O CPAP é o tratamento indicado para a AOS moderada e grave. Diversos estudos clínicos randomizados e controlados avaliaram a efetividade desse tratamento em pacientes com a AOS (85). Inicialmente os estudos clínicos utilizavam
placebos não ideais (136) como, por exemplo, o CPAP com pressão mínima, o grupo
sem intervenção ou o placebo medicamentoso (137,138). Farre e cols. observaram
falhas nesses estudos, uma vez que os instrumentos de comparação entre os pacientes dos grupos tratado e não tratado eram diferentes. Em um esforço para criar um placebo "ideal", ou seja, um método idêntico ao tratamento que seria estudado, no entanto não efetivo,os autores modificaram um CPAP de modo a que a
pressão na máscara fosse menor do que 1cmH2O (denominado Sham-CPAP). Neste
máscara do CPAP para eliminar a resistência ao fluxo aéreo (e praticamente cancelar a pressão nasal), e um resistor com um pequeno orifício foi colocado entre o CPAP e o circuito (5)(figura 2). O ruído produzido pelo ventilador e pelo fluxo de ar
através da máscara ficou igual ao do CPAP efetivo. O diâmetro do orifício expiratório
foi aumentado de 4 para 10 cmH2O, e um resistor de 4mm de diâmetro foi colocado
entre a traqueia e o gerador de fluxo do CPAP. O sistema foi testado em 8 pacientes com a AOS, sendo mantida uma pressão média de 0,4 cm H2O no circuito. A
saturação da oxihemoglobina, o dióxido de carbono expirado (EtCO2), a temperatura
média e a umidade foram medidas na máscara, evitando a reinalação.
Figura 3 - Ilustração do Sham-CPAP adaptadode Farré e cols, 1999 (5)
As variáveis do sono foram avaliadas pela polissonografia realizada em duas noites consecutivas, com escolha aleatória dos pacientes para o grupo Sham- CPAP e para os pacientes não tratados, com a troca dos aparelhos entre os grupos na noite seguinte. Não houve diferenças significativas nos parâmetros do sono e nos parâmetros ventilatórios, e na medida dos gases nas noites avaliadas.
Em 2001, Henke e cols. avaliaram as funções neuropsicológicas e variáveis polissonográficas de 46 pacientes coma AOS, para determinar o efeito da terapia com o CPAP e com o Sham-CPAP (pressões entre 0 -1 cmH2O) nesses
parâmetros. Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos parâmetros do sono, mas, os pacientes do grupo tratado melhoraram a função neuropsicológica testada(139).
Recentemente, Rodway e cols., com o intuito de confirmar o uso do Sham-CPAP como um placebo ideal, analisaram os parâmetros polissonográficos de pacientes com a AOS, avaliados em uma noite basal comparada à noite de estudo com o Sham-CPAP. Os autores observaram diferenças significativas na piora da qualidade do sono na noite com o Sham-CPAP (redução da eficiência do sono, aumento do índice de despertares, aumento do estágio 1 do sono não REM e aumento da latência para o REM). Os parâmetros respiratórios também foram avaliados, tendo havido aumento das hipopneias na noite do Sham-CPAP e redução das apneias durante a mesma noite. Um discreto aumento do IAH na noite da titulação também foi observado, assim como o aumento da saturação da oxihemoglobina nesse grupo, quando comparado à noite basal. Apesar destas conclusões significativas, os autores estimaram que tais resultados não comprometeram o uso do equipamento placebo. O Sham-CPAP tem sido o placebo de escolha nos estudos randomizados e controlados para a avaliação da efetividade do tratamento com o CPAP (33). Brown e cols. avaliaram a viabilidade do uso do Sham-CPAP numa população de pacientes com AVE aguda e com diagnóstico de AOS com IAH maior do que 5/h. Dos 74 pacientes inicialmente com AVE e AOS confirmada, 32 foram randomizados para o grupo CPAP ou grupo Sham-CPAP e, destes, apenas 19 (respectivamente 8 e 11) terminaram o acompanhamento de 3 meses. Egea e cols. selecionaram 60 pacientes com IAH >10/hora e ICC com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45%, e sortearam-nos para tratamento com o CPAP ou o Sham-CPAP durante 3 meses. O CPAP mostrou-se eficiente nesses pacientes, com melhora da fração de ejeção naqueles com a FEVE >30%. No entanto, o aumento da FEVE no grupo tratado não foi acompanhado pela melhora das outras variáveis cardiológicas. Ambos os estudos mostraram que o Sham-CPAP pode ser um placebo efetivo para os estudos clínicos randomizados,
2.8 Justificativa
A literatura mundial estuda os efeitos da AOS na saúde desde a descrição inicial Guilleminault e cols. em 1973 (140). Após a descoberta do CPAP para
tratamento da AOS por Sullivan em 1981 (83), diversos estudos têm sido realizados
para avaliar as consequências da AOS e a sua melhora após tratamento. Antes e mesmo após a descrição do Sham-CPAP como placebo ideal para esses estudos, muitos grupos continuaram usando a condição de não tratamento, o tratamento subclínico e outras modalidades, como o controle nos estudos clínicos randomizados.
