FT
Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Biomedicina
Trabalho de Conclusão de Curso
PERFIL DE RESISTÊNCIA DE ESPÉCIES DE CANDIDA
FRENTE AOS PRINCIPAIS ANTINFÚNGICOS
Autor: Fernanda Vitelli Lins
Orientador: Prof. MSc Douglas Araújo dos Santos Albernaz
Brasília - DF
2013
FERNANDA VITELLI LINS
PERFIL DE RESISTÊNCIA DE ESPÉCIES DE CANDIDA FRENTE AOS PRINCIPAIS ANTIFÚNGICOS
Monografia apresentada ao curso de graduação em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Biomedicina
Orientador: Prof. MSc Douglas Araújo dos Santos Albernaz
Brasília 2013
Monografia de autoria de Fernanda Vitelli Lins, intitulado “PERFIL DE RESISTÊNCIA DE ESPÉCIES DE CANDIDA FRENTE AOS PRINCIPAIS ANTINFÚNGICOS” apresentada como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília, em 27/11/2013, defendida e aprovada pela banca examinadora abaixo assinada:
____________________________________________________ Prof. MSc Douglas Araújo dos Santos Albernaz
Orientador
Curso de Biomedicina– Universidade Católica de Brasília (UCB)
____________________________________________________ Prof. MSc Simone Cruz Longatti
Curso de Biomedicina – Universidade Católica de Brasília (UCB)
Brasília 2013
RESUMO
Referência: LINS, Fernanda Vitelli. Perfil de resistência de espécies de Candida frente aos principais antifúngicos. 2013. 34 folhas. Trabalho de Conclusão de Curso (Biomedicina). Universidade Católica de Brasília, Brasília, 2013.
Infecções por espécies do gênero Candida tem se apresentado cada vez mais comuns no meio hospitalar e em pessoas com deficiência no sistema imunológico. A escolha do tratamento feito de forma empírica aumentou a resistência desses fungos a essas drogas mais utilizadas, através de alguns mecanismos de resistência que esse gênero possui. O uso prolongado desses antifúngicos, principalmente em HIV positivos, também facilita o aparecimento de cepas resistentes. Há hoje algumas opções de testes que definem a Concentração Inibitória Mínima e o perfil de sensibilidade, facilitando assim a escolha do fármaco e a dose certa para a cepa isolada de um paciente específico, porém isso nem sempre acontece devido à dificuldade da identificação da espécie e o tempo necessário para realização desses testes. O aparecimento de cepas resistentes é confirmado em diversos estudos e a finalidade desta revisão é apresentar os resultados encontrados nos mesmos, as drogas escolhidas foram o cetoconazol, fluconazol, nistatina, anfotericina B e clorexidina.
Palavras-chave: perfil de resistência; perfil de sensibilidade; Candida sp.; fluconazol; cetoconazol; nistatina; anfotericina B; clorexidina.
ABSTRACT
Infections caused by Candida species has increased in hospitals and people with disabilities in the immune system. The empirical treatment choice has increased the resistance of these fungi to these drugs most used, by some mechanisms of resistance of this gender. Prolonged use of these antifungal especially HIV positive also contributes to the appearance of resistant strains. Today there are some options of tests that define the Minimal Inhibitory Concentration and the profile of sensitivity, thus facilitating the choice of drug and dosage to a certain strain isolated from a specific patient, but this does not always happen because of the difficulty of identifying species and time required for such tests. The emergence of resistant strains has been confirmed in several studies and the purpose of this review is to present the results in the same, the drugs were chosen as ketoconazole , fluconazole , nystatin , amphotericin B and chlorhexidine .
Key-words: profile of resistance; profile of susceptibility; Candida sp.; fluconazole; ketoconazole; nystatin, anphotericin B; chlorhexidine.
SUMÁRIO
1. Introdução...6
2. Desenvolvimento...9
2.1 Mecanismos de Resistência de espécies de Candida...9
2.2 Teste de Susceptibilidade aos antifúngicos...11
2.3 Cetoconazol...11 2.4 Fluconazol...13 2.5 Nistatina...18 2.6 Anfotericina B...19 2.7 Clorexidina...21 3. Discussão e Conclusão...22 4. Referências Bibliográficas...23
1. INTRODUÇÃO
O gênero Candida possui cerca de 200 espécies pela natureza, esses fungos são sexuados e dimórficos e sua relação com o homem pode ser como comensais, parasitas ou saprófitas. Esses microrganismos são encontrados de duas formas, leveduras caracterizadas por células globosas ou ovaladas, e na forma de pseudohifas com seu micélio, que constitui seu sistema vegetativo ligado ao seu desenvolvimento e absorção de alimentos. Além de leveduras endógenas causarem infecção devido a uma descompensação, elas podem ser transmitidas por contato íntimo ou relações sexuais (DE PAULA et al., 2009) (MORAES et al., 20-?). Esses fungos possuem fatores de virulência como fosfolipases, proteinases e adesinas que lisam as células do hospedeiro e facilitam a adesão, o mecanismo de “switching” que muda a sensibilidade aos antifúngicos, além de toxinas (MENEZES et al., 2005) (RIBEIRO et al., 2004).
Hospitais norte-americanos notificaram esse gênero como o 6º patógeno nosocomial e o 4º mais comum causador de infecções sanguíneas. As espécies mais comuns patogênicas ao ser humano são Candida glabrata
(Torulopsis glabrata), Candida tropicalis; Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida guilliemondii, Candida lusitaniae, Candida lipolytica, Candida kefyr, Candida inconspicua, Candida norvergensis e Candida catenulata (BRASIL,
2004).
Infecções fúngicas significativas são de grande importância médica, pois são causas de morbidade e mortalidade no mundo todo. Candida sp. é a principal responsável por infecções em pacientes que se encontram em áreas críticas nos hospitais, como as Unidades de Terapia Intensiva (UTIs). É um fungo que normalmente coloniza o homem sem causar infecções, se encontra no trato gastrointestinal em 20 a 80% de adultos saudáveis e na vagina de 20 a 30% das mulheres. Para que se torne um patógeno e cause infecção tem que ocorrer no hospedeiro uma baixa nos seus mecanismos de defesa ou rompimento de barreiras anatômicas (COLOMBO; GUIMARÃES, 2003) (MÍMICA et al., 2009).
Os perfis mais comuns dos pacientes com infecção por Candida sp. são os que fazem o uso de tratamentos com antimicrobianos de amplo espectro, pacientes intubados e com cateteres intravenosos, nutrição parenteral e
geralmente eles possuem alguma doença de base que os deixam imunodeprimidos, como câncer por exemplo, ou neonatos e idosos (ZARDO; MEZZARI, 2004). Como este fungo está presente no trato gastrointestinal em cerca de 70% da população saudável, qualquer fator que favoreça o aumento de sua colonização e facilite a sua translocação para outros órgãos pode causar infecção (COLOMBO; GUIMARÃES, 2003).
O tratamento de infecções por Candida sp é realizado de forma empírica devido a falta de um protocolo adequado baseado em estudos sobre o perfil de sensibilidade das espécies desse gênero (WINGETER, 2007). Além disso, a dificuldade em diagnosticar uma candidíase invasiva culmina na escolha de um tratamento nem sempre adequado (NUCCI, 2012).
Existem alguns antifúngicos comerciais, tópicos ou sistêmicos, que podem ser usados no tratamento de infecções por Canidida sp. (SALAZAR et al., 2009).
