Aplicação, eficácia e segurança doSham-CPAP
em ensaios clínicos com pacientes com Apneia
Obstrutiva do Sono moderada e grave
Tese apresentada à Universidade Federalde
São Paulo – Escola Paulista de Medicinapara
a obtenção do Título de Doutor em Ciências
São Paulo
2017
Aplicação, eficácia e segurança do Sham-CPAP
em ensaios clínicos com pacientes com Apneia
Obstrutiva do Sono moderada e grave
Tese apresentada à Universidade Federal de
São Paulo – Escola Paulista de Medicina para
a obtenção do Título de Doutor em Ciências.
Orientadora:
Profa. Dra. Dalva Poyares
Co-orientadora:
Profa. Dra. Fátima Dumas Cintra
São Paulo
2017
Mello, Luciane Impelliziere Luna
Aplicação, eficácia e segurança do Sham-CPAP em ensaios clínicos com pacientes com Apneia Obstrutiva do Sono moderada e grave. / Luciane Impelliziere Luna de Mello. -- São Paulo, 2017.
xiv, 79 f.
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Psicobiologia.
Título em Inglês: Application, effectiveness and safety of Sham-CPAP in clinical trials in OSA patients.
1.Placebo; 2. Sham-CPAP; 3. Apneia obstrutiva do sono; 4. Polissonografia; 5. Pressão arterial.
iii
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PSICOBIOLOGIA
CHEFE DO DEPARTAMENTO DE PSICOBIOLOGIA
Prof. Dr. José Carlos Fernandes Galduróz
COORDENADORA DO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO
iv
Este estudo é dedicado aos meus Pais, Benedicto Ferreira de Mello e Yolanda
Impelliziere Luna de Mello, por nunca terem poupado esforços para me dar
acesso à educação, à cultura e ao conhecimento, mesmo com o sacrifício da
distância e da saudade, tanto para mim como para as minhas irmãs, para que
tivéssemos a possibilidade de estudar em locais diferenciados e de onde a maior
parte dos que conviviam conosco jamais poderiam ter acesso.
Ao meu filho Pedro, meu bem maior e fonte de minha inspiração.
v
Agradeço em especial à minha orientadora, Profa. Dra. Dalva Poyares,
excelente médica e pesquisadora internacionalmente reconhecida que, de forma
primorosa, valoriza e incentiva o desenvolvimento da ciência e dos seus alunos,
e que o nosso convívio de tantos anos nos tornou grandes amigas, pois durante
esse período compreendeu as minhas dificuldades e esteve presente em todos
os momentos do desenvolvimento desta tese; e à Profa. Dra. Fátima Cintra,
minha co-orientadora, uma das pessoas mais brilhantes que conheço, com a
sua capacidade de análise crítica e precisa, tanto dos assuntos médicos quanto
da pesquisa, a qual devido a essa admiração e confiança,tornou-se amiga e
médica da minha família, especialmente do meu Pai que, com certeza, deve à
sua precisão diagnóstica, estar até hoje no nosso convívio. Obrigada minhas
queridas amigas e a vocês a minha eterna admiração.
À Lenise Kim, excepcional pós-graduanda que, devido à sua disciplina e
paciência, parceira em outras publicações, me deu grande incentivo e ajuda
para que esta tese fosse adiante.
Às funcionárias do serviço de Polissonografia da antiga Marselhesinha,
AFIP-SP, onde foram colhidos e realizados os exames de pesquisa, as Sras. Ângela
Maria Lima, Maria Cristina Ramirez, Sidnéia Cunha, Vaneide Miranda de Souza,
sempre atenciosas e afetuosas, fazendo do ambiente de trabalho uma grande e
calorosa casa. Aos analistas de polissonografia, em especial à Fabiana Alonzo,
ao João Roberto à Leiko Zanin, à Marta Sevilha e à Simone Barreto, amigos e
companheiros até hoje.
Aos funcionários do nono andar, onde foram feitos os exames durante o estudo.
Às fisioterapeutas amigas que, desde o início do projeto, participaram dos
braços do estudo ERA, Barbara Munaro, Camila Rizzi, Eliana Mendonça, Flávia
Correa, Laís Rios e Taís Risso.
vi
de CPAP durante o projeto.
Aos meus pacientes.
A todos os pós-graduandos do Departamento de Psicobiologia da UNIFESP,
amigos queridos com uma imensa vontade de aprender.
Ao meu querido Leonardo Otoyama, aluno dedicado e brilhante, que me ajudou
e me ensinou muito do que sabia em relação à estatística e à análise dos meus
dados.
À Camila Rizzi, à Carolina Caruso, à Evelyn Brasil, à Ksdy Maia, à Laura Castro
e a todos os amigos queridos da Pós-graduação, que muito me ajudaram e
também fizeram dos meus pacientes seus pacientes, fazendo nossas teses em
comum, numa grande família que se transformou o estudo ERA e a
Pós-graduação da Profa. Dalva Poyares. A nossa convivência diária foi única e
inesquecível.
À Profa. Dra. Monica Andersen, agradeço o apoio e a força para continuar o
meu trabalho num momento difícil de dúvidas e incertezas, como todos na
Pós-graduação em algum período passam, e que, sem esperar, encontram anjos que
mudam as suas vidas, trazendo todos de volta ao caminho.
Um agradecimento especial ao Prof. Altay Lino Souza que, num momento
crucial me ajudou a dar um novo rumo à minha tese, ao me fazer olhar para os
meus dados de uma forma muito mais adequada.
Às minhas irmãs Gisele, Louise e Aline que, mesmo distantes, sempre me
deram o exemplo de mulheres fortes e decididas, levando as suas vidas com
coragem, cada uma num canto do Brasil e do mundo. Obrigado pelo vosso
exemplo, e estaremos sempre juntas onde quer que a vida nos leve, sem jamais
esquecer as palavras que sempre repetimos: “Força, Sabedoria e Serenidade”.
vii
participou e me ajudou em muitos momentos necessários para realização desta
tese.
À Camila Hirotsu, à Luciana Oliveira e a alguns amigos queridos que de algum
modo e em algum momento do projeto me ajudaram a analisar dados e a ajustar
tabelas, compartilhando conhecimentos estatísticos,cálculos e tantos outros
detalhes.
Ao Dr. Marcelo Drüg Barreto Vianna que, apesar do nosso curto tempo de
convívio, me incentivou e me deu coragem para finalizar este estudo.
Ao Prof. Sérgio Tufik e à Profa. Lia Rita Bittencourt que me convidaram para
fazer parte desta família que é o Instituto do Sono- AFIP, que me acolheu e a
qual pertenço até a presente data.