Beecher, em 1955, descreveu o que seria a metodologia ideal para a pesquisa clinica, sendo os estudos duplo-cegos, placebocontrolados e randomizados considerado o método efetivo para isso. O controle ideal, nesse modelo, é o instrumento mais semelhante ao tratamento a ser testado (141-143). O uso de controles tão diferentes no estudo do CPAP na AOS incentivou à criação de um placebo mais adequado por Farré e cols.(5), posteriormente adaptado no presente estudo.
As consequências neurocognitivas da AOS são rapidamente evidenciadas
(16) , no entanto, as consequências cardiovasculares normalmente aparecem com o
tempo da doença, e para se testar o efeito do CPAP nessas consequências são necessários estudos de longo prazo. Para se usar o placebo nesses estudos, seria necessário testar-se a sua segurança por períodos mais longos, uma vez que a análise dos parâmetros do sono, ventilatórios (18,33,139) e de retenção de gases (5), foram testados por curtos períodos de tempo. Já existem estudos com Sham-CPAP descritos na literaturatura com a duração do uso do placebo de uma noite a 6 meses
16,18,33,139), no entanto nenhum deles tinha o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança
do Sham-CPAP sem pressão efetiva nas VAS em pacientes com a AOS, especialmente nos estudos clínicos por períodos longos de tempo.
A hipótese do presente estudo foi a de que o Sham-CPAP é um placebo bem tolerado, eficaz e seguro, podendo ser utilizado em médio e longo prazo nos estudos clínicos randomizados e placebo controlados na polpulação com a AOS.
2.10 Objetivos
Principais:
Desenvolver um Sham-CPAP e verificar a eficácia e segurança deste dispositivo em um estudo randomizado, durante 6 meses, em pacientes com a AOS em grau moderado e acentuado.
Secundários:
1) Comparar os parâmetros antropométricos, polissonogáficos, laboratoriais e ecocardiográficos em pacientes em uso do Sham- CPAP e do CPAP.
2) Mostrar a aplicabilidade do uso do Sham-CPAP como controle, em estudos randomizados em pacientes com a AOS em grau moderado e acentuado no estudo ERA (estratificação de risco cardiovascular na AOS).
3.1 População
Os participantes que fizeram parte deste estudo foram consecutivamente convocados,entre março de 2010 e dezembro de 2012 a partir do banco de dados do Instituto do Sono de São Paulo (Associação Fundo Incentivo à Pesquisa), tinham diagnóstico recente de AOS e pertenciam a um estudo maior (ERA), registrado no Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP sob número 1546/05 e Clinical Trials (NCT00768625).
Foram incluídos os pacientes que, após PSG basal, apresentavam IAH ≥ 20/hora de sono, idade entre 35 e 65 anos, não fumantes, sem histórico de internação recente e com prova de função pulmonar normal (VEF1/CVF > 70%), IMC < 40 kg/m2.
Critérios de exclusão
Os pacientes que, no último ano, sofreram algum tipo de acidente devido às consequências da AOS (near-missaccident), os que tiveram qualquer contato prévio com o CPAP, os com comprometimento cardiovascular grave determinado por meio de avaliação clínica (Anexo 1), teste ergométrico e ecocardiograma com Doppler.
Outros critérios de exclusão foram a gravidez, o analfabetismo, a doença pulmonar concomitante, as alterações neurocognitivas graves ou as doenças neurológicas ou psiquiátricas graves.
Os pacientes com AOS moderada e grave que não puderam ser randomizados e, portanto, foram excluídos do estudo, foram encaminhados imediatamente para tratamento com o CPAP no ambulatório.
3.2 Desenho do estudo
Estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado.
Duzentos e doze pacientes com AOS ≥ 20/h foram consecutivamente convocados, sendo 76 incluídos no estudo após preencherem os critérios de inclusão. Após a avaliação clínica e a assinatura do termo de consentimento, os participantes foram sorteados em blocos de 4para os grupos CPAP ou Sham-CPAP e encaminhados para a noite de titulação (144). Tanto os investigadores como os participantes não sabiam a que grupo pertenciam em todas as fases do estudo.