O cetoconazol pode ser usado contra a atividade de Candida sp. e é um derivado imidazólico sintético, usado desde os anos 80 para a tratamento de micoses sistêmicas e superficiais. É um fármaco hepatotóxico, não sendo muito indicado para pacientes idosos, e quando o tratamento for longo devem-se realizar exames para verificar a função do fígado. Seu espectro de atividade é mais baixo e devido aos seus efeitos adversos é considerada uma droga de segunda linha (MANGUEIRA et al., 2011) (MOREIRA, 2010) (BACK, 2012) (CETOCONAZOL, 2011).
Outro azólico que pode ser utilizado é o fluconazol, que é um dos principais antifúngicos prescritos devido a sua boa absorção, disponibilidade para uso oral e endovenoso e baixa toxicidade. É utilizado para o tratamento de micoses e na profilaxia de infecções fúngicas em pacientes mais susceptíveis. Dos derivados azólicos é o que tem a maior penetração no sistema nervoso central, sendo o mais indicado em infecções no mesmo (DE VASCONCELOS JÚNIOR et al., 2012) (WINGETER et al., 2007) (ZARDO; MEZZARI, 2004) (PEDROSO et al., 2008).
A nistatina é um antifúngico poliênico de uso tópico para o tratamento de infecções da mucosa, pele e trato intestinal que por se encontrar na forma de suspensão fica menos tempo em contato com os microrganismos da mucosa.
Tem sido utilizada na terapêutica a mais de 50 anos e na prática clínica é usada como profilaxia e tratamento de candidíases superficiais de pele e mucosas. Não tem uma aceitação muito boa por ser tópica e ter um gosto desagradável relatado pelos pacientes, além de causar náuseas, vômitos e diarréias (DE FARIAS, 2004) (SCARLECIO et al., 2007) (MICOSATIN, [?]) (DE AGUIAR, 2007).
Outro poliênico é a anfotericina B, uma droga que pode ser usada para o tratamento de candidíase sistêmica e é administrada por via parenteral, seus principais efeitos colaterais são hepatotoxicidade, mielotoxicidade, nefrotoxicidade e cardiotoxicidade. O tratamento de infecções por Candida sp. com este fármaco é indicado quando não se observa uma melhora clínica e laboratorial após o uso do fluconazol devido a sua toxicidade, é usada também para tratar pacientes graves com infecções sistêmicas (MOREIRA, 2005) (SANTOS et al., 2009) (SILVA, 2010).
A clorexidina é um fármaco que se apresenta na forma de enxaguatório bucal e possui efeitos contra bactérias gram-positivas, gram-negativas e fungos. É padrão ouro quando se trata da inibição da formação de biofilme, que é um ecossistema microbiológico onde há o crescimento dos fungos junto com partículas de proteínas, fosfolipídeos, carboidratos, vitaminas e outros chamado de glicocálix, e pode ser usado também para desinfecção de pele na forma de sabonete, por exemplo. A clorexidina é muito usada na odontologia, principalmente no combate a placa bacteriana possuindo um amplo espectro de ação antimicrobiana (LABBATE et al., 2003) (MENEZES et al., 2010) (DE FARIAS et al., 2004) (SEGUNDO et al., 2007) (DE MACÊDO, 2000).
Em certas situações esses fungos podem apresentar resistência a essas drogas, que pode ser caracterizada de três formas, a intrínseca que é quando todas as cepas da espécie já são resistentes antes mesmo de entrarem em contato com certa droga, a natural ocorre quando alguns isolados de certa espécie apresentam essa resistência, e a adquirida aparece após exposição prévia frente ao antifúngico (RIBEIRO et al., 2004) (DALAZEN et al., 2011).
O presente trabalho teve o objetivo de fazer uma revisão de literatura sobre o perfil de resistência de espécies de Candida sp. frente ao principais antifúngicos do mercado e a definição da Concentração Inibitória Mínima de
cada um deles. Os antifúngicos escolhidos foram o cetoconazol e fluconazol que são da classe dos azóis, anfotericina B e nistatita que são poliênicos e a clorexidina que é um antisséptico bucal. A pesquisa desses estudos foi iniciada em março de 2013 e eles foram publicados entre 2000 e 2013.
2. DESENVOLVIMENTO
Por cada espécie desse gênero possuir suas características, tanto terapêuticas como epidemiológicas, é importante a identificação e avaliação do perfil de sensibilidade frente aos principais antifúngicos para escolha da melhor terapêutica. Muitas das espécies não albicans são menos susceptíveis aos derivados azólicos, o que atrapalha o tratamento. O aumento da resistência aos antifúngicos por espécies de Candida sp. tem sido um desafio para um tratamento eficaz, consequentemente cresce a necessidade de definir a Concentração Inibitória Mínima (CIM) para cada fármaco e traçar o seu perfil de resistência baseado em estudos na área (CASTRO, 2006) (CROCCO et al., 2004) (DEMITTO, et al., 2012) (NUNES et al., 2011).
O uso de derivados azólicos como profiláticos em pacientes imunodeprimidos a fim de tratar infecções por leveduras, levou a uma seleção de cepas com menor sensibilidade ou resistentes, principalmente espécies não albicans (DALAZEN et al., 2011) (VALE-SILVA et al., 2012).
2.1 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA DE ESPÉCIES DE CANDIDA
Os derivados azólicos vão alterar a síntese do ergosterol do fungo no complexo citocromo P450 que é codificado pelo ERG11, um dos mecanismos de resistência ocorre mudando o alvo da enzima lanosterol 14-alfa-demetilase pela substituição de aminoácidos causando mutações nesse gene. Além disso, observou-se que há um efluxo das drogas por sistemas de transporte da membrana, como os genes transportadores ABC (CDR1 e CDR2) e o gene facilitador MDR1. Um mecanismo de resistência menos comum é a substituição do ergosterol por outros tipos de esteróis na membrana citoplasmática do fungo. (MACCALLUM et al., 2010) (VALE-SILVA et al., 2012) (TSAI et al., 2010) (HEILMANN et al., 2010) (SIIKALA et al., 2010) (LEWIS; VIALE and; KONTOYANNIS, 2012).
A capacidade de formação do biofilme por essas espécies contribui para a resistência aos antifúngicos. A produção de beta-glucana na matriz do biofilme vai “seqüestrar” o antifúngico impedindo que o mesmo chegue ao seu alvo nas células, esse mecanismo tem sido estudado apenas para os azóis e é demonstrado na Figura 1 (NETT et al., 2010) (NETT et al., 2011) (TAFF et al., 2013).
Cepas resistentes aos poliênicos possuem uma menor quantidade de ergosterol na sua membrana, que é exatamente aonde este antifúngico deveria se ligar e alterar a permeabilidade das células, consequentemente o fármaco não consegue agir. Isso ocorre quando há uma mutação no gene ERG3 e este tipo de resistência é incomum devido ao fato de alterações na membrana diminuírem a virulência da cepa. Outro mecanismo é o aumento da produção de catalases, que iria diminuir o dano oxidativo associado à droga (BOSSCHE, 1997) (MARTEL et al., 2010) (LEWIS; VIALE and; KONTOYANNIS, 2012).
2.2 TESTES DE SUSCEPTIBILIDADE AOS ANTIFÚNGICOS
Um dos métodos que podem ser utilizados para definir a susceptibilidade aos antifúngicos é o preconizado pela Norma M27-A2 da NCCLS. O teste de diluição em caldo utiliza diferentes concentrações do antifúngico a ser testado crescendo no meio líquido RMPI-1640 (com glutamina, sem bicarbonato e com indicador vermelho de fenol), depois de incubadas de 46 a 50 horas é feita a leitura e definição da CIM. Essa metodologia pode ser adaptada para microdiluição.