Meus sinceros agradecimentos,
viii
Dedicatória ...iv
Agradecimentos ...v
Sumário ...viii
Lista das Figuras ...x
Lista das Tabelas ...xi
Lista das Abreviaturas e dos Símbolos ...xii
Resumo ...xiv
1 - INTRODUÇÃO ...01
1.1. Objetivo principal ...03
2 - REVISÃO DA LITERATURA ...04
2.1. AOS: descrição, epidemiologia e fisiopatologia ...05
2.2. Consequências da AOS ...06
2.3. Tratamento da AOS com o CPAP ...09
2.4. Efeitos do CPAP nas comorbidades da AOS ...10
2.5. Mortalidade ...13
2.6. Fatores associados à adesão ao CPAP ...14
2.7. O Sham-CPAP ...17 2.8. Justificativa ...20 2.9. Hipótese ...20 2.10. Objetivos ...21 3 - MATERIAIS E MÉTODOS ...22 3.1. População ...23 3.2. Desenho do estudo ...23 3.3. Descrição do estudo ...24 3.4. Intervenções ...26 3.5. Análise estatística ...31
ix
4.1. Resultados gerais ...33
4.2. Número de desistências e de adesões ...35
4.3. Resultados após randomização ...36
5 - DISCUSSÃO ...40
6 - CONCLUSÕES ...49
7 - ANEXOS ...51
8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...58
x
Figura 1: Ilustração do mecanismo de ação do CPAP em paciente com a AOS ...10 Figura 2: Fatores associados à adesão ao CPAP (Adaptado de Allen e cols.,
2009) ...16
Figura 3: Ilustração do Sham-CPAP usado por Farré e cols., 1999 ...18 Figura 4: Rolha Silicone com orifício central de 4,5mm (resistor dentro do CPAP) ... 24 Figura 5: Fase 1 - “Swivel” com orifícios de 12 mm no total para adaptação à
máscara de CPAP (aumento de fuga pela máscara) ...25
Figura 6: Fluxograma do estudo (fase 2) ...26 Figura 7: Monitorização realizada durante a polissonografia ...28
xi
Tabela 1: Dados antropométricos e laboratoriais no momento basal dos grupos
Sham-CPAP e CPAP ...34
Tabela 2: Dados polissonográficos no momento basal e após titulação nos grupos Sham-CPAP e CPAP, e comparação entre e inter-grupos ...35
Tabela 3: Grupo Sham-CPAP: comparação dos dados clinicos e antropométricos ... 37
Tabela 4: Características laboratoriais do grupo Sham-CPAP ...38
Tabela 5: Grupo CPAP: comparação dos dados clínicos e antropométricos ...38
xii
AASM: Academia Americana de Medicina do Sono
AOS: Apneia Obstrutiva do Sono
AVE: Acidente Vascular Encefálico
CO2: Dióxido de Carbono
CPAP: Pressão Positiva Contínua nas Vias Aéreas
DRS: Distúrbios Respiratórios do Sono
ECG: Eletrocardiograma
ECRs: Estudos Clínicos Randomizados
EEG: Eletroencefalograma
ERA: Estudo de Estratificação de Risco Cardiovascular em Pacientes com AOS
EtCO2: Dióxido de Carbono Exalado
FA: Fibrilação Atrial
FC: Frequência Cardíaca
HAS: Hipertensão Arterial Sistêmica
HDL: Lipoproteína de Alta Densidade
Hg: Hemoglobina
Ht: Hematócrito
IAH: Índice de Apneia e Hipopneia
IC: Insuficiência Cardíaca
IL-6: Interleucina 6
IMC: Índice de Massa Corpórea
xiii
PAD: Pressão Arterial Diastólica
PAM: Pressão Arterial Média
PAS: Pressão Arterial Sistólica
PSG: Polissonografia
REM: Rapid Eye Movement
SED: Sonolência Excessiva Diurna
SERVO: Servoventilador
Sham-CPAP: CPAP Placebo
SOL: Sono de Ondas Lentas
TNF-αααα: Fator de Necrose Tumoral- Alfa
TTS: Tempo Total de Sono
VAS: Vias Aéreas Superiores
xiv
A Apneia Obstrutiva do Sono (AOS) moderada e grave, tem como principal tratamento a pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP). Nos estudos clínicos randomizados (ECRs) em pacientes com a AOS, a eficácia do CPAPfoi comparada a procedimentos “placebo” não ideais. O desenvolvimento do Sham-CPAP, já foi validado, no entanto, o tempo máximo de seu uso, sua eficácia e segurança ainda não foram adequadamente avaliados. Objetivo: Verificar a eficácia e segurança do uso do Sham-CPAP durante 6 meses, em um ECR, em pacientes com AOS moderada e grave. Desenho do Estudo: ECR duplo-cego. Método: Pacientes de ambos os sexos, com diagnóstico de AOS e com índice de apneia e hipopneia (IAH) ≥ 20 eventos/hora, diagnosticados por polissonografia (PSG) de noite inteira e com idade 35-65 anos, randomizados para uso de CPAP ou Sham-CPAP. As variáveis antropométricas, polissonográficas, ecocardiográficas e laboratoriais dos pacientes tratados, foram coletadas e analisadas durante 6 meses. Os valores normais do Dióxido de Carbono
(CO2) e do Dióxido de Carbono Exalado (EtCO2) foram medidos na máscara durante a
noite da PSG para a titulação do Sham-CPAP. Resultados: Dos 212 pacientes com a AOS, 72 foram randomizados para o tratamento com o CPAP ou o Sham-CPAP. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos no momento basal, com exceção do IAH e do índice de despertares que foram maiores no grupo CPAP (31,5±11,3Sham-CPAPvs.49,3±24,7CPAP e 25,3±11,9Sham-CPAPvs35,9±19,0CPAP, p<0,001).O número de desistências foi similar nos dois grupos durante o protocolo (p=0,59). Durante o acompanhamento do grupo Sham-CPAP foi observado um aumento da Pressão Arterial Diastólica (PAD), um aumento no Índice de Massa Corpórea (IMC) e uma redução da Lipoproteína de Alta Densidade (HDL) no sexto mês do protocolo (respectivamente p<0,001; p=0,01; p=0,001). A adesão ao Sham-CPAP foi menor no sexto mês de acompanhamento, em relação aos meses anteriores. Em relação às variáveis sanguíneas, houve queda progressiva e significativa nos valores da Hemoglobina (Hg) e do Hematócrito (Ht) no grupo estudado (respectivamente p<0,001; p=0,04; p=0,01).
Conclusões: Os resultados reforçam o uso do Sham-CPAP como placebo efetivo em
ECRs nos pacientes com a AOS, em relação à adesão, ao cegamento e à ausência de
retenção do CO2 na máscara. No entanto, o Sham-CPAP mostrou não ser seguro após
Apesar da ineficiência terapêutica, o efeito placebo tem sido descrito em diversos estudos clínicos randomizados (ECRs), e tem os seus resultados avaliados com base nas informações dos pacientes, nas suas expectativas e nas crenças em relação ao tratamento oferecido. O estudo placebo, randomizado e controlado é o método mais eficiente, validado e reconhecido no meio científico, sendo o mais utilizado para a realização de pesquisa clínica (1). O CPAP é o tratamento médico
padrão para a AOS moderada e grave, de acordo com os numerosos estudos randomizados e controlados realizados. Diferentes tipos de placebo têm sido utilizados nos estudos clínicos para avaliação do uso do CPAP no tratamento de pacientes com a AOS. Em estudos recentes, grupos controle foram formados por indivíduos não tratados, fazendo uso de medicações sem efeito real ou em uso de CPAP com pressão positiva mínima (4cmH2O)(2-4). Há evidência de que alguns pacientes com a AOS se beneficiam de baixas pressões nas vias aéreas para o tratamento efetivo, contra-indicando esse método como o placebo ideal (3).
Para atender à demanda de um placebo ideal para estudos com o CPAP na AOS, Farré e cols., em 1999, modificaram um aparelho de CPAP, reduzindo a pressão na máscara nasal a níveis iguais ou menores que 1cmH2O (5). Estas
mudanças melhoraram o desempenho do CPAP placebo como controle nos estudos clínicos randomizados em pacientes com a AOS, uma vez que não causavam mudanças no IAH.
Após o desenvolvimento do Sham-CPAP por Farré, alguns estudos começaram a utilizá-lo como placebo nos ensaios clínicos com diferentes
desfechos (6-32). Apesar do uso mais frequente do placebo para a AOS, apenas um
estudo avaliou a viabilidade, a efetividade e a segurança do modelo, ao investigar o uso do Sham-CPAP em pacientes com acidente vascular cerebral em fase aguda, tendo concluído que o placebo era efetivo, viável e seguro, nessa população até ao terceiro mês de acompanhamento (18). No que diz respeito à
eficiência, outro estudo comparou o efeito do Sham-CPAP e do CPAP nos parâmetros do sono de pacientes com a AOS, numa única noite de polissonografia. Os autores observaram pequenas diferenças nas variáveis do sono entre os grupos, com significância estatística, mas sem relevância clínica, confirmando o
existem estudos que mostrem a eficácia e a segurança do uso do Sham-CPAP na população de pacientes com a AOS em estudos clínicos de longa duração.
1.1 Objetivo principal
Verificar a eficácia e a segurança do uso do Sham-CPAP durante 6 meses, em estudo clínico randomizado em pacientes com AOS moderada e grave.
2.1 AOS: descrição, epidemiologia e fisiopatologia
A AOS é uma condição comum e secundária a um colapso intermitente das Vias Aéreas Superiores (VAS), com despertares do sono e hipóxia intermitente, que leva a uma má qualidade do sono e à sonolência excessiva diurna (SED). A AOS é indicada como sendo um dos fatores de risco para o aparecimento de condições cardiovasculares como a hipertensão arterial, a insuficiência cardíaca, o acidente vascular encefálico, a doença coronariana, a síndrome metabólica e as arritmias cardíacas (34). A AOS acentuada não tratada tem sido associada a uma maior mortalidade cardiovascular, estimando-se que o seu tratamento efetivo poderia evitar este desfecho (35).
