ANÁLISE DA INCORPORAÇÃO DE FÁRMACOS EM MEMBRANAS BIODEGRADÁVEIS DE PBAT/PLA
R. D. Costa, C. L. B. de R. Costa, W. H. C. L. A. de Sena, A. M. D. Leite, K. M. de S. Viana
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal (RN), Brasil E-mail: raqueldantas@msn.com
RESUMO
Membranas foram obtidas utilizando o método da inversão de fases através da técnica de evaporação de solvente a partir da blenda de Poli(Adipato Co-Tereftalato de Butileno)/Poliácido Láctico (PBAT/PLA) e avaliou-se a incorporação do fármaco composto de Hidrato de Calcipotriol e Dipropionato de Betametasona. Analisou-se o modo de incorporação do fármaco de acordo com o tempo de dissolução do mesmo. Os filmes foram caracterizados por MEV, DRX, FTIR e permeação ao vapor d’água. Por MEV foi observado que os filmes obtidos são densos, conforme requerido para a aplicação. No DRX observaram-se os picos característicos do PBAT e PLA na membrana pura e com a incorporação do fármaco houve acréscimo dos seus respectivos picos, indicando a efetividade da incorporação. À permeação de vapor, obteve-se fluxo satisfatório, condizente com a necessidade sugerida. Desse modo, os filmes obtidos podem ser utilizados como sistema para aplicação em liberação controlada de fármacos.
Palavras-chave: Blendas PBAT/PLA, incorporação de fármacos, filme polimérico, evaporação do solvente.
INTRODUÇÃO
Polímeros podem ser considerados biomateriais visto que são biodegradáveis e capazes de interagir com sistemas vivos no controle do curso de
procedimentos diagnósticos ou terapêuticos(1). Membrana pode ser definida
como uma barreira que separa duas fases e restringe total ou parcialmente o transporte de vários produtos químicos de uma maneira seletiva (2).
A seleção de uma técnica para a fabricação de membranas poliméricas depende da escolha do polímero e da estrutura desejada da membrana. As técnicas mais comumente usadas para a preparação de membranas poliméricas incluem inversão de fases, a qual pode ser descrita como um processo no qual a solução de polímero inicialmente homogênea é transformada de maneira controlada de um estado líquido para um estado sólido. Essa transformação pode
ser realizada de várias maneiras, como por exemplo, a separação de fases induzida por evaporação. A solução de polímero é feita num solvente ou numa mistura de um não solvente volátil, e o solvente é deixado a evaporar, conduzindo a precipitação ou deposição(3).
O PBAT é um polímero biodegradável que apresenta propriedades mecânicas similares aos filmes de polietileno, porém tem maior permeabilidade ao vapor de água, sendo obtido a partir de derivados do petróleo(4). O PLA é
amplamente utilizado como material de andaimes devido à sua biodegradabilidade(5).
A blenda comercial PLA+PBAT é um bioplástico de alta qualidade e versátil, com a vantagem de ser certificado como compostável e apresentar conteúdo de base biológica. As principais áreas de uso dessa blenda são filmes plásticos, como sacos de lixo orgânico ou filmes agrícolas. Mas também pode produzir soluções de embalagem compostáveis, como revestimento de barreira de migração em papel, embalagens de espuma e produtos de moldagem por injeção(6).
O Daivobet é um medicamento de uso comercial composto por hidrato de calcipotriol e dipropionato de betametasona, utilizado no tratamento tópico da psoríase, afecção causada pela produção exacerbada das células da pele, causando vermelhidão, descamação e espessamento da pele (7).
Este trabalho tem como principal objetivo a obtenção e caracterização de membranas de PBAT/PLA e a avaliação da incorporação do Daivobet à sua estrutura para que possam ser utilizadas como dispositivo de liberação controlada.
