FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

AVALIAÇÃO DO PERFIL LIPÍDICO, NÍVEIS DE LEPTINA,

SENSIBILIDADE INSULÍNICA E DA COMPOSIÇÃO CORPORAL

POR BIOIMPEDANCIOMETRIA EM DIFERENTES GRAUS DE

HIPOTIREOIDISMO

Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira

Rio de Janeiro

2007

UFRJ

AVALIAÇÃO DO PERFIL LIPÍDICO, NÍVEIS DE LEPTINA, SENSIBILIDADE INSULÍNICA E DA COMPOSIÇÃO CORPORAL POR

BIOIMPEDANCIOMETRIA EM DIFERENTES GRAUS DE HIPOTIREOIDISMO

Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira

Tese de Doutorado apresentada ao Curso de Pós-graduação em Medicina (Endocrinologia), da

Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Doutor em Medicina (Endocrinologia).

Orientadores: Prof. Dr. Mário Vaisman e Prof. Dr. Antonio José Leal Costa

Rio de Janeiro Março de 2007

Teixeira, Patrícia de Fátima dos Santos

Avaliação do perfil lipídico, níveis de leptina, sensibilidade insulínica e da composição corporal por bioimpedanciometria em diferentes graus de hipotireoidismo / Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2007.

xiii, 195 f. : il. ; 31 cm.

Orientadores: Mário Vaisman e Antonio José Leal Costa

Tese (doutorado) – UFRJ/Faculdade de Medicina/Endocrinologia, 2007.

Referências bibliográficas: f. 115-129

1. Hipotireoidismo - terapia. 2. Levotiroxina – uso terapêutico. 3. Lipídios – metabolismo. 4. Impedância elétrica – uso diagnóstico. 5. Resistência à insulina. 6. Leptina – análise. 7. Titropina – análise. 8. Humano. 9. Endocrinologia – Tese. I. Vaisman, Mário. II. Costa, Antonio José Leal. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina – Endocrinologia. VI. Título.

A meu pai, que sempre me mostrou as pequenas, grandes, diferentes, alternativas e inesperadas vitórias da vida.

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Mário Vaisman, um grande orientador, melhor impossível! Ao Prof. Antonio José Leal Costa, por ensinar! Um verdadeiro professor!

À Márcia e Vaneska, que estiveram comigo desde o início desse trabalho e que sabem das dificuldades para chegarmos até aqui! Obrigada pela amizade além da universidade!

À Nádia, pelo colo, pelo ouvido fiel e pelos abraços!

À Íris e à Fátima, pela organização e paciência com os pacientes e pesquisadores! Aos pacientes, pela grande paciência nas consultas freqüentes e vários exames!

Aos funcionários do laboratório de Hormônios e de Imunologia por auxiliarem na separação e estocagem de soro.

À Dra. Valéria Bender e à Ana Paula Cony pela realização das Bioimpedanciometrias.

À Dra. Maria Fernanda, do laboratório Sérgio Franco, pela realização dos exames laboratoriais na segunda fase da pesquisa e à Dra Dalva Margareth, na primeira fase.

Aos alunos do PINC, que muito ajudaram em várias etapas da pesquisa, desde Joana e Daniel Gilban, passando por Bianca, Letíca e Amanda, até Nathalie, Felipe, Theo e Anice.

Às colegas da segunda fase da pesquisa: Débora, Mônica, Carla e Sheyla. Em especial à Cloyra, que também participou da primeira fase.

Ao Prof. Buescu pelo carinho e ajuda com os artigos.

À Prof. Jodélia Henriques pela ampliação da pesquisa ao Hospital Pedro Ernesto.

Ao laboratório Sanoffi-Synthelabo, em especial ao Dr. Claudinei e Dr. Jaderson, pelo apoio financeiro e fornecimento dos comprimidos, na primeira fase da pesquisa.

Ao laboratório Abbott, que apoiou financeiramente a segunda fase da pesquisa, bem como forneceu os comprimidos de medicamentos utilizados nesse período.