A técnica por disco difusão preconizada pela Norma M44-A2 da NCCLS utiliza o meio Agar Muller-Hinton com 2% de dextrose e 0,5µg/mL de azul de metileno e discos de papel filtro contendo o antifúngico a ser testado. Os isolados são suspensos em salina e depois semeados no meio onde são colocados os discos, as placas são incubadas por 24 horas para fazer a medição dos halos de inibição posteriormente (DE VASCONCELOS JUNIOR et al., 2012).
Outro método que pode ser utilizado são as fitas de Etest®, o meio onde as mesmas são colocadas é o ágar MOPS (ácido 3-(N-morfolino) propanosulfônico) + RMPI, as placas são incubadas por 48 horas antes da leitura. Essa fita é impregnada com diversas concentrações do antifúngico escolhido em uma das faces, na outra há a escala das concentrações para ajudar na leitura (MÍMICA et al., 2009) (ANVISA, 2008).
2.3 CETOCONAZOL
Este fármaco atua inibindo a biossíntese de ergosterol e outros esteróis ocasionando na perda de elementos intracelulares dos fungos danificando a membrana celular e alterando sua permeabilidade, inibe o transporte de purinas e interfere na respiração mitocondrial. Também inibe a biossíntese de trigliciderídeos, fosfolipídeos e suas atividades enzimáticas gerando tóxicos de peróxido de hidrogênio intracelular e causando a necrose celular e deterioração de suas organelas sub-celulares. Especificamente em espécies de Candida vai inibir a transformação do blastóporo em micélio, sua forma invasiva. Seus principais efeitos adversos são náusea e vômito, podendo apresentar também anorexia, cefaléia, dor epigástrica, trombocitopenia e outros. Pode ser
formulado tanto na forma de comprimidos, como também na forma de xampus e cremes (CETOCONAZOL, 2011) (FORMARIZ, 2005) (ALVES, 20-?).
De acordo com a norma M27-A2 da NCCLS as CIMs do cetoconazol para isolados de Candida sp. variou entre 0,03 e 16µg/mL.
No estado do Mato Grosso um estudo foi realizado com amostras de pacientes HIV positivos, e 23,4% dos isolados de C. albicans, 37.5% de C.
tropicalis, e 50% de C. krusei apresentaram resistência ao cetoconazol. Já C. parapsilosis teve 100% de sensibilidade (FAVALESSA et al. 2010).
Uma pesquisa realizada na Nigéria utilizando amostras do trato geniturinário de pacientes com infecção revelou que 37,1% de isolados de C.
albicans e 45,7% de C. glabrata foram resistentes a essa droga, mas a maioria,
62,9% e 54,3% respectivamente, foi sensível (TAURA et al., 2013). Na Etiópia um estudo também com pacientes HIV positivos mostrou uma resistência de 7,7% das espécies de Candida ao cetoconazol (MULU et al., 2013). Amostras de orofaringe e esôfago de pacientes com HIV foram testadas e C. albicans teve 7,69% resistentes ao cetoconazol, C. não-albicans teve 13,56% (SHARMA et al., 2013).
Já Santos et al. (2009) não encontram nenhum isolado de Candida sp. resistente ao cetoconazol contra a resistência de 92,3% para itraconazol, 92,3% para fluconazol, 84,3% para fluocitosina e 7,7% para anfotericina B.
Crocco et al. (2004) analisaram amostras de 100 pacientes com infecções cutâneas ou nas mucosas, foram isoladas e identificadas as espécies de Candida e feito o teste de susceptibilidade pelo Etest. Em relação ao cetoconazol, 81,6% se mostraram susceptíveis, 7,9% tiveram uma susceptibilidade intermediária e 10,5% foram resistentes.
A Tabela 1 apresenta uma comparação entre os resultados dos testes de sensibilidade de diferentes autores frente ao cetoconazol:
Tabela 1 – Comparação de resultados entre os estudos com cetoconazol:
AUTOR DO ESTUDO SENSÍVEIS RESISTENTES
FAVALESSA et al. (2010) C. albicans – 76,5%% C. tropicalis – 62,5% C. krusei – 50%
C. albicans – 23,4% C. tropicalis – 37,5% C. krusei – 50%
C. parapsilosis – 100% C. parapsilosis – 0% TAURA et La. (2013) C. albicans – 37,1%
C. glabrata – 45,7%
C. albicans – 62,9% C. glabrata – 54,3%
MULU et al. (2013) 92,3% 7,7%
SHARMA et al. (2013) C. albicans – 92,31% C. não-albicans – 86,44% C. albicans – 7,69% C. não-albicans – 13,56% SANTOS et al. (2009) 100% 0%
CROCCO et al. (2004) 81,6% - sensíveis 7,9% - intermediária
10,5%
2.4 FLUCONAZOL
O fluconazol é um bitriazólico sintético que vai impedir a conversão de lanosterol em ergosterol através da inibição da enzima lanosterol 14-alfa-demetilase no complexo P-450 onde irá competir com o substrato pela ligação, acumulando precursores e perdas na membrana fúngica. É um inibidor específico e potente para enzimas dependentes do P-450. Seus efeitos adversos mais comuns são: cefaléia, náuseas, diarréias, dispepsia, dor abdominal e em alguns casos raros hepatotoxicidade (DOS SANTOS JR. et al., 2005) (ZOLTEC, 2005) (ZARDO; MEZZARI, 2004).
De acordo com a norma M27-A2 da NCCLS as CIMs do fluconazol para isolados de Candida sp. são <8µg/mL (susceptível), entre 16 e 32 µg/mL (susceptível dose-dependente) e >64 µg/mL (resistente).
Candida krusei é naturalmente resistente ao fluconazol. Em estudo com
três grupos: assintomáticos, Candidoses Vulvovaginal Esporádica (CVVPE) e Candidoses Vulvovaginal recorrentes (CVVR), C. não-albicans mostrou resistência ao fluconazol de 50%, 20% e 100% respectivamente (DOS SANTOS JR. et al., 2005) (DE BEDOUT, 2003). A maioria dos relatos de resistência ao fluconazol são em cepas isoladas de pacientes com SIDA (SILVA et al., 2002).
Demitto et al. (2012) encontraram resistência de 4,3% de cepas de C.
C. glabrata e C. krusei esses resultados já eram esperados devido ao
conhecimento da baixa sensibilidade dessas cepas ao fluconazol.
Na literatura há um relato de que 10% das cepas de C. albicans isoladas do sangue de pacientes hospitalizados foram resistentes ao fluconazol, e 48% das candidemias são causadas por espécies não albicans que geralmente são mais resistentes ao mesmo (BARENFANGER et al., 2003).
No estudo de Nunes et al. (2011) 9,5% de isolados de Candida tropicalis e 5,6% de outra espécie não albicans não identificada foram resistentes ao fluconazol.
Em uma comparação entre cepas isoladas de infecções orais e vulvoganiais e o perfil de sensibilidade, a CIM do fluconazol variou entre 25 e
>100 µg/mL, e de 30 cepas testadas apenas uma foi sensível e uma sensível
dose-dependente, com 93,3 de cepas resistentes isoladas da mucosa oral. Para as cepas isoladas da região vulvovaginal 100% foram resistentes (DALAZEN et al., 2011).