METODOLOGIA Materiais
Foi utilizada como matriz polimérica a blenda de Poli(Adipato Co-Tereftalato de Butileno)/Poliácido Láctico (PBAT/PLA), de nome comercial Ecovio LBX 8145, com índice de fluidez entre 1 e 1,7g/10 minutos (190°C/5kg), a qual possui 45% em massa de PLA, na forma de peletes de cor branca, fornecida pela BASF.
O fármaco utilizado foi o composto por hidrato de Calcipotriol e dipropionato de Betametasona na forma de gel (50 μg/g + 0,5 mg/g).
Para o preparo da solução foi utilizado como solvente o Clorofórmio, fabricado pela Alphatec, de densidade entre 1,482g/mL a 25°C e 1,486 g/mL a 25°C e ponto de ebulição em torno de 61,2°C.
Métodos
Os filmes obtidos foram preparados através do método de inversão de fases pela técnica de evaporação do solvente. Todas as soluções ficaram em agitação por 24h. O Ecovio foi dissolvido em proporções em massa de 20 de polímero para 80 de solvente (20%) e também 15 de polímero para 85 de solvente (15%). Após a dissolução do polímero, as soluções foram espalhadas em placas de vidro com o auxílio de bastões de vidro e deixadas para secagem por 30 minutos.
Em seguida foi testada a incorporação do fármaco, com 5% de concentração em soluções de Ecovio 10% e 15% de polímero. Foram geradas três soluções distintas para cada concentração do polímero, sendo que a diferença encontra-se no horário em que o fármaco foi acrescentado à solução. Num tipo foi adicionado no início da agitação, gerando os filmes 10:5:85 0h e 15:5:80 0h. No outro, o fármaco foi adicionado após 6h de dissolução do polímero no solvente, gerando os filmes 10:5:85 6h e 15:5:80 6h, e por último, o fármaco foi acrescentado após a total dissolução do Ecovio no clorofórmio, tendo ficado sob agitação por cerca de uma hora para uniformização da solução, dando origem aos filmes 10:5:85 23h e 15:5:80 23h. Todas as membranas obtidas estão descritas na tabela 1.
Tabela 1. Descrição das amostras obtidas.
Nome da amostra
Composição
Tempo inicial do fármaco
Ecovio (g) Daivobet (g) Clorofórmio (g)
10% 10 0 90 - 15% 15 0 85 - 10:5:85 0h 10 5 85 0h 10:5:85 6h 10 5 85 6h 10:5:85 23h 10 5 85 23h 15:5:80 0h 15 5 80 0h 15:5:80 6h 15 5 80 6h 15:5:80 23h 15 5 80 23h Caracterizações
A Difração de Raios-X (DRX) foi realizada em equipamento Bruker D2 PHASER, com varredura entre 3° e 70° e passo angular de 0,02°. Para a Espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR) foi utilizado espectrômetro Bruker FT-IR VERTEX 70, com espectros na faixa de 400 a 4000cm-1. Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) foi feita para análises
transversais e de superfície em equipamento Hitachi Tabletop Microscope TM-3000, operando em voltagem de 15kV, a fratura das amostras foi realizada mediante resfriamento em nitrogênio líquido. Para quantificar a permeação ao vapor dos filmes obtidos, foram realizadas medidas de acordo com a norma ASTM E96(8).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
As figuras 1 e 2 apresentam os resultados de DRX do fármaco e dos filmes obtidos respectivamente. Os resultados de DRX dos sistemas com o Ecovio puro e com fármaco e do fármaco puro demonstraram pico alargado em aproximadamente 20° para o fármaco puro, figura 1, o que o caracteriza como um material semicristalino.
Figura 1. Difratogramas de DRX do fármaco.
Figura 2. Difratogramas dos filmes de Ecovio a 10% e 15%, respectivamente.