Aos colegas da época de Bombeiros que muito me incentivaram, em especial aos Cel Liberal e Ubirajara, às Cap Mariana e Suzana e à Ten Ana Osório.

Aos colegas do serviço de Clínica Médica que me ajudaram ao disponibilizar tempo livre, nesse final de trabalho: Carlos Henrique, Nathalie, Cláudia Cardoso e Cláudia Abreu.

SUMÁRIO:

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS viii

LISTA DE TABELAS x RESUMO xi ABSTRACT xii 1- INTRODUÇÃO 1 2- OBJETIVOS 4 3- REVISÃO DA LITERATURA 5

3-1 DEFINIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA DO HIPOTIREOIDISMO PRIMÁRIO 8 3-2 HIPOTIREOIDISMO E METABOLISMO LIPOPROTÊICO 8 3-2-1 ESTRUTURA E METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS 8 3-2-2 INFLUÊNCIA DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS NO METABOLISMO LIPÍDICO 14 3-2-3 ASSOCIAÇÃO ENTRE HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO E ALTERAÇÕES NO

PERFIL LIPÍDICO 15

3-3 HIPOTIREOIDSMO, RESERVAS DE GORDURA CORPORAL E NÍVEIS DE

LEPTINA 24

3-3-1 SÍNTESE, AÇÃO E REGULAÇÃO DE LEPTINA NO ORGANISMO 24 3-3-2 INTER-RELAÇÕES ENTRE LEPTINA E EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE E

TIREÓIDE 28

3-3-3 ASSOCIAÇÃO ENTRE DISFUNÇÃO TIREOIDIANA E LEPTINEMIA 31 3-3-4 MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DA QUANTIDADE DE GORDURA CORPORAL 36 3-4 HIPOTIREODISMO E AÇÃO INSULÍNICA 39 3-4-1 METABOLISMO DOS CARBOHIDRATOS 39 3-4-2 MECANISMOS DE AÇÃO INSULÍNICA 41 3-4-3 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA INSULÍNICA 45 3-4-5 MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA INSULÍNICA 49 3-4-5 DISFUNÇÃO TIREODIANA E RESISTÊNCIA INSULÍNICA 55

4- PACIENTES E MÉTODOS 60

4-1 DESENHOS DOS ESTUDOS E SELEÇÃO DOS PARTICIPANTES 61

4-1-1 ESTUDO SECCIONAL 61

4-1-2 ESTUDOS PROSPECTIVOS 62

4-2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO 65

4-2-1 PACIENTES COM HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO 65 4-2-2 PACIENTES COM HIPOTIREOIDISMO MANIFESTO 66 4-2-3 PACIENTES EUTIREODIANOS 66

4-3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO 66

4-4 MÉTODOS DE AVALIAÇÕES 68

4-4-1 QUESTIONÁRIO E EXAME FÍSICO 68

4-4-2 EXAMES COMPLEMENTARES 68

4-4-3 ANÁLISES ESTATÍSTICAS 73

5- RESULTADOS 75

5-1 ESTUDO SECCIONAL 75

5-2 ESTUDOS PROSPECTIVOS 85

5-2-1 ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO CONTROLADO COM PLACEBO 85 5-2-2 ENSAIO CLÍNICO CONTROLADO SEM PLACEBO 96 5-2-3 ESTUDO DE INTERVEÇÃO NÃO CONTROLADO 100

6- DISCUSSÃO 102

6-1 CARACTERÍSTICAS BASAIS DOS PARTICIPANTES 102 6-2 EFEITOS DO TRATAMENTO NO PERFIL LIPÍDICO 109 6-2-1 EFEITOS DO TRATAMENTO NOS NÍVEIS DE LEPTINA, NA QUANTIDADE DE