Cepas isoladas de 13 amostras de urina foram testadas para o perfil de sensibilidade e 92,3% foram resistentes ao fluconazol, com apenas uma espécie de C. glabrata sensível. A metodologia utilizada foi disco-difusão (SANTOS et al., 2009). Em outro estudo utilizando isolados de amostras de urina, observou-se 19% de resistência e 54% de sensibilidade dose-dependente (GOMES et al., 2010).
Avaliando-se amostras isoladas das unhas de pacientes com HIV, 39% mostraram-se resistentes ao fluconazol, essas espécies eram C. albicans,
C.parapsilosis, C. tropicalis, C. glabratae C. famata. Apenas C. guiliermondii foi
sensível (LIMA et al., 2012). No estudo de Gutiérrez et al. (2008) 20,8% de isolados da mucosa oral de pacientes com HIV/SIDA apresentou resistência ao fluconazol. Uma pesquisa feita em pacientes HIV positivos realizada no estado de Mato Grosso revelou que 29,6% dos isolados de C. albicans foram resistentes ao fluconazol (FAVALESSA et al., 2010).
Menezes et al. (2012) avaliaram especificamente cepas de C.
parapsilosis isoladas de amostra de sangue e urina e encontrou uma CIM para
fluconazol variando entre 0,125 e 16µg/mL. Nenhuma se apresentou resistente, mesmo que esse antifúngico tenha apresentado a menor atividade.
A partir de amostras de sangue de pacientes com candidemia, foi testado o perfil de sensibilidade frente a alguns antifúngicos. Definiu-se que as cepas de C. albicans, C. tropicalis e C. parapsilosis que apresentassem CIM >4µg/mL e >32µg/mL para C. glabrata seriam resistentes para o fluconazol. Os resultados foram de 0.1% de C. albicans, 3,2% de C. tropicalis e 5,0% de C.
parapsilosis resistentes. De acordo com os critérios do CLSI todas as cepas de C. krusei foram resistentes a esse antifúngico (PFALLER et al., 2011).
2,329 isolados de diferentes espécies de Candida foram testadas frente ao fluconazol, e cada espécie apresentou um perfil de resistência diferente. C.
glabrata teve a maior porcentagem de resistência com 11,9% dos isolados,
seguida de C. troipicalis com 6,2%, C. dubliniensis com 5,6%, C. parapsilosis com 4,1% e C. albicans com 2,3% (LOCKHART et al., 2012).
Taura et al. (2013) isolaram cepas de C. albicans e C. glabrata em pacientes com infecção no trato geniturinário e encontrou resistência de 34,3% e 17,1% respectivamente.
Kuriyama et al. (2005) isolaram 618 cepas de Candida sp. em 553 pacientes com doenças orais, e apenas duas de 521 isolados de c. albicans foram resistente ao fluconazol, com 99,7% de cepas sensíveis. 54 de 59 isolados de C. glabrata e todos os isolados de C. krusei, C. parapsilosis e C.
tropicalis também foram sensíveis ao fluconazol.
Em um estudo com cepas isoladas da região orofarigeal de pacientes HIV positivos, 79% foram identificadas como C. albicans e 90,2% delas foram sensíveis ao fluconazol, isso em pacientes que não haviam feito tratamento com antifúngicos anteriormente. De 67 cepas isoladas de pacientes que já haviam feito tratamento com antifúngicos, 44,7% se apresentaram resistentes. Apenas 10 cepas de C. glabrata foram isoladas e 100% foram resistentes ao fluconazol (MAGALDI et al., 2001).
Uma pesquisa analisando diferentes espécies isoladas de diferentes sítios anatômicos encontrou 14.368 cepas de C. albicans e 98,5% delas foi sensível ao fluconazol no teste de susceptibilidade. Já C. glabrata foram encontradas 2.073 e 67% delas foram sensíveis. De 351 isolados de C. krusei apenas 26% foram sensíveis (MEIS et al., 2000). No estudo de Crocco et al. (2004) 86,9% dos isolados se mostrou susceptível ao fluconazol, 1,3% com
susceptibilidade intermediária e apenas 11,8% resistentes. Analisando cepas isoladas de pacientes internados foi feito o teste de sensibilidade pelo método do Etest e 73% foram sensíveis, 15,5% dose-dependentes e 11,5% foram resistentes ao fluconazol (FERNANDES; RAGAZZINI; ANDRADE, 2012).
Em isolados vaginais que foram feitos os testes de sensibilidade ao fluconazol todas as cepas se mostraram sensíveis (ALVES; CAMARGO e GOULART, 2010). No estudo de Lyon et al. (2010) 94,5% dos 5,821 isolados foram sensíveis ao fluconazol.
A Tabela 2 apresenta uma comparação entre os resultados dos testes de sensibilidade de diferentes autores frente ao fluconazol:
Tabela 2 – Comparação de resultados entre os estudos com fluconazol:
AUTOR DO ESTUDO SENSÍVEIS RESISTENTES
DEMITTO et al. (2012) C. tropicalis – 95,7% C. krusei – 0% C. glabratai – 93,8% C. tropicalis- 4,3% C. krusei – 100% C. glabrata – 6,2% BARENFANGE et al. (2003) 90% 10%
NUNES et al. (2011) C. tropicalis – 90,5% C. não-albicans - 94,4%
C. tropicalis – 9,5% C. não-albicans - 5,6%
DALAZEN et al. (2011) Orais – 6,7% Vaginais – 0%
Orais – 93,3% Vaginais – 100%
SANTOS et al. (2009) 7,7% 92,3%
GOMES et al. (2010) 27% sensíveis
54% sensíveis dose dependente 19% LIMA et al. (2012) 61% 39% GUTIÉRREZ et al. (2008) 79,2% 20,8% FAVALESSA et al. (2010) 70,4% 29,6% MENEZES et al. (2012) 100% 0%
C. tropicalis – 96,8% C. parapsilosis – 95% C. krusei – 0% C. tropicalis – 3,2% C. parapsilosis – 5% C. krusei – 100% LOCKHART et al. (2012) C. albicans – 97,7% C. tropicalis – 93,8% C. parapsilosis – 95,9% C. glabrata – 88,1% C. dubliniensis – 94,4% C. albicans – 2,3% C. tropicalis – 6,2% C. parapsilosis – 4,1% C. glabrata – 11,9% C. dubliniensis – 5,6%
TAURA et al. (2013) C. albicans – 65,7% C. glabrata – 82,9% C. albicans - 34,3% C. glabrata – 17,1% KURIYAMA et al. (2005) C. albicans – 99,7% C. krusei – 100% C. parapsilosis – 100% C. glabrata – 91,5% C. tropicalis – 100% C. albicans – 0,3% C. krusei – 0% C. parapsilosis – 0% C. glabrata – 8,5% C. tropicalis – 0%
MAGALDI et al. (2001) Sem tratamento anterior – 90,2%
Com tratamento anterior – 55,3%
Sem tratamento anterior – 9,8%
Com tratamento anterior – 44,7%
MEIS et al. (2000) C. albicans – 98,5% C. glabrata – 67% C. krusei – 26%
C. albicans – 1,5% C. glabrata – 33% C. krusei – 74%
CROCCO et al. (2004) 86,9% sensíveis
1,6% sensibilidade intermediária 11,8% FERNANDES; RAGAZZINI; ANDRADE (2012) 73% sensíveis 15,5% sensíveis dose dependente 11,5% ALVES; CAMARGO e GOULART (2010) 100% 0% LYON et al. (2010) 94,5% 5,5%
2.5 NISTATINA
Altera a permeabilidade da membrana celular do fungo se ligando aos esteróides presentes na mesma, como conseqüência ocorre o extravasamento do conteúdo citoplasmático pela formação de canais transmembranares. A perda de água e íons essenciais leva a danos celulares e como conseqüência a morte celular fúngica. Também se liga ao colesterol da membrana plasmática de células de mamíferos provocando efeitos tóxicos, por isso se administrada pelas vias intramuscular ou intravenosa pode ser tóxica causando hemólise, necrose e abscessos. Seus principais eventos adversos são: náuseas, vômitos e diarréias (DE AGUIAR, 2007) (MICOSATIN, [?]).