Apenas os técnicos de polissonografia, na noite da titulação, sabiam a que grupo pertenciam (recebiam um envelope lacrado com nome do grupo para o qual o paciente fora sorteado). Dos 76 pacientes randomizados e encaminhados para a titulação, 1 deles, do grupo CPAP, não compareceu para realizar o exame, e 3 pacientes, do grupo Sham-CPAP, foram excluídos por problemas técnicos na realização da capnografia na noite de titulação.
Após a PSG para titulação, os 72 pacientes incluídos, iniciaram o uso do CPAP ou do Sham-CPAP, tendo sido acompanhados no primeiro, terceiro e sexto mês por meio de consulta médica, para medida de pressão arterial ambulatorial e questionário clínico dos sintomas (anexo 1), coleta de sangue em jejum para avaliação laboratorial, ecardiográfica com Doppler, prova de função pulmonar e a avaliação pela clinica de CPAP, com preenchimento dos questionários de cadastro e de acompanhamento ao longo do tempo (anexos 2 e 3).
3.3 Descrição do estudo
O estudo foi dividido nas fases 1 e 2 conforme a descrição que se segue.
Fase 1- Desenvolvimento de um Sham CPAP
O Sham-CPAP desenvolvido para este estudo foi aperfeiçoado a partir do modelo de Farré e cols. (5). No dispositivo adaptou-se um resistor feito com uma rolha de silicone que vedava a saída do gerador, e no interior da rolha foi feito um orifício de 4,5 mm. Esse resistor foi inserido no circuito interno do CPAP (S8, Resmed™), impossibilitando a sua visualização pelo paciente, e aumentava a resistência ao fluxo de saída do gerador, conforme visualizado na figura 4.
Figura 4 - Rolha Silicone com orifício central de 4,5mm (resistor dentro do CPAP)
Um conector foi inserido entre a máscara e o circuito (WhisperSwivel®, Respironics, Inc), sendo criado um sistema de vazamento não perceptível pelo paciente. Nesse “Swivel” foram feitos 4 orifícios, num total de 12mm, para aumentar a fuga aérea, gerando um nível de pressão não terapêutico na máscara nasal. Todos os pacientes usavam o mesmo modelo de máscara (Comfort Classic – Philips
Respironics®). Apesar da ausência de pressão terapêutica na máscara, a pressão no
visor do gerador era mantida de acordo com a pressão normalmente prescrita (10
cmH2O), a qual foi testada por manometria no laboratório, e que ajudava a manter a
sensação de ventilação na máscara. A pressão final no circuito era de 0,5 a 1,5 cm H2O, sendo imperceptível a diferença para o paciente e para o examinador, uma vez que o orifício original de expiração e o ruído original do CPAP foram mantidos. A pressão final causava um fluxo suficiente para convencer o paciente de que ele estava sendo tratado, e a presença desse fluxo, assim como do ruído do gerador, mantinha a sensação tátil e audível que não lhe permitia saber a diferença entre o Sham-CPAP e o CPAP (figura 5).
Figura 5 - Fase 1:“Swivel” com orifícios de 12 mm no total para adaptação à máscara do CPAP (aumento de fuga pela máscara)
Fase 2 - Braço do estudo Sham
Nessa fase, realizou
controlado. Depois de selecionados, conforme descrito anteriormente e obedecidos os critérios de inclusão e exclusão, os 72 pacientes foram
em dois grupos, 39 no grupo CPAP e 33 no Sham
titulação, de forma que não sabiam a qual dos grupos pertenciam.
O ecocardiograma com Doppler (IE33®, Philips Medical Systems), teste ergométrico e prova de função pulmonar, foram realizados no momento basal para afastar a probabilidade da existência de doenças respiratórias e cardíacas.
Após a PSG para titulação do CPAP, os pacientes iniciaram o uso deste ou do Sham-CPAP, tendo sido acompanhados nos 1
consulta com a equipe médica, o questionário clínico de sintomas (anexo 1) cadastro e acompanhamento do uso do CPAP
avaliação laboratorial, o ecocardiograma com Doppler, a prova de função pulmonar e a avaliação do uso noturno do CPAP, também foram realizados (figura 6).
Fase 1:“Swivel” com orifícios de 12 mm no total para adaptação à máscara do CPAP (aumento de fuga pela máscara)
Braço do estudo Sham-controlado.
Nessa fase, realizou-se um estudo duplo-cego, 6 meses placebo controlado. Depois de selecionados, conforme descrito anteriormente e obedecidos os critérios de inclusão e exclusão, os 72 pacientes foram aleatoriamente
em dois grupos, 39 no grupo CPAP e 33 no Sham-CPAP, e submetidos à PSG de titulação, de forma que não sabiam a qual dos grupos pertenciam.