GORDURA CORPORAL E NA SENSIBILIDADE INSULÍNICA 112

7- CONCLUSÕES 114

8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 115

9- ANEXOS 129

9-1 ANEXO A: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 1 130 9-2 ANEXO B: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 2 131 9-3 ANEXO C: Questionário Clínico 1 139 9-4 ANEXO D: Questionário Clínico 2 141 9-5 ANEXO E: Características clínicas e laboratoriais basais dos pacientes com HS 143 9-6 ANEXO F: Características clínicas e laboratoriais basais dos pacientes com HM 147 9-7 ANEXO G: Características clínicas e laboratoriais basais dos participantes

eutireoidianos 149

9-8 ANEXO H: Características clínicas e laboratoriais dos pacientes com HS, após

Ensaio com placebo 151

9-9 ANEXO I: Características clínicas e laboratoriais das pacientes com HS, após

ensaio sem pacebo 152

9-10 ANEXO J: Características clínicas e laboratoriais das pacientes com HM, após

intervenção 153

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ACTH Hormônio estimulador do cortex adrenal ADP Adenosina difosfato

AIDS Síndrome da imunodeficiência adquirida AKT Serina Treonina quinase

alfa-MSH alfa-Melanotropina

AMPc Adenosina Monofosfato ciclíco AMPK Proteína quinase C ativada Apo Apoproteína

apo (a) apoproteína (a) Apo A Apoproteína A Apo B Apoproteína B Apo C Apoporteína C Apo E Apoproteína E Atg Anti tireoglobulina ATP Adenosina tri-fosfato ATPO Anti tireoperoxidase BIA Bioimpedanciometria CA Circunferência abdominal

CEPT Proteína de transferência de ester de colesterol CO2 Dióxido de Carbono

CPT Carnitina Palmitol Transferase CRH Hormônio liberador de corticotrofina CT Colesterol

DACV Doença arterial cardiovascular DAG Diacilglicerol

DEXA Absorciometria de dupla energia

DM Diabetes Mellitus

DNA ácido desoxirribonuclêico EU Eutireoidiano

FF Fórmula de Friedwald G1P Glicose 1 fosfato G6P Glicose 6 fosfato

GLUT Transportadores de glicose GSK3 Glicogênio sintetase quinase 3 HDL Lipoproteína de alta densidade

HDL-c Lipoproteína de alta densidade-colesterol HM Hipotireoidismo Manifesto

HMG-Co A Hidroximetil glutaril coenzima A HOMA Homeostasis model assessment

HOMA-IR Homeostasis model assessment para resistência insulínica

HS Hipotireoidismo Subclínico HUCFF Hospital Clementino Fraga Filho HUPE Hospital Universitário Pedro Ernesto IDL Lipoproteína de densidade intermediária IGF Fator de crescimento semelhante à insulina IMC índice de massa corporal

IMG índice de massa gorda

IRS Substrato do receptor de insulina LCAT Lecitina Colesterol Acil Transferase LDL lipopoproteína de alta densidade

LDL-r receptor de lipoproteína de alta densidade LH Hormônio Luteinizante

Lipo (a) lipoproteína(a) LPL Lipoproteína lipase LT4 Levotiroxina

Malonil-Co-A Malonil Coenzima A

MAPK Proteína mitogênica ativada quinase MG massa gorda

MM massa magra

NAD+ Nicotinamida-adenosina-dinucleotidase

NADH Hidroxido de Nicotinamida-adenosina-dinucleotidase NADPH Nicotinamida adenosina dinucleotidase fosfato NESC Núcleo de Estudos em Saúde Coletiva

NIS Sodium/Iodide Symporter

P placebo

PI 4,5P fosfatidilinositol 4,5 bifosfato PI3K Fosfatidil inositol 3 quinase PIP3 fosfatidilinositol trifosfato PIP3 Fosfatidil inositol trifosfato PKC Proteína quinase C

PKC-e Proteína quinase C-epsilon

PPAR Receptor peroxisoma proliferador ativado PTB Fosfotirosina ligadora

QM quilomicron

QUICKI Quantitative Insulin Sensitivity Check Index

RI Resistência insulínica RIA Radioimunoensaio RNA ácido ribonuclêico

RNA-m ácido ribonuclêico-mensageiro SNC Sistema Nervoso Central T3 triodotironina