No estudo de Wingeter et al. (2007) os critérios estabelecidos para interpretar os valores de CIM da nistatina usados foram baseados em outros estudos. A partir desses critérios, 95% dos isolados de Candida sp. foram inibidos por até 4µg/mL. Além disso, o estudo constatou uma grande variação em relação à capacidade de ação das drogas testadas, e atribui esse resultado à escolha terapêutica empírica e a falta de testes para verificar a eficácia das mesmas.
Na otite externa aguda por espécies de Candida Nogueira et al. (2008) não encontraram cepas resistentes à nistatina, demonstrando sua boa atividade antifúngica. Kangogo et al. (2011) obtiveram resultados onde a nistatina respondeu bem sobre as cepas isoladas, e nenhuma apresentou resistência. Alborzi et al. (2010) também não encontraram cepas de Candida resistentes à nistatina.
Já no estudo de Pérez et al. (2011) onde foi avaliado a atividade antifúngica de antissépticos bucais sobre espécies de Candida, a nistatina foi usada como droga controle e não apresentou atividade antifúngica frente à
Candida albicans, indicando resistência. Uma cepa ATCC de C. krusei
apresentou-se resistente à nistatina no estudo de Cavalcanti et al. (2009). Em um estudo avaliando a atividade antifúngica de óleos essenciais frente a C. albicans isoladas de pacientes HIV positivos, a nistatina foi usada como controle e observou-se crescimento de todas as cepas frente à mesma, contra 100% de inibição pelo miconazol (ALMEIDA et al., 2012).
Bulacio et al. (2012) analisaram as espécies C. albicans, C. tropicalis, C.
parapsilosis, C. krusei e C. dubliniensis e os resultados encontrados foram de
que todas elas se apresentaram sensíveis à nistatina.
A Tabela 3 apresenta uma comparação entre os resultados dos testes de sensibilidade de diferentes autores frente à nistatina:
Tabela 3 – Comparação de resultados entre os estudos com nistatina:
AUTOR DO ESTUDO SENSÍVEIS RESISTENTES
WINGETER et al. (2007) 95% 5% NOGUEIRA et al. (2008) 100% 0% KANGOGO et al. (2011) 100% 0% ALBORZI et al. (2010) 100% 0% PÉREZ et al. (2011) 0% 100% CAVALCANTI et al. (2009) 0% 100% ALMEIDA et al. (2012) 0% 100% BULACIO et al. (2012) 100% 0% 2.6 ANFOTERICINA B
O mecanismo de ação da anfotericina B é similar à nistatina, ela se liga aos esteróis da membrana celular do fungo levando a formação de poros, alterando sua permeabilidade e causando o extravasamento dos componentes intracelulares como íons e metabólitos, causando morte celular. Suas principais reações adversas são: febre, calafrios, tremores, náuseas, vômitos e dores de cabeça, mais relacionadas à infusão. O tratamento quase sempre leva uma um dano renal que depende da dose administrada (ANFOTERICIN B, [?]) (FLIPPIN; SOUZA, 2006).
De acordo com a norma M27-A2 da NCCLS as CIMs da anfotericina B para isolados de Candida sp. varia entre 0,25 a 1,0µg/mL, onde um isolado com CIM >1,0µg/mL provavelmente é resistente.
78 isolados de diferentes espécies de Candida foram testados frente à anfotericina B e nenhum apresentou resistência (NUNES et al., 2011). Outro estudo com isolados de amostras de urina, nenhuma apresentou resistência a esse fármaco (GOMES et al., 2010). Amostras de unhas de pacientes com HIV (23 isolados) infectadas por Candida sp. foram testadas frente a anfotericina B e nenhuma apresentou resistência (LIMA et al., 2012).
Um estudo realizado no Quênia isolou 150 cepas de Candida de diversos sítios e fez o teste de susceptibilidade. Para anfotericina B nenhum dos isolados apresentou resistência, e apenas 6,9% obtieram a CIM acima de 1µg/mL (KANGOGO et al., 2011). Na pesquisa de Alborzi et al. (2010) também não foram encontradas cepas resistentes à anfotericina B.
Sharma et al. (2013) estudaram amostras da orofaringe e do esôfago em pacientes HIV positivos e fez o testes de susceptibilidade, para as cepas de C.
albicans a resistência foi encontrada em 1.09% já as C. não-albicans foi de
1,69%. Crocco et al. (2004) encontraram 94,7% de cepas susceptíveis e 5,3% de susceptibilidade intermediária, nenhuma se apresentou resistente a anfotericina B.
Em cepas isoladas de infecções orais e testadas o perfil de sensibilidade, a CIM variou entre 1,56 e 100µg/ml para a anfotericina B. De 30 cepas testadas de diferentes espécies de Candida apenas uma (C. glabrata) não apresentou resistência, com um total de 96,6% de resistência a esse antifúngico. Já as cepas isoladas de infecções vaginais,} 100% se mostraram resistentes à anfotericina B (DALAZEN et al., 2011). Neufeld et al. (2009) encontraram 100% dos seus isolados com CIM <1µg/mL mostrando que foram sensíveis.
Alves; Camargo e Goulart (2010) encontraram 100% dos seus isolados sensíveis a esta droga. Em um estudo utilizando apenas isolados de C.
glabrata todos se mostraram sensíveis à anfotericina B (DANBY et al., 2012).
A Tabela 4 apresenta uma comparação entre os resultados dos testes de sensibilidade de diferentes autores frente a anfotericina B:
Tabela 4 – Comparação de resultados entre os estudos com anfotericina B:
AUTOR DO ESTUDO SENSÍVEIS RESISTENTES
NUNES et al. (2011) 100% 0%
GOMES et al. (2010) 100% 0%
LIMA et al. (2012) 100% 0%
KANGOGO et al. (2011) 100% 0%
ALBORZI et al. (2010) 100% 0%
SHARMA et al. (2013) C. albicans – 98,91% C. não-albicans –
98,31%
C. albicans – 1,09% C. não-albicans – 1,69%
CROCCO et al. (2004) 94,7% sensíveis
5,3% sensibilidade intermediária
0%
DALAZEN et al. (2011) Orais – 3,4% Vaginais – 0% Orais – 96,6% Vaginais – 100% NEUFELD et al. (2009) 100% 0% ALVES; CAMARGO e GOULART (2010) 100% 0% DANBY et al. (2012) 100% 0% 2.7 CLOREXIDINA
A clorexidina é uma bis-biguanida não tóxica com capacidade de deteriorar a barreira de permeabilidade do fungo com perda do equilíbrio osmótico causando a precipitação do citoplasma e impedindo a reconstituição da parece celular e membrana plasmática (DE FARIAS et al., 2004) (HORTENSE et al., 2010).
Um antisséptico bucal que contém clorexidina em sua formulação foi testado frente a cepas ATCC de diferentes espécies de Candida, que não se apresentaram resistentes (PÉREZ, 2011).