Os eventos de apneias e hipopneias obstrutivas, bem como a limitação do fluxo aéreo ocorrem durante o sono. O ronco pode estar presente na AOS, indicando que há a diminuição ou o estreitamento da via aérea superior durante a respiração. A presença de um IAH superior a 5 episódios por hora de sono é considerado anormal no adulto.
A AOS é altamente prevalente e parece ter predisposição genética, sendo mais freqüente no sexo masculino e em indivíduos com excesso de peso. Apesar da grande variabilidade entre os grupos raciais e a faixa etária, estimativas iniciais apontam uma prevalência de 2% a 7% na população adulta de meia idade nos Estados Unidos (36-38). Um estudo epidemiológico realizado por Tufik e cols. na população adulta da cidade de São Paulo, observou haver uma prevalência de 32,9% da AOS, a qual foi diagnosticada por meio de uma polissonografia, sendo que
cerca de 7% apresentava a forma mais acentuada do distúrbio (39). Essa prevalência
mais elevada foi posteriormente confirmada em um estudo nos Estados Unidos (40),
no qual se observou que havia uma prevalência da AOS > 5/h em 34% dos homens entre os 30-70 anos e de 17% em mulheres na mesma faixa etária, e um outro na Suiça (41) que mostrou haver uma prevalência da AOS moderada e acentuada em
23,4% das mulheres e 49,7% da população masculina em indivíduos adultos.
O distúrbio tornou-se, portanto, uma preocupação na prática clínica, pela sua elevada prevalência na população geral e por representa um potencial fator de risco para o surgimento de doenças cardiovasculares. Além disto, existem evidências de aumento na taxa de mortalidade cardiovascular em pacientes
portadores desse distúrbio(35), além do aumento da mortalidade por outras causas
associadas à AOS (42).
A fisiopatologia da AOS é ainda bastante discutida. Diferenças anatômicas entre a faringe de pacientes com a AOS e indivíduos normais têm sido observadas. Os estudos com imagem mostram que os pacientes com a AOS têm um posicionamento inferior do osso hióide e um retro posicionamento da mandíbula. O uso de métodos de imagem mais sofisticados (Tomografia Computadorizada, reflexão acústica e Ressonância Magnética) mostra que esses pacientes apresentam uma redução do volume e da área das VAS, e também que existem variações fenotípicas por provável influência genética, como o tamanho da língua, o aumento das tonsilas e a obesidade. O depósito de gordura ao redor da passagem aérea altera a orientação e a função muscular. A redução da atividade dos músculos da faringe, associada à maior colapsabilidade das suas paredes, também facilita o
fechamento das VAS durante o sono em pessoas com AOS (43, 44). No entanto, Van
De Graaff mostroua importância da variação do volume pulmonar durante o sono, pois a tração caudal exercida pela inspiração durante o enchimento pulmonar causaria a redução da resistência nas VAS, facilitando a manutenção da sua
patência(45). A maior colapsabilidade das VAS no período do sono, também estaria
associada a um maior esforço respiratório e à alteração no fluxo nasal e oral, podendo desencadear a hipoxemia e a hipercapnia (43), processo que leva a um despertar com o restabelecimento da ventilação e que pode ocorrer várias vezes
durante a noite (46). O acúmulo de uma pequena quantidade (100 a 200ml) de fluido
edematoso no tecido das VAS nos pacientes com AOS e nos roncadores, principalmente no palato mole, poderia causar o repuxamento caudal e a contração durante a apneia do sono (47), além do que o engurgitamento vascular local contribui
para o aumento dos tecidos moles das VAS (48). O deslocamento rostral dos fluidos
das extremidades para as VAS, devido ao decúbito prolongado durante o sono, também tem sido associado à AOS (49).
2.2 Consequências da AOS
A associação da AOS à obesidade em pacientes adultos (50), o predomínio
com o seu aparecimento, sugerem fortemente tratar-se de um distúrbio sistêmico e não de uma anormalidade local (51-53).
Durante muito tempo, discutiu-se o quanto as alterações neuro-endócrinas observadas na AOS eram causadas apenas pela obesidade ou pela AOS por si só. No entanto, vários estudos evidenciam que a AOS leva ao aumento das citocinas inflamatórias e à resistência à insulina. As citocinas inflamatórias, como o Fator-α de Necrose Tumoral (TNF- α) e a Interleucina 6 (IL-6), estão envolvidas na regulação fisiológica do sono (54), podendo estar elevadas em pacientes com a AOS, quando comparados com indivíduos normais e com pacientes obesos sem a AOS (55-57). Quando os níveis do hematócrito são avaliados, a AOS grave apresenta níveis significativamente maiores em comparação com a leve e a moderada e os controles sem a AOS (58).
A AOS é definida como um fator de risco independente para a Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS). A prevalência da HAS na AOS varia entre 40
e 90%, ao passo que a presença da AOS em hipertensos varia de 22 a 62% (35,59-64).
Os pacientes com a AOS têm grande variabilidade da pressão arterial durante a noite, podendo não apresentar o descenso noturno observado nos indivíduos normais (65).
Os estudos sugerem também a participação da AOS como fator de risco para a isquemia miocárdica, as arritmias cardíacas, o acidente vascular encefálico e a morte súbita. Cutler e cols. mostraram que pacientes com sintomas da AOS necessitam de atendimento médico-hospitalar muito mais freqüente (66). Vários estudos mostraram haver uma importante associação entre a Insuficiência Cardíaca (IC) e a AOS. Javaheri e cols. identificaram que 11% dos homens com IC
apresentavam diagnóstico de AOS por meio da polissonografia (67). No estudo Sleep
Heart Health detectou-se que em pacientes apneicos e com IAH > 11/hora, a taxa de
probabilidade era 2,38 vezes maior para desenvolver IC, independentemente de outros fatores de risco já estabelecidos (68).
Entre os indivíduos com Acidente Vascular Encefálico (AVE), a incidência de distúrbio respiratório do sono foi maior do que 50% (63), com o predomínio da forma obstrutiva. No estudo de Yaggi e cols., os pacientes com apneia apresentaram duas vezes mais probabilidade de apresentar AVE, quando
comparados com os indivíduos sem a AOS, após 3,5 anos de seguimento e após o ajuste de potenciais fatores de confusão (69). Ainda permanece pouco claro se esses eventos detectados após o AVE são conseqüência ou uma condição preexistente ao evento cerebrovascular.
Durante cada episódio de apneia/hipopneia obstrutiva, a inspiração forçada contra a via aérea ocluída é acompanhada de um aumento da pressão negativa no espaço pleural. À medida que a apneia se prolonga, acentuam-se a hipoxemia e a hipercapnia, o que leva à vasoconstrição pulmonar, com o desenvolvimento da hipertensão pulmonar transitória(70). Por outro lado, ocorre a
estimulação do sistema nervoso simpático com vasoconstricção sistêmica, sendo que em alguns casos a pressão arterial sistólica(PAS) pode alcançar níveis significativamente elevados durante a noite após um episódio de apneia, mesmo nos indivíduos com pressão arterial normal durante a vigília (71). Além disto, os episódios de despertares que restabelecem a ventilação podem estar associados
ao aumento do tônus simpático e à fragmentação do sono (66). Já o fenômeno da
hipoxemia e a subsequente reoxigenação, repetido por diversas vezes durante a noite, ocasiona alterações de reperfusão com a formação de radicais livres (72). O estresse oxidativo é atualmente considerado um contribuinte importante para as consequências cardiovasculares observadas no grupo de pacientes apneicos (73).
O processo inflamatório é importante para o desenvolvimento da aterosclerose. O aumento da endotelina (potente vasoconstritor) e a redução da disponibilidade do ácido nítrico das prostaciclinas (vasodilatadores) foram demonstrados na AOS, e podem contribuir para o prejuízo do relaxamento vascular
(74,75). Outra evidência da lesão endotelial foi documentada por meio da produção
aumentada das moléculas de adesão, o que leva a uma maior ligação dos
monócitos ao endotélio (76). A homocisteína também foi descrita como aumentada na
AOS (77), como resultado da disfunção endotelial combinada à excessiva formação
de radicais livres. No entanto, um estudo não confirmou esta conclusão. Ao contrário, observou-se um aumento significativo da cisteína (um precursor da homocisteína) correlacionado à gravidade da AOS (78).