T3L Triodotironina Livre T4 Tetraiodotironina T4L Tetraiodotironina livre

TBG Globulina transportadora de tireoglobulina TG Triglicerídeos

TMB Taxa metabólica basal TNF Fator de Necrose Tumoral TNF-a Fator de Necrose Tumoral-alfa TNFR Receptor do Fator de necrose tumoral TOBEC Condutividade elétrica corporal Total TOTG Teste Oral de Tolerância à glicose TRH Hormônio liberador de Tireotrofina TSH Hormônio Tireoestimulante TTI Teste de tolerância à insulina UCP Proteína desacopladora

UERJ Universidade do Estado do Rio de Janeiro UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro VAMP Proteína de Membrana associada a vesícula VLDL Lipoproteína de muito baixa densidade

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 _- Critérios para síndrome metabólica, adaptado de SIMONSON

(SIMONSON, 2005) ₄₉

Tabela 2 _- Características clínicas e laboratoriais basais dos participantes do estudo

76

Tabela 3 _- Características dos pacientes com HS, por faixas de TSH

78

Tabela 4 _- Características dos pacientes com HS, segundo presença de ATPO.

79

Tabela 5 _- Correlações entre níveis séricos de TSH e variáveis estudadas.

80

Tabela 6 _- Características clínico-laboratoriais de mulheres incluídas após 2004.

81

Tabela 7 _- Dados da composição corporal, por BIA, nos três grupos de estudo.

82

Tabela 8 _- Correlação entre niveis séricos de leptina e demais variáveis.

83

Tabela 9 _- Correlação entre níveis séricos de TSH e T4L e diferentes variáveis. ₈₄

Tabela 10 _- Correlação entre HOMA-IR e Insulinemia com parâmetros envolvidos na ₈₅ Síndrome de Resistência insulínica.

Tabela 11 _- Características clínicas e laboratoriais dos pacientes randomizados para

receber levotiroxina ou placebo. ₈₈

Tabela 12 _- Características clínicas e laboratoriais basais dos pacientes que

concluíram o estudo de 6 meses de intervenção. ₈₉

Tabela 13 _- Características clínicas e laboratoriais dos pacientes que foram excluídos

e dos que permaneceram até o sexto mês. ₉₀

Tabela 14 _- Características basais dos pacientes que concluíram 1 ano de estudo

nos 2 grupos de intervenção. ₉₁

Tabela 15 _- Características clínicas e laboratoriais dos pacientes que foram excluídos

e dos que permaneceram até o décimo segundo mês. ₉₂

Tabela 16 _- Modificações médias ocorridas nas médias das variáveis de estudo

após interveção por 6 e 12 meses ₉₃

Tabela 17 _- Modificações médias nas variáveis lipídicas obtidas com 6 meses

de intervenção na presença ou ausência de ATPO. ₉₃

Tabela 18 _- Modificações médias nas variáveis lipídicas obtidas com 12 meses

de intervenção na presença ou ausência de ATPO. ₉₄

Tabela 19 _- Modificações médias nas variáveis lipídicas obtidas com 6 meses

de intervenção, na dependência do nível basal de TSH. ₉₄

Tabela 20 _- Modificações médias nas variáveis lipídicas obtidas com 12 meses

de intervenção, na dependência do nível basal de TSH. ₉₅

Tabela 21 _- Características basais de pacientes com HS no estudo sem placebo. ₉₇

Tabela 22 _- Modificações médias no HOMA-IR de pacientes com HS, após

1 ano de seguimento, segundo grupos de estudo. ₉₉

Tabela 23 _- Modificações médias nos parâmetros antropométricos e da BIA, em

pacientes com HS, após um ano de seguimento, segundo grupos de estudo. ₉₉

Tabela 24 _- Avaliação dos efeitos de diferentes níveis de TSH e presença de ATPO

nas modificações da BIA, com o tratamento do HS. ₁₀₀

RESUMO

AVALIAÇÃO DO PERFIL LIPÍDICO, NÍVEIS DE LEPTINA, SENSIBILIDADE INSULÍNICA E DA COMPOSIÇÃO CORPORAL POR BIOIMPEDANCIOMETRIA EM DIFERENTES GRAUS

DE HIPOTIREOIDISMO

Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira

Orientadores: Prof. Dr. Mário Vaisman e Prof. Dr. Antonio José Leal Costa

Resumo da Tese de Doutorado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Doutor em Medicina (Endocrinologia).