Menezes et al, 2010 concluíram em sua pesquisa que a clorexidina foi eficaz em todas as cepas de C. albicans estudadas não apresentando resistência. Alves et al. (2006) não encontraram cepas de C. albicans e
C.tropicalis resistentes à clorexidina. Avaliando o efeito da clorexidina contra
espécies de Candida a CIM encontrada foi de 2,22mg/L e não houve resistência de nenhuma das cepas (SALIM et al., 2012). Simões et al. (2011) avaliaram um enxaguatório bucal no qual o principal componente é a clorexidina e encontrou atividade antimicrobiana contra C. albicans.
3. CONCLUSÃO
A associação de infecções por espécies de Candida em hospitais e pacientes imunodeprimidos tem tido grande significado clínico, visto que essas cepas têm uma alta capacidade de infecção e possuem diversos fatores de virulência que facilitam a mesma. Tem sido observada uma alta freqüência deste patógeno dentro dos hospitais com alta morbidade e mortalidade.
Existem diversos antifúngicos no mercado que podem ser usados para tratar essas infecções, tanto sistêmicas como superficiais, porém o tratamento feito de forma empírica tem aumentado o número de isolados encontrados resistentes a essas drogas. Isso gera um enorme problema na prática clínica, principalmente em pacientes com HIV que fazem o uso desses medicamentos por longos períodos e acabam não fazendo mais efeito. Por este motivo é importante a identificação correta da espécie e deve ser realizado o teste de sensibilidade aos antifúngicos, para verificar se há resistência a algum deles e determinar a CIM para a escolha da dose certa a ser usada no tratamento.
Das pesquisas estudadas neste trabalho a resistência ao cetoconazol foi encontrada, com uma variação de percentagem e em outras não foram identificadas cepas resistentes.
O fluconazol por ser a droga mais usada, também é a mais estudada e alguns estudos demonstraram uma grande resistência, principalmente em pacientes com HIV.
Pesquisas analisando a sensibilidade dos isolados frente à nistatina demonstraram sua boa atividade. Já em pesquisas onde a nistatina foi utilizada apenas como controle a resistência foi extremamente alta.
Dos estudos envolvendo a Anfotericina B, a maioria demonstrou uma boa atividade da droga não sendo encontrada nenhuma cepa resistente. Em
contraste, Dalazen et al. (2011) mostraram uma alta percentagem de resistência.
A clorexidina é um antimicrobiano com ótima atividade contra Candida sp. e os estudos confirmam isso com nenhuma cepa resistente encontrada.
Várias dessas pesquisas confirmam o aumento de cepas resistentes aos antifúngicos mais utilizados e alguns desses mecanismos de resistência já foram identificados. Esses dados reforçam a idéia da necessidade de um tratamento adequado para cada paciente baseado na cepa causadora da infecção e o seu perfil de sensibilidade característico.
4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ALBORZI, Abdolvahab et al. Distributions and antifungal susceptibility of
Candida species from mucosal sites in HIV positive patients. Archives of
Iranian medicine, v. 13, n. 4, p. 282, 2010.
ALMEIDA, L. F. D. et al. Atividade antifúngica de óleos essenciais frente a
amostras clínicas de Candida albicans isoladas de pacientes HIV
positivos; Antifungal activity of essential oils against clinical samples of Candida albicans isolated from HIV-positive patients. Rev. bras. plantas
med, v. 14, n. 4, p. 649-655, 2012.
ALVES, Pollianna M. et al. Atividade antifúngica do extrato de Psidium
guajava Linn.(goiabeira) sobre leveduras do gênero Candida da cavidade oral: uma avaliação in vitro. Rev Bras Farmacogn, v. 16, n. 2, p. 192-196,
2006.
ALVES, Micheli Deodato Born et al. Estudo da terapia fotodinâmica com
laser de baixa intensidade em sulturas de Candida albicans. Dissertação
(Mestrado em Odontologia Clínica), Universidade Positivo, Curitiba, [20--], p.5.
ALVES, Izabel Almeida; CAMARGO, Fernanda Pês de and GOULART, Letícia Silveira. Identificação por PCR e sensibilidade a antifúngicos de isolados
clínicos vaginais de Candida sp. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. [online]. 2010, vol.43, n.5, pp. 575-579. ISSN 0037-8682.
ANFOTERICIN B: anfotericina B. Responsável Técnico: Joaquim A. dos Reis. São Paulo: CRISTÁLIA [?] Bula de Remédio.
ANVISA. Métodos para o TSA – Teste de Susceptibilidade aos Antimicrobianos: Etest. Interpretação de Dados Microbiológicos, 2008. Disponível em:
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/atm_racional/m odulo2/metodos4.htm. Acessado em: 18/10/2013.
BACK, Patrícia Inês. Avaliação da atividade antifúngica in vitro de
nanocápsulas poliméricas contendo cetoconazol contra Candida spp. e Fusarium sp. UFRGS, Porto Alegre, RS, 2012.
BARENFANGER, Joan et al. Improved outcomes associated with limiting
identification of Candida spp. in respiratory secretions. Journal of clinical
microbiology, v. 41, n. 12, p. 5645-5649, 2003.
BRASIL. Ministério da Saúde. ANVISA: DETECÇÃO E IDENTIFICAÇÃO DE FUNGOS DE IMPORTANCIA MÉDICA. MODULO VII, 2004.
BOSSCHE, Vanden. Mechanisms of antifungal resistance. Revista Iberoamericana de Micología, v. 14, n. 2, p. 44-49, 1997.
BULACIO, L. et al. Oral infections caused by yeasts in patients with head
and neck cancer undergoing radiotherapy. Identification of the yeasts and evaluation of their antifungal susceptibility. Journal de Mycologie
Médicale/Journal of Medical Mycology, 2012.
CASTRO, Tito Lívio et al. Mecanismos de resistência da Candida Sp. Wwa
CAVALCANTI, Alessandro Leite, et al. "Atividade antifúngica in vitro de
enxaguatórios bucais sobre Candida spp." Rev Odontol UNESP 38.5
(2009): 313-317.
CETOCONAZOL. São Paulo: Medley, [2011]. Bula de remédio.
NCCLS document. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Approved standard M27-A2. National Committee for Clinical Laboratory
Standards, Wayne, PA. 2002.
COLOMBO, Arnaldo Lopes; GUIMARÃES, Thais. Epidemiologia das
infecções hematogênicas por Candida spp. Rev Soc Bras Med Trop, v. 36,
n. 5, p. 599-607, 2003.
CROCCO, Elisete I. et al. Identificação de espécies de Candida e
susceptibilidade antifúngica in vitro: estudo de 100 pacientes com
candidíases superficiais Identification of Candida species and antifungal susceptibility in vitro: a study on 100 patients with. An Bras Dermatol, v. 79,
n. 6, p. 689-697, 2004.
DALAZEN, Daniela et al. Comparação do perfil de suscetibilidade entre
isolados clínicos de Candida spp. orais e vulvovaginais no Sul do Brasil.Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, p. 33-38, 2011.
DANBY, Claire S. et al. Effect of pH on in vitro susceptibility of Candida
glabrata and Candida albicans to 11 antifungal agents and implications for clinical use. Antimicrobial agents and chemotherapy, v. 56, n. 3, p. 1403-1406,
DE AGUIAR, Michelle M. G. B. Desenvolvimento de novos comprimidos
bucais de nistatina para o tratamento de candidíase oral. Dissertação
(Mestrado em Ciências Farmacêuticas), Rio de Janeiro, 2007.
DE BEDOUT, Catalina et al. Evaluación de la susceptibilidad de especies
de Candida al fluconazol por el método de difusión de disco. Biomédica, v.