Além das consequências neuroendócrinas e cardiovasculares, a sonolência excessiva causada pela apneia pode ainda ser responsável pelo
aumento dos acidentes domésticos e de trânsito. A frequência destes acidentes em pacientes com a AOS tem sido descrita e estudada, principalmente a partir dos anos 80 (79). O tratamento com o CPAP reduz significativamente o risco de acidentes (80),
assim como diminui as consequências cardiovasculares (34,81).
Além dos efeitos descritos anteriormente, a gravidade da AOS tem sido relacionada ao aumento dos níveis do hematócrito. Segundo Choi e cols., este aumento pode ser causado pelos níveis da hipoxemia noturna, definida pelo tempo com saturação abaixo dos 90% e pela saturação média durante o sono (82).
2.3 Tratamento da AOS com o CPAP
O tratamento da AOS com o CPAP foi descrito inicialmente em 1981 por Sullivan e colaboradores (83). Desde então, mostrou-se o tratamento mais eficiente e indicado para os pacientes com distúrbios respiratórios do sono. O CPAP é atualmente o tratamento padrão-ouro para os pacientes com a AOS moderada e grave, independente dos sintomas. Os indivíduos com doenças cardiovasculares, independente da gravidade da AOS, também têm indicação do uso do CPAP de
acordo com as recomendações da Academia Americana de Medicina do Sono (84,85).
A presença da SED associada à AOS, e independente da sua gravidade, também tem o uso do CPAP como tratamento recomendado. Outras indicações possíveis do CPAP seriam para a AOS leve, a Síndrome de Resistência das Vias Aéreas e para o ronco primário (85,86).
Apesar da sua eficiência, o CPAP apresenta problemas quanto à adesão ao tratamento, o qual varia dos 49% até 90%(87-88). O tempo mínimo efetivo
recomendado para o uso do CPAP é de quatro horas por noite (85), sendo de cinco
horas a recomendação feita pelas Diretrizes Brasileiras de Tratamento da AOS (89).
Os estudos mais recentes mostram que sete horas por noite, durante qualquer horário de sono e numa pressão mínima adequada para corrigir todos os eventos respiratórios, se correlaciona com uma melhora da SED e da qualidade de vida (90).
O mecanismo de ação do dispositivo se dá por meio da pressão positiva nas VAS, gerando um splint pneumático, conforme esquematizado na Figura 1.
Figura 1- Ilustração do mecanismo de ação do CPAP em paciente com a AOS (Sullivan, 1981)(83)
2.4 Efeitos do CPAP nas comorbidades da AOS
Alguns dos efeitos atribuídos ao CPAP ocorrem no curto prazo. A normalização da arquitetura do sono, a redução da sonolência diurna, a melhora da produtividade, do humor, da memória e da irritabilidade, e a redução dos acidentes domésticos e automobilísticos, são rapidamente perceptíveis assim que o paciente começa o tratamento (80). Já o efeito do CPAP nas condições cardiovasculares como a
HAS, a doença cardíaca isquêmica ou o AVE, ainda não está bem esclarecido. Um estudo multicêntrico, randomizado e controlado, avaliou, durante 3,7 anos, o efeito prolongado do tratamento com o CPAP em pacientes com doenças cardiovasculares prévias, quando comparados aos não tratados.A terapia do CPAP, comparada à não terapia, não foi eficiente na prevenção dos eventos cardiovasculares nos pacientes
com a AOS moderada-acentuada e com doença cardiovascular prévia (91). Em
contraste, a redução da mortalidade com o uso do CPAP já está documentada (35). A redução da atividade simpática diurna em pacientes com a AOS, tratados com o CPAP durante um mês, foi descrita por Usui e cols., que mostraram uma melhora significativa no coeficiente de variação do intervalo RR ao ECG, assim como dos níveis da PA (92).
O efeito do tratamento com o CPAP na PA tem sido bastante estudado nos últimos tempos, porém a sua eficácia em tais desfechos clínicos ainda não está bem esclarecida. Em uma série de 11 pacientes com hipertensão arterial refratária, Logan e cols. observaram uma redução dos níveis pressóricos noturnos com o uso
do CPAP(93). Da mesma forma, Dursunoglu e cols. estudaram os efeitos agudos do
Via aérea pérvia
PRESSÃO POSITIVA CONTÍNUA NAS VAS
CPAP na PA e na FC durante 24 horas. No total, 12 pacientes com a AOS moderada a grave e hipertensos foram submetidos a uma noite de PSG basal e outra com o CPAP. A melhora da PAS, da PAD e da FC, ocorreu somente durante a
noite, não havendo melhora durante o período diurno (94). Pedrosa e cols. também
observaram a redução da PA diurna em pacientes com a AOS e HAS resistente,
após 6 meses de tratamento com o CPAP (95).
Raros são os estudos que avaliaram o efeito do CPAP na pressão arterial no longo prazo. Em outro estudo não controlado, Dernaika e cols. observaram que 12 meses do PAP reduziu a Pressão Arterial Média (PAM) diurna nos pacientes com HAS resistente aos medicamentos (96). Em um estudo multicêntrico controlado, Barbé e cols. estudaram os efeitos de 1 ano de tratamento com o CPAP, comparando-o com um tratamento conservador (dieta mais higiene do sono). A PAD diminuiu em -2,8 mmHg durante o dia, sendo que aqueles que usaram o CPAP por mais de 5,6 horas/noite obtiveram melhoras mais significativas. No entanto, a avaliação da PA foi realizada por meio do esfignomanômetro (97).
Duran-Cantolla e cols., num estudo multicêntrico, randomizado, placebo controlado com Sham-CPAP, avaliaram 340 pacientes com a AOS (IAH > 15 eventos/h) e a HAS recentemente diagnosticadas, e que não apresentavam sonolência diurna. Após 3 meses de tratamento, o grupo efetivamente tratado com o CPAP apresentou diminuição significativa das PAS, PAD e PAM durante 24 horas. No entanto, esta diminuição foi pequena e não atingiu uma queda maior do que 3
mmHg nas pressões (98). Muxfeldt e cols., num estudo randomizado, placebo
controlado (não tratamento) e duplo cego, não observaram mudanças significativas na pressão arterial de pacientes com hipertensão resistente e a AOS >15/h, após tratamento de 6 meses com o CPAP (99).Portanto, esta observação sugere que a
AOS deve ser considerada no diagnóstico diferencial das causas da HAS refratária, e que o uso do CPAP poderia auxiliar na redução das pressões arteriais noturnas e diurnas. No entanto, ainda existem controvérsias na literatura no que diz respeito ao efeito do tratamento com o CPAP (96,97,99).
Cormican e cols. trataram pacientes com IC e Distúrbios Respiratórios do Sono (DRS) com o CPAP durante um período ≥ 3 meses, tendo observado uma melhora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, nos marcadores de atividade
simpática e da qualidade de vida desses pacientes (100). O estudo CANPAP, desenhado com intenção de tratar, não mostrou uma redução de mortalidade nesses
pacientes com o uso do CPAP (101). Tais resultados sugerem a necessidade de uma
intervenção mais específica para tais distúrbios respiratórios em pacientes com IC. Yoshihisa e cols. sugeriram a modalidade de ventilação não invasiva ou servoventilação, e não com o CPAP, como tratamento de escolha para pacientes com IC e respiração de Cheyne-Stokes (102). A recente publicação do estudo
SERVE-HF, em 2015, no entanto, observou um aumento da mortalidade cardiovascular em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida que usaram o servoventilador (Servo), quando comparados ao grupo controle (103). Por isso, a Academia Americana de Medicina do Sono (AASM), após avaliação de uma força tarefa, não indica o uso do Servo nos pacientes com IC e fração de ejeção ≤ 45%, orientando o seu uso apenas para àqueles com fração de ejeção maior do que 45%
(104). No entanto, no presente estudo, os pacientes com redução da fração de ejeção
não foram incluídos.