O objetivo desse estudo foi avaliar o perfil lipídico, níveis de leptina, sensibilidade insulínica e composição corporal em diferentes graus de hipotireoidismo. Pacientes e Métodos: Inicialmente, realizado um estudo secional com três grupos de participantes (hipotireoidismo manifesto= HM, hipotireoidismo subclínico= HS e eutireoidismo=EU). Eles foram incluídos entre 2001 e 2006 e foram submetidos à avaliação basal do perfil lipídico. Participantes incluídos após 2004 também foram submetidos à avaliação da composição corporal por bioimpedanciometria e determinações dos níveis séricos de leptina e do índice HOMA-IR. Todos pacientes com HM receberam levotiroxina (LT4) e os com HS, que concordaram, foram incluídos em um estudo de intervenção. Até 2004, eles foram encaminhados para ensaio clínico controlado com placebo. Após esse período, novos pacientes com HS incluídos, foram encaminhados para ensaio sem placebo. Resultados e Conclusões: Foram incluídos 226 participantes (EU=70,HS=133,HM=23). Os níveis médios de triglicerídeos (TG) e Apoproteína B, respectivamente, foram mais altos nos pacientes com HM (170,3 e 134,0 mg/dL) que nos com HS (119,8 e 105,8 mg/dL), assim como nos com HS que nos eutireoidianos (115,5 e 99,6 mg/dL). As diferenças entre pacientes com HS ou eutireoidianos não alcançaram significância estatística, exceto quando TSH basal > 8,0 µUI/mL. O índice HOMA-IR e a composição corporal não foram diferentes entre os grupos. Os níveis de leptina foram maiores no hipotireoidismo e associaram-se positivamente com TSH (rs=0,209; p=0,020). Houve redução nos níveis de Colesterol

total (-11,7%) e LDL-colesterol (-17,9%) com LT4. O tratamento do hipotireoidismo não teve influência no índice HOMA-IR e na composição corporal.

PALAVRAS-CHAVE: Hipotireoidismo, Levotiroxina, Lipídios, Resistência à insulina, Leptina, Titropina

ABSTRACT

EVALUATION OF LIPID PROFILE, LEPTIN LEVELS, INSULIN SENSITIVITY AND BIOELECTRICAL IMPEDANCE ASSESMENT OF BODY COMPOSITION IN DIFFERENT

DEGREES OF HYPOTHYROIDISM

Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira

Orientadores: Prof. Dr. Mário Vaisman e Prof. Dr. Antonio José Leal Costa

Abstract da Tese de Doutorado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina

(Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Doutor em Medicina (Endocrinologia).

The aim of this study was to evaluate the lipid profile, leptin levels, insulin sensitivity and body composition in different degrees of hypothyroidism. Patients and Methods: A cross-secional study was initially performed with three groups of participants (manifest hypothyrodism=MH, subclinical hypothyroidism =SH and euthyroidism=EU). They were included between 2001 and 2006 and had basal determinations of the lipid profile. Participants included after 2004, also had Bioelectrical Impedance Assessment of body composition and determinations of leptin serum levels and HOMA-IR index. All MH patients received levothyroxine (LT4) and the SH patients, that agreed, were included in the intervention study. Until 2004, they were enrolled in a placebo-controlled clinical assay. After that, newly included SH patients were enrolled in a trial without placebo. Results and Conclusions: 226 participants were included (EU=70; HS= 133; HM=23). The mean levels of Triglycerides (TG) and Apoprotein B, respectivelly, were higher in MH (170.3 and 134.0 mg/dL) than in SH (119.8 and 105.8 mg/dL), and also in SH compared to EU individuals (115.5 and 99.6 mg/dL). The differences between SH and EU patients did not reach statistical significance, except when baseline TSH >8.0 µUI/mL. HOMA-IR index and body composition were not different between the groups. Leptin levels were higher in hypothyroidism and were positivelly associated with TSH (rs=0.209,p=0.020). There was a