23, n. 1, p. 31-7, 2003.
DE FARIAS, Nayanna Coutinho; BUFFON, Marilene Magalhães; CINI, Rafael.
Avaliação in vitro da ação antifúngica do digluconato de clorhexidina e nistatina no controle de crescimento de Candida albicans. Visão
Acadêmica, 2004, 4.2.
DE LIMA PÉREZ, Ana Luíza Alves et al. Atividade Antifúngica de
Antissépticos Bucais sobre candida spp. Revista Brasileira de Ciências da
Saúde, v. 15, n. 1, p. 69-74, 2011.
DE MACÊDO, Jorge Antônio Barros. Biofilmes bacterianos, uma
preocupação da indústria de farmacêutica. Revista Fármacos &
Medicamentos, v. 2, n. 7, p. 19-24, 2000.
DE PAULA, Ana; SAVI, Daiani Cristina e; ONOFRE, Sideney Becker.
Identificação das leveduras do gênero Candida pelo método cromógeno CHROMagar® Candida obtidas de pacientes com ingecção das vias urinárias*. RBAC, vol. 41(4): 279-281, 2009.
DE VASCONCELOS JÚNIOR, Antônio Alexandre et al. Comparação entre
microdiluição e disco difusão para o teste de susceptibilidade aos
antifúngicos contra Candida spp. Semina: Ciências Biológicas e da Saúde,
v. 33, n. 1, p. 135-142, 2012.
DEMITTO, Fernanda de Oliveira et al. Suscetibilidade a antifúngicos in vitro deCandida spp. em pacientes do Hospital Universitário Regional de
Maringá-PR. J. Bras. Patol. Med. Lab. [online]. 2012, vol.48, n.5, pp. 315-322. ISSN 1676-2444.
DOS SANTOS Jr, Inaldo Domingos, et al. Características gerais da ação, do
tratamento e da resistência fúngica ao fluconazol. Scientia Medica, Porto
Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005.
FAVALESSA, Olivia Cometti; MARTINS, Marilena dos Anjos and HAHN, Rosane Christine. Aspectos micológicos e suscetibilidade in vitro de
leveduras do gênero Candida em pacientes HIV-positivos provenientes do Estado de Mato Grosso. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. [online]. 2010, vol.43, n.6, pp. 673-677. ISSN 0037-8682.
FERNANDES, Bruna Fernanda; RAGAZZINI, Ligia Junqueira; ANDRADE, Marileia Chaves. Investigação da Sensibilidade ao Fluconazol e Produção
de Enzimas Hidrolíticas por Candida sp. Isoladas do Trato Respiratório de Pacientes Internados em um Hospital no Sul de Minas Gerais. Revista
Ciências em Saúde v, v. 2, n. 1, 2012.
FILIPPIN, Fabíola Branco; SOUZA, Liliete Canes. Eficiência terapêutica das
formulações lipídicas de anfotericina B. Brazilian Journal of Pharmaceutical
Sciences, v. 42, n. 2, 2006.
FORMARIZ, Thalita Pedroni et al. Dermatite seborréica: causas, diagnóstico
e tratamento. Infarma, v. 16, n. 13/14, p. 77-80, 2005.
GOMES, Clêrton Linhares et al. Identificação e perfil de sensibilidade de
Candida spp. isoladas de urina de pacientes com candidúria em Iguatu-Ceará. Rev Bras Anal Clin, v. 42, p. 223-225, 2010.
GUTIERREZ, Carolina et al. Sensibilidad a fluconazol y voriconazol de
aislamientos de Candida spp., obtenidos de mucosa oral de pacientes com sida. Infectio, v. 11, n. 4, p. 183-189, 2007.
HORTENSE, Sandra Regina et al. Uso da clorexidina como agente
preventivo e terapêutico na odontologia. Revista de Odontologia da
Universidade Cidade de São Paulo. 2010; 22(2), 178-84, maio-ago.
HEILMANN, Clemens J. et al. An A643T mutation in the transcription factor
Upc2p causes constitutive ERG11 upregulation and increased fluconazole resistance in Candida albicans. Antimicrobial agents and chemotherapy, v.
54, n. 1, p. 353-359, 2010.
KANGONGO, M. C. et al. Emerging azole resistance among Candida
albicans from clinical sources in Nairobi, Kenya. Journal of Agriculture,
Science and Technology, v. 13, n. 2, 2012.
KURIYAMA, T. et al. In vitro susceptibility of oral Candida to seven
antifungal agents. Oral microbiology and immunology, v. 20, n. 6, p. 349-353,
2005.
LABBATE, Rogério; LEHN, Carlos Neutzling; DENARDIN, Odilon Victor Porto.
Efeito da clorexidina na mucosite induzida por radioterapia em câncer de cabeça e pescoço. Rev Bras Otorrinolaringol, v. 69, n. 3, p. 349-54, 2003.
LEWIS, Russell E.; VIALE, Pierluigi; KONTOYIANNIS, Dimitrios P. The
potential impact of antifungal drug resistance mechanisms on the host immune response to Candida. Virulence, v. 3, n. 4, p. 368-376, 2012.
LIMA, Kedma de Magalhães et al. Espécies e suscetibilidade antifúngica in
vitro de leveduras isoladas em unhas de pacientes com vírus da
imunodeficiência humana. Revista de Ciências Médicas, v. 18, n. 2, 2012.
LOCKHART, Shawn R. et al. Species identification and antifungal
population-based surveillance studies in two US cities from 2008 to 2011. Journal of
clinical microbiology, v. 50, n. 11, p. 3435-3442, 2012.
LYON, G. Marshall et al. Antifungal susceptibility testing of Candida
isolates from the Candida surveillance study. Journal of clinical
microbiology, v. 48, n. 4, p. 1270-1275, 2010.
MACCALLUM, Donna M. et al. Genetic dissection of azole resistance
mechanisms in Candida albicans and their validation in a mouse model of disseminated infection. Antimicrobial agents and chemotherapy, v. 54, n. 4, p.
1476-1483, 2010.
MAGALDI, S. et al. In vitro susceptibility of 137 Candida sp. isolates from
HIV positive patients to several antifungal drugs. Mycopathologia, v. 149, n.
2, p. 63-68, 2001.
MANGUEIRA, Dayane Franco; MANGUEIRA, Liane Franco Barros; DINIZ, Margareth de Fátima Formiga Melo. Candidose Oral. Revista Brasileira de Ciências da Saúde, v. 14, n. 2, p. 69-72, 2011.
MARTEL, Claire M. et al. Identification and characterization of four
azole-resistant erg3 mutants of Candida albicans. Antimicrobial agents and
chemotherapy, v. 54, n. 11, p. 4527-4533, 2010.
MEIS, Jacques et al. A global evaluation of the susceptibility of Candida
species to fluconazole by disk diffusion. Diagnostic microbiology and
infectious disease, v. 36, n. 4, p. 215-223, 2000.
MENEZES, Everardo Albuquerque, et al. Freqüência e atividade enzimática
de Candida albicans isoladas da mucosa bucal de crianças de uma creche da prefeitura de Fortaleza. J Bras Patol Med Lab, 2005, 41.1: 9-13.
MENEZES, Marcia Maciel et al. Concentração fungicida mínima das
soluções de clorexidina e hipoclorito de sódio sobre Candida Albicans.Brazilian Dental Science, v. 11, n. 2, 2010.