A relação entre a AOS e as arritmias cardíacas já foi estudada por alguns
autores (105,106), mas não há consenso nos resultados observados, e a prevalência,
tanto das taquiarritmias como das bradiarritmias, ainda é desconhecida. Estudos mais recentes, como o Sleep Heart Health Study, mostraram evidências de uma associação independente entre a AOS e as arritmias cardíacas noturnas, como a fibrilação atrial (FA) e as arritmias ventriculares complexas (107). Poucos estudos controlados existem em relação ao efeito do CPAP em outras arritmias cardíacas, porém o tratamento com o CPAP tem sido relacionado à melhora da recorrência da FA em pacientes com a AOS tratados com o CPAP (108,109).
O tratamento dos pacientes com AVE e AOS com o CPAP tem sido objeto frequente de discussão. Estudos recentes reforçam o tratamento destes pacientes, independente da fase do AVE (aguda, subaguda ou crônica), com o CPAP, quando
associados à AOS (110). No entanto, esses pacientes apresentaram níveis variáveis
de adesão (111,112). Em meta-análise realizada por Broadley e cols., 53% dos indivíduos com AVE agudo apresentavam IAH > 10, sendo que o CPAP foi tolerado de forma satisfatória pela maioria (111). No entanto, Brown e cols. observaram uma tolerância reduzida ao CPAP nos pacientes com AVE agudo e AOS associada, em estudo randomizado e placebo controlado com o Sham-CPAP (18). A associação
entre o AVE e a AOS continua sendo objeto de pesquisa, e o potencial benefício do CPAP, particularmente no processo agudo, necessita de maiores investigações.
Outro efeito do CPAP observado se refere à melhora e até mesmo à reversão das alterações inflamatórias e do estresse oxidativo em pacientes com a AOS, mas a suspensão do tratamento pode contribuir para a piora do quadro (113,114).
Foi mostrada, em alguns estudos, uma associação independente da AOS com os diversos componentes da síndrome metabólica, particularmente a resistência à insulina e ao metabolismo lipídico anormal (115). Em revisões recentes a respeito da relação entre a AOS e o diabetes tipo 2, os autores enfatizaram o mecanismo, relacionando a hipóxia intermitente à resistência à insulina (116,117). O tratamento efetivo com o CPAP foi associado à melhora da sensibilidade à insulina em
pacientes com a AOS (118). Alguns estudos sugerem um efeito deletério da AOS no
sistema imunológico e nos marcadores inflamatórios. Steiropoulos e cols. mostraram o efeito do uso prolongado do CPAP na melhora da imunidade celular e na redução
dos marcadores inflamatórios em pacientes com boa adesão ao CPAP (119).
Os efeitos do tratamento com o CPAP na redução dos níveis do hematrócrito foram relatados por Krieger e cols., tanto como efeito imediato (durante uma noite de uso do CPAP), quanto no uso do CPAP no longo prazo (120,121). Segundo os autores, o mecanismo responsável por esse efeito seria uma hemodiluição causada pelo tratamento do CPAP, em contrapartida ao efeito natriurético observado nos pacientes com a AOS.
2.5 Mortalidade
Existem vários estudos com acompanhamento no longo prazo que avaliam o efeito do CPAP na morbidade e mortalidade cardiovascular. Peker e cols. mostraram um aumento da incidência das doenças cardiovasculares nos pacientes submetidos a tratamentos não eficientes para a AOS, quando comparados aos pacientes com tratamento adequado, durante um período de acompanhamento por 7 anos, sem qualquer evidência de doença cardiovascular no início do estudo (122).
O estudo de Marin e cols. mostrou que as taxas de morbidade e mortalidade cardiovascular aumentam apenas nos pacientes com a AOS acentuada
e não tratada. No entanto, os roncadores primários e os pacientes com a AOS leve e grave tratados corretamente, tiveram uma morbidade e mortalidade muito similar à da população gera(35).
De acordo com Campos-Rodriguez e cols., a adesão ao CPAP influencia na sobrevida de forma linear. A sobrevida acumulada para 5 anos foi significativamente menor em pacientes com adesão menor que 1h/noite, em comparação com os que o usaram por mais de 6h/noite (123).
Nos estudos realizados por Martinéz-Garcia e cols., num estudo observacional, o uso do CPAP no longo prazo em pacientes com AVE e AOS acentuada causou uma redução significativa na mortalidade em 5 anos, quando comparados com o grupo que não usou o CPAP. No entanto, os autores definiram como uma limitação do estudo a baixa adesão ao CPAP no grupo estudado (30% de adesão) (124). Mais recentemente, num estudo prospectivo e observacional, os mesmos autores analisaram a mortalidade cardiovascular em mulheres com a AOS acentuada que usavam o CPAP e com outras que não o usavam, tendo observado o aumento da mortalidade no grupo mais grave e não tratado (125). Resultado semelhante foi observado num grupo de idosos com a AOS acentuada, que teve maior mortalidade cardiovascular no grupo não tratado com o CPAP (126).
Apesar do efeito positivo do CPAP mostrado na literatura, os estudos controlados com uma amostra significativa de pacientes, avaliados no longo prazo, são poucos frequentes e com a análise prejudicada pela baixa adesão ao CPAP, pelo que existe a necessidade de estudos controlados adequadamente, por um período prolongado, para a avaliação do real efeito do CPAP nas consequências da AOS.
2.6 Fatores associados à adesão ao CPAP
A adesão a uma medicação ou a um tratamento é definida como a aceitação satisfatória ao programa sugerido, e é dependente da percepção do paciente entre a importância do tratamento e o seu custo. A adesão a um tratamento médico, em geral, tem sido pouco relacionada à idade, sexo, nível educacional,
Mundial da Saúde, 50% dos pacientes com doença crônica não seguem o
tratamento recomendado (128). A adesão ao tratamento da AOS com o CPAP segue
o mesmo parâmetro dos regimes complexos de tratamento, apresentando em média 50% de adesão ao CPAP durante o primeiro ano do uso deste (129).
O CPAP é o tratamento mais efetivo para a AOS e tem efeitos benéficos como a normalização da arquitetura do sono, a redução da sonolência diurna, a melhora da produtividade, a elevação do humor, a redução dos acidentes automobilísticos, a redução da pressão arterial e dos eventos cardíacos (90,130). Apesar dos grandes benefícios trazidos pelo tratamento, a terapia tem um sucesso limitado pelo fato de ser um tratamento contínuo e de longo prazo, o qual gera uma baixa adesão. Além disto, considerações cosméticas também têm sido atribuídas à não aceitação e à não adesão ao tratamento (131).
O entendimento da doença e da importância do tratamento com o CPAP são importantes para o sucesso da terapia. A definição de adesão ao CPAP difere em vários trabalhos científicos, sendo o de Kribbs e cols um dos únicos que definiu o
tempo de uso ideal de ≥ 4horas por noite em 70% das noites monitoradas (87). Esta
definição de adesão tem sido contestada por alguns pesquisadores, embora seja
aceita como padrão pela AAMS (85). Porém, em um estudo posterior, multicêntrico,
realizado por Weaver e cols., observou-se que quanto maior o número de horas usando o CPAP, maiores os benefícios para a SED (132).
Muitos estudos tentaram identificar os fatores preditores de adesão ao CPAP, tendo alguns sugerido uma relação positiva entre o uso da ventilação noturna e o gênero, a idade, a gravidade da doença, a sonolência e o status socioeconômico, embora as conclusões tenham sido inconsistentes (85, 90). Sin e
cols. observaram que uma boa adesão ao CPAP foi conseguida por meio de um programa de educação intensiva antes do seu uso, com vídeos informativos sobre a AOS, os seus sintomas e consequências, incluindo uma explicação detalhada a respeito do CPAP. Uma enfermeira experiente acompanhava o paciente após o início da terapia, reforçando o tratamento por meio de material para leitura e do mesmo vídeo que era repetido em outras ocasiões. O paciente em uso do CPAP se comunicava por telefone diariamente com a enfermeira, retornando para consulta na segunda semana após receber o CPAP, na quarta semana e no terceiro e sexto
meses de tratamento. O resultado desse programa foi uma adesão acima de 4 horas de uso por noite em 84% dos pacientes. O estudo concluiu que uma alta adesão ao CPAP era conseguida por meio da educação persistente e um intenso seguimento e cuidados integrados (133).