Os difratogramas das matrizes de Ecovio apresentam bandas mais largas e mais intensas quando o filme apresenta menor concentração do polímero. É possível observar em todos os difratogramas que em torno de 40° aparece um pequeno pico, possivelmente devido a alguma fase cristalizável do material. Em torno de 17°, 20°, 23° e 25° observam-se pequenos picos referentes a presença do PBAT na blenda Ecovio(9), corroborando estudos anteriores(10). Para 10%,
figura 2a, a curva para o T=0 (vermelha), está mais amorfa do que para 15%, figura 2b, daí tem-se que aumentando a quantidade de polímero, aumenta-se o percentual cristalizável da amostra. Já a curva de 6h (azul) para 10% se assemelha bastante à curva de 23h (rosa). Enquanto que para 15% a curva de 6h apresenta um pico mais definido em torno dos 20°, possivelmente devido a alguma organização do material em função da quantidade de polímero, ou seja, com mais polímero existem mais fases organizadas.
As análises de FTIR das matrizes de Ecovio puro e com fármaco e do fármaco puro estão apresentadas nas figuras 3 e 4. Para o fármaco, os espectros
apresentam-se com estiramento vibracional em aproximadamente 2950cm-1,
referente aos grupos CH e em 1390cm-1 referente ao CH3.
Figura 3. FTIR do fármaco.
Figura 4. FTIR dos filmes de Ecovio a 10% e 15%, respectivamente.
As matrizes de Ecovio apresentam espectros com estiramento vibracional
em aproximadamente 1750cm-1 referentes aos picos da carbonila, conforme
reportam estudos anteriores(11), e a banda característica do grupo C-O em torno
de 1270cm-1. Observam-se em todos os espectros das matrizes de Ecovio, um
pequeno pico em torno de 1200cm-1, referentes aos grupos CH, representativos
da estrutura cristalina do PLA, conforme a literatura(12), além dos estiramentos
referentes ao grupo CH, em torno de 2950cm-1 e CH
2 em cerca de 730 cm-1,
puro e com fármaco, observa-se intensificação das bandas referentes às ligações CH.
Figura 5. MEV do filme de Ecovio. Superfície, transversal: x500 e x1000.
As imagens de MEV do filme de polímero puro em incidência superficial e transversal estão evidenciadas na figura 5, apresentando domínios esféricos e com outros formatos irregulares. Superficialmente a membrana apresenta-se densa, sem poros. Transversalmente existem fases dispersas alongadas com inclusões em seu interior. Todas essas características são confirmadas em estudos anteriores(14). Além disso, pode-se observar a existência de pontos
brancos, que possivelmente são partículas não dissolvidas do polímero. Não foi possível obter imagens das amostras contendo fármaco por limitações técnicas do equipamento. Entretanto, é possível avaliar de maneira indireta a morfologia das membranas com fármaco através da análise de sua permeação.
Os resultados da análise de permeação ao vapor estão apresentados nas figuras 6 e 7. Na figura 6, observa-se a média de variação da massa de água de acordo com o tempo. Pode-se definir, a partir da análise dos gráficos, que as membranas com maior concentração de polímero, apresentam-se mais densas, o que proporcionou uma menor variação, ou seja, mais baixa permeabilidade da membrana ao vapor d’água. Observa-se ainda que a 10%, o acréscimo do fármaco após a dissolução do polímero aumenta a permeação, e a 15%, diminui. Ambos os casos comprovam que ocorre modificação na estrutura da membrana, sugerindo melhor incorporação do fármaco à solução.
Figura 6. Variação da massa de água nas amostras com filmes a 10% e 15%. A figura 7 apresenta a média de permeação de vapor d’água para cada um dos oito filmes obtidos. Observa-se que os gráficos das amostras puras assemelham-se aos das amostras nas quais o fármaco foi acrescido à solução junto com o polímero (0h), sendo praticamente imperceptível a diferença entre eles, indicando que nesse caso não há mudança significativa na morfologia da membrana. Ainda, as amostras em que o fármaco foi acrescentado 6h e 23h depois do início da dissolução do polímero, apresentam uma média de transmissão diferente da pura e semelhantes entre si, sendo para 23h maior do que para 6h, em ambas as concentrações de polímero.
