláctico

• Necrólise epidérmica tóxica (30%) • S. Stevens-Johnson (5%)

• Vasculite (10%)

• Pustulose eritematosa grave

 Mortalidade associada à reacção alérgica

 1 / 10 000 reacções alérgicas em internamento são fatais

Menos freq em internados em unidades cirúrgicas Mais freq em internados em unidades médicas

Ano Autor País Incidência Mort._% 1981 Fisher Austrália 1:5000-25 000 3,4 1983 Hatton França 1:4 500 1993 Fisher Austrália 1:10 000-20 000 1996 Laxenaire França 1:13 000 6

/ 

Incidência de anafilaxia peri-anestesia

Anafilaxia



Nª de doentes % Fármacos 40 34 Veneno de himenópteros 28 24 Alimentos 22 19 Exercício 10 9 Látex 9 9 Imunoterapia 1 1 Causa desconhecida 8 7 N=118 100 % Antibióticos AINEs Contrastes Miorelaxantes (Anest Geral) Anest Locais Outros

Antibióticos

 -lactâmicos: causa mais frequente de reacção alérgica

• reacções alérgicas  2% dos tratamentos efectuados • reacção anafiláctica  0,7-10% das reacções alérgicas

• 1 / 5 000 - 10 000 tratamentos

• 1 morte / 50 000 - 100 000 tratamentos

 -lactâmicos: causa muito frequente de anafilaxia

EUA - 2001

B-lactâmicos são responsáveis por 3/4 anafilaxias fatais por fármacos

AAS / AINEs

Broncoespasmo com AAS

Crianças asmáticas 0-28%

Adultos asmáticos 9-44 %

Asmáticos com r. anterior AAS / AINEs

66-97%

Urticária induzida por AAS

População em geral 0,2-0,6% Urticária crónica 21-30 % Asma e Rinite 1,5 % Anafilaxia

?

Fosfolípidos da Membrana Ácido Araquidónico AAS/AINEs PLA2 COX-1 COX-2 PGF2 PGE2 PGI2 PGD2 TXA₂ 5-LO LTA₄ PGH₂ LTB₄ LTD4 LTC₄

LTE_{4 Broncoconstrição Broncoprotecção}

Hipersensibilidade a AAS e AINEs

Fisiopatologia

Contrastes Iodados

Reacção de anafilaxia 0,2-1% dos doentes

 Osmolaridade MCI 

Urticária 2 - 3% 0,5%

administrações

Anafilácticas 0,22% 0,04% administrações

Anestesia Geral

 incidência de anafilaxia tem vindo a aumentar • 1996 - França: 1 / 13 000 doentes 477 doentes Agentes % Relaxantes musculares 69 Látex 12 Antibióticos 8 Hipnóticos 4 Opiáceos 1 Colóides 3 Outros 3 Succinilcolina Rocuronium Vecuronium Pancuronium Atracurium Mivacurium Cisatracurium Galamina % 23 29 17 6 21 2 1

-Investigação da alergia

medicamentosa

Técnicas diagnósticas em alergia medicamentosa

 História clínica detalhada

 Testes cutâneos “in vivo”

 Testes laboratoriais “in vitro”

CASO CLÍNICO

( AMCB, 48 anos, casada, empresária )

 Dezembro 2003: Episódio de angioedema após ingestão de sumo de laranja e camarão; atribuído ao sumo de laranja

 10 Outubro 2004: Abcesso dentário medicado com amoxicilina e nimesulide. Sem qualquer reacção adversa aparente

 26 Outubro 2004: Tratamento dentário sob anestesia local. Medicada em ambulatório com ácido acetilsalicílico

Urticária gigante 1-2 horas após a intervenção dentária,

atribuída aos anestésicos locais.

Administração em SU HSM: corticóides e antihistamínicos. Em ambulatório mantém ácido acetilsalicílico

28 Outubro 2004: Agudização da urticária

Serviço Urgência HSM:

Corticosteróides + antihistamínicos. Medicada: cetirizina em ambulatório.

evicção de ácido acetilsalicílico.