Estudos recentes analisaram as variáveis psicológicas como preditores de adesão. Wild e cols. mostraram que fatores psicológicos, avaliados pelo modelo de cognição social de Wallston, foram preditores de adesão ao CPAP, e sugeriram que as construções cognitivas e crenças são aspectos importantes na motivação do uso, as quais se correlacionam aos comportamentos saudáveis (134). Allen e cols.
publicaram um manual clínico para a adesão ao CPAP, tendo classificado os fatores de adesão ao uso do CPAP em dois grupos, o que promove uma boa adesão e o que promove uma baixa adesão (135), conforme mostrado na figura abaixo.
Figura 2 - Fatores associados à adesão ao CPAP (Adaptado de Allen e cols., 2009) ( 135).
GRANDE ADESÃO
AOS acentuada (> 30 eventos/h)
Resolução da sonolência e outros sintomas Comorbidades associadas
Benefícios rápidos (< 7 dias) Máscara confortável
Titulação automática
APAP vs Bi-Level PAP vs CPAP Uso de umidificador
Esposa compartilha a cama Paciente idoso; feminino Parceiro de cama
Educação e suporte pela equipe Auto-referência
Auto-gestão de doença crônica
Disponibilidade comportamental para mudar AOS= Apneia Obstrutiva do Sono
PAP= Pressão Positiva nas Vias Aéreas
CPAP= Pressão Positiva Contínua nas Vias Aéreas APAP = Auto CPAP
Bollig e cols. também definiram outros fatores que poderiam melhorar a adesão ao CPAP, tendo os autores enfatizado o esforço em equipe desde o primeiro contato com o paciente. A equipe de trabalho deveria ser formada, além do companheiro (a) de quarto, pelos fornecedores de equipamentos, os fisioterapeutas, a equipe da clínica do sono, o médico especialista em sono, o médico de atenção primária e um serviço de enfermagem domiciliar. Eles concluíram que a adesão dependeria da quantidade de informação e educação dada ao paciente, mas também do papel da equipe médica frente a ele. O profissional responsável pela adesão deveria avaliar as variáveis frequência e duração noturna do uso do CPAP, conhecimento do paciente sobre o equipamento, cuidados com a máscara, com o umidificador e conforto da máscara. Perguntas a respeito da melhora dos sintomas e relatos do companheiro (a) de quarto, além da mudança nas condições clínicas e no peso do paciente, deveria ser parte do acompanhamento, pois aumenta as
possibilidades de êxito (131). Budhiraja e cols., num estudo multicêntrico
randomizado, placebo controlado com Sham-CPAP, com a duração de 6 meses, avaliaram a adesão ao CPAP. Os autores observaram que a adesão no grupo de tratamento efetivo foi melhor nos mais idosos e nos pacientes com doenças cardiovasculares associadas. A congestão nasal e a ansiedade foram relacionadas à pior adesão no grupo de tratamento efetivo (25).
2.7 O Sham-CPAP
O CPAP é o tratamento indicado para a AOS moderada e grave. Diversos estudos clínicos randomizados e controlados avaliaram a efetividade desse tratamento em pacientes com a AOS (85). Inicialmente os estudos clínicos utilizavam
placebos não ideais (136) como, por exemplo, o CPAP com pressão mínima, o grupo
sem intervenção ou o placebo medicamentoso (137,138). Farre e cols. observaram
falhas nesses estudos, uma vez que os instrumentos de comparação entre os pacientes dos grupos tratado e não tratado eram diferentes. Em um esforço para criar um placebo "ideal", ou seja, um método idêntico ao tratamento que seria estudado, no entanto não efetivo,os autores modificaram um CPAP de modo a que a
pressão na máscara fosse menor do que 1cmH2O (denominado Sham-CPAP). Neste
máscara do CPAP para eliminar a resistência ao fluxo aéreo (e praticamente cancelar a pressão nasal), e um resistor com um pequeno orifício foi colocado entre o CPAP e o circuito (5)(figura 2). O ruído produzido pelo ventilador e pelo fluxo de ar
através da máscara ficou igual ao do CPAP efetivo. O diâmetro do orifício expiratório
foi aumentado de 4 para 10 cmH2O, e um resistor de 4mm de diâmetro foi colocado
entre a traqueia e o gerador de fluxo do CPAP. O sistema foi testado em 8 pacientes com a AOS, sendo mantida uma pressão média de 0,4 cm H2O no circuito. A
saturação da oxihemoglobina, o dióxido de carbono expirado (EtCO2), a temperatura
média e a umidade foram medidas na máscara, evitando a reinalação.
Figura 3 - Ilustração do Sham-CPAP adaptadode Farré e cols, 1999 (5)
As variáveis do sono foram avaliadas pela polissonografia realizada em duas noites consecutivas, com escolha aleatória dos pacientes para o grupo Sham-CPAP e para os pacientes não tratados, com a troca dos aparelhos entre os grupos na noite seguinte. Não houve diferenças significativas nos parâmetros do sono e nos parâmetros ventilatórios, e na medida dos gases nas noites avaliadas.
Em 2001, Henke e cols. avaliaram as funções neuropsicológicas e variáveis polissonográficas de 46 pacientes coma AOS, para determinar o efeito da terapia com o CPAP e com o Sham-CPAP (pressões entre 0 -1 cmH2O) nesses
parâmetros. Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos parâmetros do sono, mas, os pacientes do grupo tratado melhoraram a função neuropsicológica testada(139).
Recentemente, Rodway e cols., com o intuito de confirmar o uso do Sham-CPAP como um placebo ideal, analisaram os parâmetros polissonográficos de pacientes com a AOS, avaliados em uma noite basal comparada à noite de estudo com o Sham-CPAP. Os autores observaram diferenças significativas na piora da qualidade do sono na noite com o Sham-CPAP (redução da eficiência do sono, aumento do índice de despertares, aumento do estágio 1 do sono não REM e aumento da latência para o REM). Os parâmetros respiratórios também foram avaliados, tendo havido aumento das hipopneias na noite do Sham-CPAP e redução das apneias durante a mesma noite. Um discreto aumento do IAH na noite da titulação também foi observado, assim como o aumento da saturação da oxihemoglobina nesse grupo, quando comparado à noite basal. Apesar destas conclusões significativas, os autores estimaram que tais resultados não comprometeram o uso do equipamento placebo. O Sham-CPAP tem sido o placebo de escolha nos estudos randomizados e controlados para a avaliação da efetividade do tratamento com o CPAP (33). Brown e cols. avaliaram a viabilidade do uso do Sham-CPAP numa população de pacientes com AVE aguda e com diagnóstico de AOS com IAH maior do que 5/h. Dos 74 pacientes inicialmente com AVE e AOS confirmada, 32 foram randomizados para o grupo CPAP ou grupo Sham-CPAP e, destes, apenas 19 (respectivamente 8 e 11) terminaram o acompanhamento de 3 meses. Egea e cols. selecionaram 60 pacientes com IAH >10/hora e ICC com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45%, e sortearam-nos para tratamento com o CPAP ou o Sham-CPAP durante 3 meses. O CPAP mostrou-se eficiente nesses pacientes, com melhora da fração de ejeção naqueles com a FEVE >30%. No entanto, o aumento da FEVE no grupo tratado não foi acompanhado pela melhora das outras variáveis cardiológicas. Ambos os estudos mostraram que o Sham-CPAP pode ser um placebo efetivo para os estudos clínicos randomizados,
2.8 Justificativa
A literatura mundial estuda os efeitos da AOS na saúde desde a descrição inicial Guilleminault e cols. em 1973 (140). Após a descoberta do CPAP para
tratamento da AOS por Sullivan em 1981 (83), diversos estudos têm sido realizados
para avaliar as consequências da AOS e a sua melhora após tratamento. Antes e mesmo após a descrição do Sham-CPAP como placebo ideal para esses estudos, muitos grupos continuaram usando a condição de não tratamento, o tratamento subclínico e outras modalidades, como o controle nos estudos clínicos randomizados.