O ecocardiograma com Doppler (IE33®, Philips Medical Systems), teste função pulmonar, foram realizados no momento basal para afastar a probabilidade da existência de doenças respiratórias e cardíacas.
Após a PSG para titulação do CPAP, os pacientes iniciaram o uso deste CPAP, tendo sido acompanhados nos 1o, 3o e 6o meses por meio de consulta com a equipe médica, o questionário clínico de sintomas (anexo 1) cadastro e acompanhamento do uso do CPAP (anexos 2 e 3).
avaliação laboratorial, o ecocardiograma com Doppler, a prova de função pulmonar avaliação do uso noturno do CPAP, também foram realizados (figura 6).
Fase 1:“Swivel” com orifícios de 12 mm no total para adaptação à máscara do
cego, 6 meses placebo- controlado. Depois de selecionados, conforme descrito anteriormente e obedecidos
aleatoriamente alocados CPAP, e submetidos à PSG de
O ecocardiograma com Doppler (IE33®, Philips Medical Systems), teste função pulmonar, foram realizados no momento basal para afastar a probabilidade da existência de doenças respiratórias e cardíacas.
Após a PSG para titulação do CPAP, os pacientes iniciaram o uso deste meses por meio de consulta com a equipe médica, o questionário clínico de sintomas (anexo 1) e de (anexos 2 e 3). Além disto, a avaliação laboratorial, o ecocardiograma com Doppler, a prova de função pulmonar
Figura 6 – Fluxograma do estudo (fase 2)
3.4 Intervenções
Avaliação clínica
Todos os participantes foram examinados por um médico clínico que realizou um exame físico com ausculta cardíaca e respiratória, e avaliações antropométricas como o peso, a altura e as circunferências do pescoço, da cintura e do quadril (Anexo 1). A PA foi medida segundo as diretrizes para a HAS da Sociedade Brasileira de Cardiologia (2010)(145) e, posteriormente, os pacientes foram
encaminhados para as avaliações descritas a seguir.
Polissonografia Basal
Os pacientes foram para a cama no seu horário habitual, tendo as variáveis do sono sido colhidas e gravadas com o uso de amplificadores e pré-
amplificadores (EMBLA
), e de um sistema computadorizado de sono (EMBLA
) com frequência de amostragem de 200 Hz/s por canal.
Um total de 4 derivações de EEG (C3-A2, C4-A1, Fz-A1, O1-A1), 2 canais de
eletro-oculograma (C3), 2 canais de eletromiograma (região mentoniana e tibial
anterior bilateral) e uma derivação de ECG (D2 modificada) foram colhidas.
A respiração foi monitorada por meio de cânula nasal com medição do fluxo por transdutor de pressão, a monitorização do fluxo oral, e a pletismografia de indutância torácica e abdominal para a monitorização do esforço respiratório. A oximetria de pulso foi obtida com o uso de um oxímetro (Nonin™, modelo 9500. Plymouth, USA).
Em todas as modalidades de exame de polissonografia realizados, a AOS foi definida de acordo com os critérios internacionais vigentes na época (146).
A presença de outras alterações do sono, como os movimentos periódicos de membros e os comportamentos anormais, também foram confirmados durante a PSG. Os estágios do sono, os parâmetros respiratórios, cardiovasculares e despertares, foram analisados de maneira cega por um especialista. A latência
para o início do sono, o tempo total de sono, a eficiência do sono, o número de despertares e o seu índice por hora de sono, as porcentagens e os tempos em minutos dos estágios não-REM e REM do sono, a latência para início do sono, a latência para a primeira época do sono REM, as apneias, as hipopneias, o IAH, a saturação média e mínima da oxi-hemoglobina, além do tempo de saturação abaixo de 90% durante a noite de sono, também foram medidas.
Figura 7 - Monitorização realizada durante a polissonografia
Polissonografia para titulação do CPAP/Sham-CPAP
Os pacientes que participaram do estudo foram encaminhados para a PSG com o CPAP, para a realização da titulação efetiva ou para o exame com o Sham-CPAP. Apenas os técnicos responsáveis pelo exame sabiam a que grupos eles pertenciam (recebiam um envelope lacrado e sorteado com o nome sham ou CPAP dentro do mesmo). A análise do exame foi realizada por um médico especialista em sono que definiu a pressão do CPAP titulado e a pressão do Sham-
CPAP, mantendo sempre, no segundo, uma pressão de 10 cm H20, para manter a
Uma máscara nasal padronizada (Comfort Classic Philips-Respironics®)
foi selecionada para o início do exame, de acordo com o tamanho adaptado à face do paciente. O técnico responsável apresentou o equipamento e a máscara ao paciente antes do início do exame e respondeu às suas questões sobre o uso do CPAP naquela noite.