30 Outubro 98: Urticária gigante e angioedema das mãos após jantar caril de camarão

Serviço Urgência HSM:

Corticosteróides + antihistamínicos

Internamento na Unidade Imunoalergologia HSM

Etiologia:

Anestésicos locais Ácido acetilisalicílico

CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO

( AMCB, 48 anos, casada, empresária )

Melhoria progressiva durante o internamento Prednisolona, Hidroxizina, Ranitidina

Investigação pormenorizada

da História Clínica

Dezembro 2003: Angioedema mucosa oral e labial

Ingestão camarão (2-3 horas antes) Ingestão sumo laranja (10 min. antes)

Ingestão Alka-Seltzer® (30 min. antes)!

26 Outubro 2004: Urticária gigante

1,5 horas após xilocaína

30 minutos após AAS (ambulatório)

30 Outubro 2004: Urticária gigante + angioedema das mãos

Ingestão de camarão (2 horas antes)

Ingestão Alka-Seltzer® (30 min. antes)!

CASO CLÍNICO - Resumo

ALKA-SELTZER®

• Ácido acetilsalicílico (324 mg) • Bicarbonato de sódio (1625 mg) • Ácido citrico (965 mg)

Técnicas diagnósticas em alergia medicamentosa

 História clínica detalhada  Testes cutâneos “in vivo”

 Testes laboratoriais “in vitro”

História clínica de reacção hipersensibilidade

Reacção não grave Reacção grave

Precauções antes realizar os testes Imediata Não imediata

T. em prick

T. intradérmicos

T. de contacto T. intradérmicos

Indicação clínica para testes cutâneos no

diagnóstico de alergia medicamentosa

Testes cutâneos em picada e intradérmicos

Anafilaxia (cuidados) Broncoespasmo

Conjuntivite, rinite

Indicação Clínica para Testes Epicutâneos no

Diagnóstico de Alergia Medicamentosa

Testes contacto podem ser utilizados na investigação de

 Exantema pustuloso agudo generalizado

 Dermatite contacto  Eritema multiforme

 Exantema medicamentoso  Eritema fixo medicamentoso  Reacções fotoalérgicas

 Vasculite leucocitoclástica

Síndrome Stevens-Johnson Necrose epidérmica tóxica

Testes Cutâneos

Tipo de reagente Tipo de teste

PPL – AlergopenPeniciloil polilisina T. em picada T. intradérmico

MDM – Mistura de determinantes minor T. em picada T. intradérmico Penicilina G potássica – 10 000 U/ml T. em picada T. intradérmico

Outro  -lactâmico 0,005; 0,1; 0,5; 1mg/ml T. em picada T. intradérmico

Penicilinas e outros



-lactâmicos

Risco de sensibilização! /Perda de sensibilidade com o tempo! Diluições /1º PPL;2º MDM

História de alergia à penicilina

+

+

-

+

Reacção de anafilaxia/Testes negativos => Prova de Provocação oral

22

39

36,1% Atópicos

63,9% Não atópicos

Testes cutâneos no diagnóstico de alergia à

penicilina

Testes positivos Testes negativos

Distribuição Positividade Testes / Atopia

Testes cutâneos no diagnóstico de alergia

à penicilina

Positividade testes / Tempo ocorrência reacção

72,70%

27,30% Reacção

recente

Reacção antiga

Reacção recente  5 anos Reacção antiga > 5 anos

Testes cutâneos positivos/Baixo valor predictivo

Screening na população geral

T. Cutâneos não estão indicados

História de

anafilaxia operatória

Testes cutâneos negativos/Alto valor predictivo

T. cutâneos positivos

Não administrar o relaxante muscular

T cutâneos negativos

Administrar o relaxante muscular

Técnicas diagnósticas em alergia medicamentosa

 História clínica detalhada  Testes cutâneos “in vivo”

 Testes laboratoriais “in vitro”

ALERGIA MEDICAMENTOSA

Diagnóstico

Determinação de IgE específicas –RAST

IgE específicas do

medicamento

Testes: penicilina cefalosporinas

insulina amoxicilina

toxina do tétano suxametónio

ALERGIA MEDICAMENTOSA

Diagnóstico

Doseamento da Triptase

Mediador libertado após activação dos mastocitos IgE mediada não IgE mediada

choque anafilático

Doseada após o teste de provocação com o medicamento, com controlo da cinética de libertação durante algumas horas