Beecher, em 1955, descreveu o que seria a metodologia ideal para a pesquisa clinica, sendo os estudos duplo-cegos, placebocontrolados e randomizados considerado o método efetivo para isso. O controle ideal, nesse modelo, é o instrumento mais semelhante ao tratamento a ser testado (141-143). O uso de controles tão diferentes no estudo do CPAP na AOS incentivou à criação de um placebo mais adequado por Farré e cols.(5), posteriormente adaptado no presente estudo.
As consequências neurocognitivas da AOS são rapidamente evidenciadas
(16) , no entanto, as consequências cardiovasculares normalmente aparecem com o
tempo da doença, e para se testar o efeito do CPAP nessas consequências são necessários estudos de longo prazo. Para se usar o placebo nesses estudos, seria necessário testar-se a sua segurança por períodos mais longos, uma vez que a análise dos parâmetros do sono, ventilatórios (18,33,139) e de retenção de gases (5), foram testados por curtos períodos de tempo. Já existem estudos com Sham-CPAP descritos na literaturatura com a duração do uso do placebo de uma noite a 6 meses
16,18,33,139), no entanto nenhum deles tinha o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança
do Sham-CPAP sem pressão efetiva nas VAS em pacientes com a AOS, especialmente nos estudos clínicos por períodos longos de tempo.
A hipótese do presente estudo foi a de que o Sham-CPAP é um placebo bem tolerado, eficaz e seguro, podendo ser utilizado em médio e longo prazo nos estudos clínicos randomizados e placebo controlados na polpulação com a AOS.
2.10 Objetivos
Principais:
Desenvolver um Sham-CPAP e verificar a eficácia e segurança deste dispositivo em um estudo randomizado, durante 6 meses, em pacientes com a AOS em grau moderado e acentuado.
Secundários:
1) Comparar os parâmetros antropométricos, polissonogáficos, laboratoriais e ecocardiográficos em pacientes em uso do Sham-CPAP e do Sham-CPAP.
2) Mostrar a aplicabilidade do uso do Sham-CPAP como controle, em estudos randomizados em pacientes com a AOS em grau moderado e acentuado no estudo ERA (estratificação de risco cardiovascular na AOS).
3.1 População
Os participantes que fizeram parte deste estudo foram consecutivamente convocados,entre março de 2010 e dezembro de 2012 a partir do banco de dados do Instituto do Sono de São Paulo (Associação Fundo Incentivo à Pesquisa), tinham diagnóstico recente de AOS e pertenciam a um estudo maior (ERA), registrado no Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP sob número 1546/05 e Clinical Trials (NCT00768625).
Foram incluídos os pacientes que, após PSG basal, apresentavam IAH ≥ 20/hora de sono, idade entre 35 e 65 anos, não fumantes, sem histórico de internação recente e com prova de função pulmonar normal (VEF1/CVF > 70%), IMC < 40 kg/m2.
Critérios de exclusão
Os pacientes que, no último ano, sofreram algum tipo de acidente devido às consequências da AOS (near-missaccident), os que tiveram qualquer contato prévio com o CPAP, os com comprometimento cardiovascular grave determinado por meio de avaliação clínica (Anexo 1), teste ergométrico e ecocardiograma com Doppler.
Outros critérios de exclusão foram a gravidez, o analfabetismo, a doença pulmonar concomitante, as alterações neurocognitivas graves ou as doenças neurológicas ou psiquiátricas graves.
Os pacientes com AOS moderada e grave que não puderam ser randomizados e, portanto, foram excluídos do estudo, foram encaminhados imediatamente para tratamento com o CPAP no ambulatório.
3.2 Desenho do estudo
Estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado.
Duzentos e doze pacientes com AOS ≥ 20/h foram consecutivamente convocados, sendo 76 incluídos no estudo após preencherem os critérios de inclusão. Após a avaliação clínica e a assinatura do termo de consentimento, os participantes foram sorteados em blocos de 4para os grupos CPAP ou Sham-CPAP e encaminhados para a noite de titulação (144). Tanto os investigadores como os participantes não sabiam a que grupo pertenciam em todas as fases do estudo.
Apenas os técnicos de polissonografia, na noite da titulação, sabiam a que grupo pertenciam (recebiam um envelope lacrado com nome do grupo para o qual o paciente fora sorteado). Dos 76 pacientes randomizados e encaminhados para a titulação, 1 deles, do grupo CPAP, não compareceu para realizar o exame, e 3 pacientes, do grupo Sham-CPAP, foram excluídos por problemas técnicos na realização da capnografia na noite de titulação.
Após a PSG para titulação, os 72 pacientes incluídos, iniciaram o uso do CPAP ou do Sham-CPAP, tendo sido acompanhados no primeiro, terceiro e sexto mês por meio de consulta médica, para medida de pressão arterial ambulatorial e questionário clínico dos sintomas (anexo 1), coleta de sangue em jejum para avaliação laboratorial, ecardiográfica com Doppler, prova de função pulmonar e a avaliação pela clinica de CPAP, com preenchimento dos questionários de cadastro e de acompanhamento ao longo do tempo (anexos 2 e 3).
3.3 Descrição do estudo
O estudo foi dividido nas fases 1 e 2 conforme a descrição que se segue.
Fase 1- Desenvolvimento de um Sham CPAP
O Sham-CPAP desenvolvido para este estudo foi aperfeiçoado a partir do modelo de Farré e cols. (5). No dispositivo adaptou-se um resistor feito com uma rolha de silicone que vedava a saída do gerador, e no interior da rolha foi feito um orifício de 4,5 mm. Esse resistor foi inserido no circuito interno do CPAP (S8, Resmed™), impossibilitando a sua visualização pelo paciente, e aumentava a resistência ao fluxo de saída do gerador, conforme visualizado na figura 4.
Figura 4 - Rolha Silicone com orifício central de 4,5mm (resistor dentro do CPAP)
Um conector foi inserido entre a máscara e o circuito (WhisperSwivel®, Respironics, Inc), sendo criado um sistema de vazamento não perceptível pelo paciente. Nesse “Swivel” foram feitos 4 orifícios, num total de 12mm, para aumentar a fuga aérea, gerando um nível de pressão não terapêutico na máscara nasal. Todos os pacientes usavam o mesmo modelo de máscara (Comfort Classic – Philips
Respironics®). Apesar da ausência de pressão terapêutica na máscara, a pressão no
visor do gerador era mantida de acordo com a pressão normalmente prescrita (10
cmH2O), a qual foi testada por manometria no laboratório, e que ajudava a manter a
sensação de ventilação na máscara. A pressão final no circuito era de 0,5 a 1,5 cm H2O, sendo imperceptível a diferença para o paciente e para o examinador, uma vez que o orifício original de expiração e o ruído original do CPAP foram mantidos. A pressão final causava um fluxo suficiente para convencer o paciente de que ele estava sendo tratado, e a presença desse fluxo, assim como do ruído do gerador, mantinha a sensação tátil e audível que não lhe permitia saber a diferença entre o Sham-CPAP e o CPAP (figura 5).
Figura 5 - Fase 1:“Swivel” com orifícios de 12 mm no total para adaptação à máscara do CPAP (aumento de fuga pela máscara)
Fase 2 - Braço do estudo Sham
Nessa fase, realizou
controlado. Depois de selecionados, conforme descrito anteriormente e obedecidos os critérios de inclusão e exclusão, os 72 pacientes foram
em dois grupos, 39 no grupo CPAP e 33 no Sham
titulação, de forma que não sabiam a qual dos grupos pertenciam.
O ecocardiograma com Doppler (IE33®, Philips Medical Systems), teste ergométrico e prova de função pulmonar, foram realizados no momento basal para afastar a probabilidade da existência de doenças respiratórias e cardíacas.
Após a PSG para titulação do CPAP, os pacientes iniciaram o uso deste ou do Sham-CPAP, tendo sido acompanhados nos 1
consulta com a equipe médica, o questionário clínico de sintomas (anexo 1) cadastro e acompanhamento do uso do CPAP
avaliação laboratorial, o ecocardiograma com Doppler, a prova de função pulmonar e a avaliação do uso noturno do CPAP, também foram realizados (figura 6).
Fase 1:“Swivel” com orifícios de 12 mm no total para adaptação à máscara do CPAP (aumento de fuga pela máscara)
Braço do estudo Sham-controlado.