O protocolo de titulação do CPAP na PSG seguiu os parâmetros internacionais (86) somente no grupo CPAP.
No grupo Sham-CPAP, a capnografia foi realizada via cateter nasal para a medida do EtCO2, (Dixtal®, CO2SMO), para assegurar a ausência da retenção do
CO2 durante a noite de titulação. Os parâmetros de normalidade foram avaliados de
acordo com as definições publicadas pela Academia Americana de Medicina do Sono em 2007(146).
Espirometria
Os testes da função pulmonar foram realizados usando um sistema computadorizado (Koko spirometer®; Pulmonary Data Service Instrumentation, Inc.; Loisville, KY), seguindo os procedimentos recomendados pela Sociedade Americana de Tórax (147), a fim de excluir alguma doença pulmonar. O sistema foi calibrado uma
vez ao dia com uma seringa de 3 litros. Todas as medidas foram realizadas na posição sentada, tendo sido mensurado o volume expiratório final no primeiro segundo (VEF1), a capacidade vital forçada (CVF) e a relação VEF1/CVF. Para a
interpretação dos dados obtidos, os resultados deviam ter pelo menos 3 curvas aceitáveis.
A manobra de ventilação voluntária máxima também foi realizada, tendo sido o paciente estimulado a respirar tão rapidamente e profundamente quanto possível. A ventilação voluntária máxima foi determinada a partir de pelo menos três manobras aceitáveis, e o melhor teste foi aquele que teve o maior valor. Não foi utilizado o broncodilatador durante a espirometria (147).
Ecocardiograma 2D com Doppler
Todos os exames foram realizados conforme as recomendações da
American Society of Echocardiography (148), utilizando um aparelho de
ecocardiografia IE33 (Royal Philips Electronics, Netherlands) com capacidade de armazenamento digital e análise off-line antes dos tratamentos, a fim de avaliar doenças cardíacas. Cada ciclo cardíaco completo foi obtido nos cortes apicais de quatro e duas câmaras, onde foi analisado o componente longitudinal da contratilidade miocárdica nos segmentos basais, médios e apicais das paredes inferior, anterior, septal e lateral. Os exames foram repetidos 1 mês, 3 meses e 6 meses após o início do tratamento com o CPAP.
Avaliação laboratorial
No dia da avaliação clínica, os pacientes e os controles foram submetidos à venopunção com coleta de 30 ml de sangue, após 12 horas de jejum. Hemograma completo e a velocidade de hemossedimentação foram medidos por detecção automática e microscópica (ADVIA 120, Siemens®). Glicemia de jejum, colesterol total e frações (HDL, LDL e VLDL), triglicerídeos, ureia, creatinina, sódio, potássio, ácido úrico e medidas de função hepática foram mensuradas por meio de ensaio automatizado (ADVIA 1650, Siemens®).
Avaliação e acompanhamento ao uso do CPAP
Os atendimentos foram realizados por 2 profissionais: um médico especializado e um fisioterapeuta experiente e treinado para acompanhamento do CPAP. A rotina de atendimento está descrita abaixo.
Pré – CPAP
Atendimento com o profissional responsável.
Fornecimento e regulagem dos aparelhos de acordo com a sorteio para os grupos CPAP ou Sham-CPAP.
Fornecimento de material informativo e didático sobre o uso do equipamento, realização de questionário geral (anexo 2) e instruções pertinentes aos aparelhos CPAP e sobre a AOS.
Ajuste dos parâmetros pré-determinados pelo médico, após PSG de titulação da pressão do CPAP.
Ajuste da pressão do Sham-CPAP de 10 cmH2O no momento da
entrega do aparelho.
Pós - CPAP
Contato telefônico 7 dias após o início do uso do CPAP e do Sham- CPAP e atendimento se necessário.
Atendimento individual para a avaliação dos parâmetros do CPAP e do Sham-CPAP, orientação a respeito do uso do CPAP, orientações em relação à higienização e ao reforço em relação à importância do tratamento. Questionário de seguimento ao uso do CPAP (anexo 3);1 mês, 3 meses e 6 meses após o início do tratamento.
Estas avaliações visavam assegurar o uso do CPAP e resolver eventuais dúvidas, questionamentos e raros efeitos colaterais ou problemas de adaptação à