ALERGIA MEDICAMENTOSA

Diagnóstico

Teste de activação dos basófilos humanos

por citometria de fluxo

marcador directo de activação celular

CD 63 / CD 203c

marcador indirecto de libertação de histamina

Razoável sensibilidade e especificidade

ALERGIA MEDICAMENTOSA

Diagnóstico

Teste celular de estimulação

antigénica (CAST e Flow-CAST)

 São quantificados os sulfidoleucotrienos: LTC4, LTD4 e LTE4 nos leucócitos após

contacto destes com o alergénio

(medicamento)

 A libertação destes mediadores pode ser

devida a mecanismo IgE dependente ou IgE não dependente.

Técnicas diagnósticas em alergia medicamentosa

 História clínica detalhada  Testes cutâneos “in vivo”

 Testes laboratoriais “in vitro”

Provas de Provocação Medicamentosa

•

• Dose inicial  0.1% a 1% da dose terapêutica.

• Reacções IgE-mediadas  de 30 / 30 min.

• Reacções tardias  de 24 a 48 horas.

• Contra-indicações  S. Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e reacções muito graves.

Provas de Provocação Medicamentosa

• Internamento em Hospital Dia Imunoalergologia

• Estabilização clínica (



1 mês )

• Interrupção / manutenção da terapêutica

( Anti-H1, -bloqueantes, IECA e outros )

• Interrupção das provas com critérios positivos

Hospital de Dia de Imunoalergologia

Total de sessões – 1639

Imunogl.ev. P.Prov.Med. I.E.Veneno Ultra-Rush I.E.Latex Dess.Med. Ciclofosfamida Espirometria Consulta Metilpred. Testes medic.

20-30%

AINEs, Analgésicos,

Abordagem da Reacção Alérgica

Tratamento imediato da reacção alérgica.

 Reacção ligeira:

afastamento fármaco;

medicação não necessária

 Reacções moderadas a graves –

(urticária, angioedema, asma e anafilaxia):

afastamento fármaco, tratamento sintomático

Abordagem da Reacção Alérgica

( medidas ulteriores )

 Informação da reacção e do fármaco envolvido, medidas de evicção do fármaco, possibilidades de reacção cruzada.  Educar o doente para informar os clínicos em prescrições futuras.

Fornecer informação escrita sob a forma de “cartão” : Fármaco envolvido na reacção

Reacções cruzadas

Alternativas terapêuticas seguras

Alertar para o uso de bracelete identificadora nos casos de reacções anafilácticas

DESSENSIBILIZAÇÃO

OU

INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA

A

ALERGIA A FÁRMACOS

Evicção

Curto Prazo Longo Prazo

Suspeita MAS Não Comprovada

Princípios práticos da indução de

tolerância

• Administração de doses progressivamente

crescentes, iniciando-se em doses mínimas e

atingindo as doses terapêuticas

• Via oral vs. parentérica

• Doses iniciais e ritmo de progressão ajustáveis

caso a caso

• Se necessário, forçar a progressão das doses com

terapêutica anti-histamínica ou corticóides ou fazer

pré-medicação

• Vigilância e monitorização de todo o processo

• Se interrupção terapêutica, recomeçar tudo de

Mecanismos de acção imunológica

da indução de tolerância

• Anticorpos bloqueantes

• Células T reguladoras

• Períodos refractários

• Mecanismos de tolerância específicos

celulares (mastócitos)

Vitamina B12

• 2 doentes com Anemia Megalobástica e com

Urticária / Angioedema e Hipotensão após Vit.