CONCLUSÕES
De acordo com a análise dos difratogramas, observou-se que quanto mais tarde o fármaco é incorporado durante a dissolução do polímero, maior a organização da estrutura dos filmes. As análises de FTIR mostraram intensificação das bandas com o acréscimo do fármaco, demonstrando que houve incorporação do mesmo à matriz de Ecovio. O ensaio de permeação ao vapor demonstra modificação na estrutura da membrana de acordo com a forma em que é incorporado o fármaco à solução. De modo geral, as membranas obtidas podem ser utilizadas como dispositivo para liberação controlada de fármacos, visto que o Ecovio demonstrou boa incorporação ao fármaco e é um polímero biodegradável. Sugere-se que sejam realizados testes in vitro para avaliar a liberação do fármaco.
AGRADECIMENTOS
À equipe do Laboratório de Materiais Multifuncionais e Experimentação Numérica (LAMMEN), ECT/UFRN pela realização das análises. À BASF pelo fornecimento do polímero utilizado.
REFERÊNCIAS
(1) CHEN, F. e LIU, X. Advancing biomaterials of human origin for tissue engineering. Progress in Polymer Science, v. 53, p. 86-168, 2016.
(2) NATH, K. Membrane separation processes. New Delhi: PHI Learning private limited, 2017.
(3) LALIA, B. S. et al. A review on membrane fabrication: structure, properties and performance relationship. Desalination. v. 326 p. 77-95, 2013.
(4) BRANDELERO, R. P. H.; GROSSMANN, M. V.; YAMASHITA, F. Hidrofilicidade de Filmes de Amido/Poli(Butileno Adipato Co-Tereftalato) (Pbat) Adicionados de Tween 80 e Óleo de Soja. Polímeros, v. 23, p. 270-275, 2013.
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(6) BASF. BASF offer sustainable solutions for the packaging industry. In:
Interpack 2017. p. 115-117. Disponível em: http://www.monomers.basf.com/cm/internet/en/function/conversions:/publish/conte
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(7) LEO Pharma Ltda. Daivobet® gel (hidrato de calcipotriol + dipropionato de betametasona), LEO Pharma A/S, 2010,
(8) AMERICAN SOCIETY FOR TESTING AND MATERIALS. ASTM E96M - 05: Standards Test Methods for Water Vapor Transmission of Materials. Pennsylvania, 2010.
(9) CHIVRAC, F. et al. Aromatic copolyester-based nano-biocomposites: elaboration, structural characterization and properties. Journal of polymers and environment. v. 14, p. 393-401, 2006.
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(13) WU, C. Characterization of cellulose acetate-reinforced aliphatic-aromatic copolyester composites. Carbohydrates polymers. v. 87, p. 1249-1256, 2008.
(14) VACCIOLI, K. Estudo da blenda PBAT/PLA com cargas. 2015, 116p. Dissertação (Mestrado) - Escola Politécnica da Universidade de São Paulo, São Paulo.
ANALYSIS OF DRUG INCORPORATION IN BIODEGRADABLE PBAT/PLA MEMBRANES
ABSTRACT
Membranes were obtained using the phase inversion method by the solvent evaporation technique from Poly (Butylene Adipate-co-Terephthalate) / Polylactic Acid (PBAT/PLA) blends and the incorporation of the drug composed of Calcipotriol Hydrate and Betamethasone Dipropionate. The form of drug incorporation was analyzed according to the dissolution time. The films were characterized by SEM, XRD, FTIR and water vapor transmission. By SEM it was observed that the obtained films are dense, as required for the application. In the XRD, the characteristic peaks of PBAT and PLA were observed in the pure membrane and with the incorporation of the drug there was an increase of it respective peaks, indicating the effectiveness of the incorporation. At the vapor transmission, a satisfactory flow was obtained, in accordance with the suggested need. Thus, the films obtained can be used as a system for application in drugs controlled release.
Keywords: PBAT/PLA blends, drug incorporation, polymeric film, solvent evaporation.