Nessa fase, realizou-se um estudo duplo-cego, 6 meses placebo controlado. Depois de selecionados, conforme descrito anteriormente e obedecidos os critérios de inclusão e exclusão, os 72 pacientes foram aleatoriamente
em dois grupos, 39 no grupo CPAP e 33 no Sham-CPAP, e submetidos à PSG de titulação, de forma que não sabiam a qual dos grupos pertenciam.
O ecocardiograma com Doppler (IE33®, Philips Medical Systems), teste função pulmonar, foram realizados no momento basal para afastar a probabilidade da existência de doenças respiratórias e cardíacas.
Após a PSG para titulação do CPAP, os pacientes iniciaram o uso deste CPAP, tendo sido acompanhados nos 1o, 3o e 6o meses por meio de consulta com a equipe médica, o questionário clínico de sintomas (anexo 1) cadastro e acompanhamento do uso do CPAP (anexos 2 e 3).
avaliação laboratorial, o ecocardiograma com Doppler, a prova de função pulmonar avaliação do uso noturno do CPAP, também foram realizados (figura 6).
Fase 1:“Swivel” com orifícios de 12 mm no total para adaptação à máscara do
cego, 6 meses placebo-controlado. Depois de selecionados, conforme descrito anteriormente e obedecidos
aleatoriamente alocados CPAP, e submetidos à PSG de
O ecocardiograma com Doppler (IE33®, Philips Medical Systems), teste função pulmonar, foram realizados no momento basal para afastar a probabilidade da existência de doenças respiratórias e cardíacas.
Após a PSG para titulação do CPAP, os pacientes iniciaram o uso deste meses por meio de consulta com a equipe médica, o questionário clínico de sintomas (anexo 1) e de (anexos 2 e 3). Além disto, a avaliação laboratorial, o ecocardiograma com Doppler, a prova de função pulmonar
Figura 6 – Fluxograma do estudo (fase 2)
3.4 Intervenções
Avaliação clínica
Todos os participantes foram examinados por um médico clínico que realizou um exame físico com ausculta cardíaca e respiratória, e avaliações antropométricas como o peso, a altura e as circunferências do pescoço, da cintura e do quadril (Anexo 1). A PA foi medida segundo as diretrizes para a HAS da Sociedade Brasileira de Cardiologia (2010)(145) e, posteriormente, os pacientes foram
encaminhados para as avaliações descritas a seguir.
Polissonografia Basal
Os pacientes foram para a cama no seu horário habitual, tendo as variáveis do sono sido colhidas e gravadas com o uso de amplificadores e
pré-amplificadores (EMBLA
), e de um sistema computadorizado de sono (EMBLA
) com frequência de amostragem de 200 Hz/s por canal.
Um total de 4 derivações de EEG (C3-A2, C4-A1, Fz-A1, O1-A1), 2 canais de
eletro-oculograma (C3), 2 canais de eletromiograma (região mentoniana e tibial
anterior bilateral) e uma derivação de ECG (D2 modificada) foram colhidas.
A respiração foi monitorada por meio de cânula nasal com medição do fluxo por transdutor de pressão, a monitorização do fluxo oral, e a pletismografia de indutância torácica e abdominal para a monitorização do esforço respiratório. A oximetria de pulso foi obtida com o uso de um oxímetro (Nonin™, modelo 9500. Plymouth, USA).
Em todas as modalidades de exame de polissonografia realizados, a AOS foi definida de acordo com os critérios internacionais vigentes na época (146).
A presença de outras alterações do sono, como os movimentos periódicos de membros e os comportamentos anormais, também foram confirmados durante a PSG. Os estágios do sono, os parâmetros respiratórios, cardiovasculares e despertares, foram analisados de maneira cega por um especialista. A latência
para o início do sono, o tempo total de sono, a eficiência do sono, o número de despertares e o seu índice por hora de sono, as porcentagens e os tempos em minutos dos estágios não-REM e REM do sono, a latência para início do sono, a latência para a primeira época do sono REM, as apneias, as hipopneias, o IAH, a saturação média e mínima da oxi-hemoglobina, além do tempo de saturação abaixo de 90% durante a noite de sono, também foram medidas.
Figura 7 - Monitorização realizada durante a polissonografia
Polissonografia para titulação do CPAP/Sham-CPAP
Os pacientes que participaram do estudo foram encaminhados para a PSG com o CPAP, para a realização da titulação efetiva ou para o exame com o Sham-CPAP. Apenas os técnicos responsáveis pelo exame sabiam a que grupos eles pertenciam (recebiam um envelope lacrado e sorteado com o nome sham ou CPAP dentro do mesmo). A análise do exame foi realizada por um médico especialista em sono que definiu a pressão do CPAP titulado e a pressão do
Sham-CPAP, mantendo sempre, no segundo, uma pressão de 10 cm H20, para manter a
Uma máscara nasal padronizada (Comfort Classic Philips-Respironics®)
foi selecionada para o início do exame, de acordo com o tamanho adaptado à face do paciente. O técnico responsável apresentou o equipamento e a máscara ao paciente antes do início do exame e respondeu às suas questões sobre o uso do CPAP naquela noite.
O protocolo de titulação do CPAP na PSG seguiu os parâmetros internacionais (86) somente no grupo CPAP.
No grupo Sham-CPAP, a capnografia foi realizada via cateter nasal para a medida do EtCO2, (Dixtal®, CO2SMO), para assegurar a ausência da retenção do
CO2 durante a noite de titulação. Os parâmetros de normalidade foram avaliados de
acordo com as definições publicadas pela Academia Americana de Medicina do Sono em 2007(146).
Espirometria
Os testes da função pulmonar foram realizados usando um sistema computadorizado (Koko spirometer®; Pulmonary Data Service Instrumentation, Inc.; Loisville, KY), seguindo os procedimentos recomendados pela Sociedade Americana de Tórax (147), a fim de excluir alguma doença pulmonar. O sistema foi calibrado uma
vez ao dia com uma seringa de 3 litros. Todas as medidas foram realizadas na posição sentada, tendo sido mensurado o volume expiratório final no primeiro segundo (VEF1), a capacidade vital forçada (CVF) e a relação VEF1/CVF. Para a
interpretação dos dados obtidos, os resultados deviam ter pelo menos 3 curvas aceitáveis.
A manobra de ventilação voluntária máxima também foi realizada, tendo sido o paciente estimulado a respirar tão rapidamente e profundamente quanto possível. A ventilação voluntária máxima foi determinada a partir de pelo menos três manobras aceitáveis, e o melhor teste foi aquele que teve o maior valor. Não foi utilizado o broncodilatador durante a espirometria (147).
Ecocardiograma 2D com Doppler
Todos os exames foram realizados conforme as recomendações da
American Society of Echocardiography (148), utilizando um aparelho de
ecocardiografia IE33 (Royal Philips Electronics, Netherlands) com capacidade de armazenamento digital e análise off-line antes dos tratamentos, a fim de avaliar doenças cardíacas. Cada ciclo cardíaco completo foi obtido nos cortes apicais de quatro e duas câmaras, onde foi analisado o componente longitudinal da contratilidade miocárdica nos segmentos basais, médios e apicais das paredes inferior, anterior, septal e lateral. Os exames foram repetidos 1 mês, 3 meses e 6 meses após o início do tratamento com o CPAP.
Avaliação laboratorial
No dia da avaliação clínica, os pacientes e os controles foram submetidos à venopunção com coleta de 30 ml de sangue, após 12 horas de jejum. Hemograma completo e a velocidade de hemossedimentação foram medidos por detecção automática e microscópica (ADVIA 120, Siemens®). Glicemia de jejum, colesterol total e frações (HDL, LDL e VLDL), triglicerídeos, ureia, creatinina, sódio, potássio, ácido úrico e medidas de função hepática foram mensuradas por meio de ensaio automatizado (ADVIA 1650, Siemens®).
Avaliação e acompanhamento ao uso do CPAP
Os atendimentos foram realizados por 2 profissionais: um médico especializado e um fisioterapeuta experiente e treinado para acompanhamento do CPAP. A rotina de atendimento está descrita abaixo.
Pré – CPAP
Atendimento com o profissional responsável.
Fornecimento e regulagem dos aparelhos de acordo com a sorteio para os grupos CPAP ou Sham-CPAP.