B12 i.m. (6ª e 19ª administração)

• Testes cutâneos positivos

• 4 formas (cianocobalamina,hidroxicobalamina,

mecobalamina e cobamamida) com

alergenicidades diferentes, embora com

reactividade cruzada

Protocolo de

dessensibilização

# Escolha da forma menos alergénica com base nos resultados de testes

cutâneos em picada e ID # Início com 1 a 10 mg, dependendo da

positividade dos testes cutâneos

# Progressão 30-30’ # Até atingir dose terapêutica

Penicilinas e derivados

• Dessensibilização aguda por via oral foi

iniciada em 1946 por O’Donovan e Klorfajn

• Normalmente protocolos de indução rápida

de tolerância para permitir instituição

imediata de terapêutica com altas doses

• Neuro-Sífilis

Dessensibilização

Penicilina G

Concentração (U) Dose cumulativa

100 100 200 300 400 700 800 1 500 1 500 3 000 3 000 6 000 5 000 11 000 10 000 21 000 20 000 41 000 40 000 81 000 80 000 161 000 150 000 311 000 300 000 611 000 500 000 1 111 000 1 000 000 2 111 000 2 000 000 4 111 000 Administração ev 15/15 minutos até à dose de 2 M. Após esta dose, esperar 4 h e administrar 2 a 3 000 000.

Outros protocolos • 0 min 100U p.o. • 15 200 • 30 400 • 45 800 • 60 1600 • 75 3200 • 90 6400 • 105 12800 • 120 25000 • 135 50000 • 150 100000 • 165 200000 • 180 400000 • 195 200000 s.c • 210 400000 s.c • 225 800000 s.c • 240 1000000 i.m.

HN N N N H OO

ALOPURINOL

1978 National Prescription Audit: alopurinol como o 6º fármaco mais vendido nas farmácias comunidade

Doentes com Alergia Alopurinol

Sem alternativa terapêutica

adversa _terapêuticaDuração

1 65 M Litíase renal Rash  15 dias

2 41 H Tofos gotosos HIV 1 Rash  7 dias 3 50 H Tofos gotosos Hipers. AINE Rash  2 meses 4 49 H Litíase renal Hipers. AINE Rash  5 dias

Protocolo de dessensibilização

Dessensibilização oral em 16 dias

Erupções eritemato- papulares e erupções fixas

Dia Dose 1 10+20+30 g 2 40+50+60 g 3 70+80+90 g 4 100+200+400 g 5 600+800 g +1mg 6 2+4+8 mg 7 16+25+35 mg 8 50 mg Dia Dose 9 75 mg 10 100 mg 11 125 mg 12 150 mg 13 175 mg 14 200 mg 15 250 mg 16 300 mg

AINEs

• Protocolos para os doentes com queixas

respiratórias crónicas e agudizadas pelo fármaco

(contribuição de pequenas doses na alimentação)

• Protocolos para doentes que necessitam de AINEs

– Reumatológicos – Cardiológicos

– Síndrome antifosfolípidos

– Tríade de Widal (rinosinusite com polipose nasal, asma, hipersensibilidade a AINEs)

Alergia às platinas

• Terapêutica de 1ª linha em diversas

patologias oncológicas

• Esquemas de perfusão

– Ritmos de infusão progressivamente crescentes, dentro de cada diluição

– Duração 6-8 horas

• Bons resultados; cada ciclo = protocolo de

dessensibilização

Outros fármacos

• Sempre possível MAS devem sempre

ser ponderadas as alternativas e o

Alergia a fármacos

 Maioria das reacções medicamentosas não são imunologicamente mediadas.

 Várias características clínicas ajudam a distinguir as reacções alérgicas das reacções adversas.

 É fundamental um diagnóstico exacto e fundamentado por vezes em outros métodos que não só a Hist. Clínica.  Medicamentos ocultos ou esquecidos !!!!!!!!!

Alergia a fármacos

 Quando um fármaco é necessário para o tratamento após uma reacção alérgica, a melhor opção é um fármaco quimicamente não relacionado se disponível.

 Os testes complementares podem servir para afirmar a causalidade ou para tentar encontrar alternativas.

 Protocolos de dessensibilização podem ser úteis quando é necessário administrar o mesmo ou fármacos quimicamente similares, após uma reacção alérgica.

Prevenção da Alergia Medicamentosa



Prescrição terapêutica sob indicação formal

. 30 anafilaxias fatais apenas 12 doentes com indicação para efectuar penicilina JAMA 1999;167:118

. 72 doentes com síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (17 mortes) apenas 14 doentes com indicação terapêutica

Arthritis Rheumatol 1986;29:82