MENEZES, Everardo Albuquerque et al. Identificação molecular e
suscetibilidade antifúngica de Candida parapsilosis isoladas no Ceará, Brasil.J Bras Patol Med Lab, v. 48, n. 6, p. 415-420, 2012.
MICOSATIN: nistatina. Responsável técnico: Tathiane Aoqui de Souza. São Paulo: BRISTOL-MYERS SQUIBB FAMACÊUTICA S.A [?]. Bula de remédio.
MÍMICA, Lycia Mara Jenne et al. Diagnóstico de infecção por Candida:
avaliação de testes de identificação de espécies e caracterização do perfil de suscetibilidade. J Bras Patol Med Lab, v. 45, n. 1, p. 17-23, 2009.
MORAES, Aurea Maria Lage de.; PAES, Rodrigo de Almeida e; HOLANDA,
Verônica Leite de. Capítulo 4 – Micologia. 20-? Disponível em:
<http://www.epsjv.fiocruz.br/upload/d/cap4.pdf>. Acessado em: 15/10/2013.
MOREIRA, Maria EL. Controvérsias a respeito da sepse fúngica no
pré-termo extremo: profilaxia e esquemas terapêuticos. J Pediatr (Rio J), 2005,
81.1 Supl: S52-S58.
MOREIRA, Maria Inês de Macedo Carrilho et al. Azóis. 2010.
MULU, Andargachew et al. Frequent detection of ‘azole’resistant Candida
species among late presenting AIDS patients in northwest Ethiopia. BMC
infectious diseases, v. 13, n. 1, p. 82, 2013.
NETT, Jeniel E. et al. Role of Fks1p and matrix glucan in Candida albicans
biofilm resistance to an echinocandin, pyrimidine, and polyene.
NETT, Jeniel E. et al. Interface of Candida albicans biofilm
matrix-associated drug resistance and cell wall integrity regulation. Eukaryotic
cell, v. 10, n. 12, p. 1660-1669, 2011.
NEUFELD, Paulo Murillo et al. Prevalência e Susceptibilidade in vitro a
Itraconazol e Anfotericina B de Isolados Clínicos de Candida. Rev. Bras.
Análises Clínicas, v. 41, p. 119-125, 2009.
NOGUEIRA, Janaina Cândida Rodrigues et al. Identificação e
susceptibilidade antimicrobiana de microrganismos obtidos de otite externa aguda. Rev. Bras. Otorrinolaringol. [online]. 2008, vol.74, n.4, pp. 526-530. ISSN 0034-7299.
NUCCI, Marcio. Quando utilizar terapia empírica em doenças fúngicas
invasivas?. Rev Panam Infectol, 2012;14(1)32-44.
NUNES, Emmanuel Borges et al. Perfil de sensibilidad del género Candida a
antifúngicos en un hospital de referencia de la Región Norte de Brasil.Revista Pan-Amazônica de Saúde, v. 2, n. 4, p. 23-30, 2011.
PEDROSO, Vinicius Sousa Pietra et al. Paracoccidioidomicose com
comprometimento do sistema nervoso central: revisão de
literatura. Revista Brasileira de Neurologia, v. 44, n. 3, p. 33-40, 2008.
PFALLER, Michael A. et al. Geographic variations in species distribution
and echinocandin and azole antifungal resistance rates among Candida bloodstream infection isolates: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2008 to 2009). Journal of clinical microbiology, v. 49, n.
1, p. 396-399, 2011.
RIBEIRO, Evandro Leão, et al. Aspectos das leveduras de Candida
SALAZAR, Márcio et al. Efeitos e tratamento da radioterapia de cabeça e pescoço de interesse ao cirurgião dentista-Revisão da literatura. Odonto, v. 16, n. 31, p. 62-68, 2009.
SALIM, N. et al. Chlorhexidine is a highly effective topical broad-spectrum
agent against Candida spp. International journal of antimicrobial agents, 2012.
SANTOS, L. S. et al. Perfil de sensibilidade de amostras isoladas de casos
de candidúrias hospitalares aos antifúngicos convencionais. Encontro
Latino-Americano de Iniciação Científica, 2009.
SCARLECIO, Michelle et al. Estomatite protética versus candidíase:
diagnóstico e tratamento. RGO, vol. 55, n.4, p. 395-389, out./dez. 2007, Porto Alegre.
SEGUNDO, Alex Semenoff et al. Efetividade do gluconato de clorexidina a
0, 12% e do digluconato de clorexidina a 2% adquiridos em diferentes dentais e farmácias na cidade de Cuiabá, sobre Candida albicans. Rev
Period, v. 17, p. 41-5, 2007.
SHARMA, Poonam Chanderlal et al. In Vitro Antifungal Susceptibility
Pattern of Oropharyngeal and Oesophageal Candida Species in HIV
Infected Patients. International Journal of Health Sciences and Research, v. 3,
n. 5, p. 1-6, 2013.
SIIKALA, Emilia et al. Persistent Candida albicans colonization and
molecular mechanisms of azole resistance in autoimmune
polyendocrinopathy–candidiasis–ectodermal dystrophy (APECED) patients. Journal of antimicrobial chemotherapy, v. 65, n. 12, p. 2505-2513,
2010.
SIMÕES, Renato César Sanzer et al. Avaliação in vitro da atividade
SILVA V., Víctor; DIAZ J., M Cristina; FEBRE, Naldy y RED DE
DIAGNOSTICO EN MICOLOGIA MEDICA. Vigilancia de la resistencia de levaduras a antifúngicos. Rev. chil. infectol. [online]. 2002, vol.19, suppl.2, pp. 149-156. ISSN 0716-1018.
SILVA, Rodney Frare e. Capítulo 8 - Infecções fúngicas em
imunocomprometidos. J. bras. pneumol. [online]. 2010, vol.36, n.1, pp. 142-147. ISSN 1806-3713.
STRABELLI, T. M. Varejão. Infecção urinária hospitalar por leveduras do gênero Candida. Rev. Assoc. Med. Bras. [online]. 2001, vol.47, n.3, pp. 191-192. ISSN 0104-4230.
TAFF, Heather T. et al. Mechanisms of Candida biofilm drug resistance. Future microbiology, v. 8, n. 10, p. 1325-1337, 2013.
TAURA, D. W. et al. Antifungal Resistance Among Candida species From
Patients with Genitourinary Tract Infection at Muhammad Abdullahi Wase Specialist Hospital, Kano-Nigeria. Nigerian Journal of Basic and Applied
Sciences, v. 21, n. 1, p. 33-38, 2013.
TSAI, Huei-Fung et al. Microarray and molecular analyses of the azole
resistance mechanism in Candida glabrata oropharyngeal isolates.
Antimicrobial agents and chemotherapy, v. 54, n. 8, p. 3308-3317, 2010.
VALE-SILVA, L. A. et al. Azole resistance by loss of function of the sterol
Δ5, 6-desaturase gene (ERG3) in Candida albicans does not necessarily decrease virulence. Antimicrobial agents and chemotherapy, v. 56, n. 4, p.
WINGETER, Márcia Arias, et al. Identificação microbiológica e
sensibilidade in vitro de Candida isoladas da cavidade oral de indivíduos HIV positivos. Rev Soc Bras Med Trop, 2007, 40.3: 272-6.
ZARDO, Vanessa; MEZZARI, Adelina. Os antifúngicos nas infecções por
Candida sp. News Lab, v. 63, p. 136-6, 2004.
ZOLTEC® 150 mg: fluconazol. Responsável técnico: José Francisco Bomfim. São Paulo: Laboratórios PFIZER LTDA [2005]. Bula de remédio.