reduction in total cholesterol (-11.7%) and LDL-cholesterol levels (-17.9%) with LT4 replacement. We also detected a reduction in the serum levels of leptin after LT4 replacement. Treatment of hypothyroidism did not influence HOMA-IR index or body composition.

KEY-WORDS: Hipothyroidism, Levohyroxine, Lipid Metabolism Disorders, Insulin Resistance, Leptin, Thyrotropin

1- INTRODUÇÃO

O hipotireoidismo associa-se a maior risco de aterosclerose por diversos mecanismos, incluindo alterações no perfil lipídico e na pressão arterial, em especial (TEIXEIRA, 2004; DUNTAS, 2002; LARSEN, 2003). Também são descritas hiperhomocisteinemia e disfunção endotelial no hipotireoidismo (LUBOSHITZKLY, 2002; TEIXEIRA, 2004). Mais recentemente especula-se a associação entre hipotireodismo e resistência insulínica (DIMITRIADIS, 2006; STANICKA, 2005).

Estudos divergem quanto à associação entre disfunção tireoidiana e níveis séricos de leptina, porém é descrita uma inter-relação entre leptina e eixo hipófise-tireóide (KORBONITZ, 1998). A diminuição nos níveis de leptina, observada na desnutrição, gera inibição da síntese de Tireotropina (TSH) e estudos in vitro demonstram que triiodotironina (T3) estimula a síntese de leptina (MANTZOROS, 1998; YOSHIDA,1997). No hipotireoidismo, portanto, seria esperada uma diminuição nos níveis séricos de leptina, mas tais resultados não se repetem nos estudos em humanos. A diminuição da atividade adrenérgica com estímulo à síntese de leptina e o aumento dos estoques de tecido adiposo contribuem para níveis mais altos de leptina no hipotireoidismo (KORBONITZ 1998; MANTZOROS, 1998; FAIN, 1997).

O aumento nos níveis de leptina associa-se com resistência insulínica, sem comprovação da relação entre causa e efeito (DONAHUE, 1999). Estudos, em ratos, evidenciam menor ação insulínica, no hipotireoidismo, possivelmente relacionada à menor expressão de transportador de glicose 4 (GLUT4) (VETTOUR, 2005; CETTOUR-ROSE, 2005). Há divergência quanto à associação entre hipotireoidismo e diminuição da ação insulínica, em humanos, com alguns estudos evidenciando

(ROCHON, 2003; STANICKA,2005; TUZCU, 2005) e outros não evidenciando (PEREZ, 2004; OWECK,2006) tal associação.

A deficiência dos hormônios tireoidianos, observada no hipotireoidismo manifesto (HM) gera manifestações metabólicas conhecidas, porém o hipotireoidismo subclínico (HS) não está estabelecido como condição intermediária entre o eutireoidismo (EU) e o HM (COOPER, 2001; CHU, 2001).

O HS é uma entidade prevalente, acomentendo cerca de 10 % da população adulta (SURKS, 2004). Tal prevalência pode chegar a 20% em mulheres com mais de 60 anos de idade. Não há consenso se, uma vez confirmada laboratorialmente, através da elevação dos níveis séricos de TSH com níveis normais de hormônios tireoidanos, deva ser tratada (SURKS, 2004). Estudos demonstram que até 40% da população que utiliza levotiroxina apresenta TSH em níveis abaixo da normalidade, o que está associado com maior morbidade, principalmente cardiovascular (CANARIS, 2000).

Em relação ao perfil lipídico, ensaios clínicos recentes e uma metanálise publicada em 2000 demonstram que o uso de levotiroxina gera uma diminuição nos níveis séricos de lipoproteínas aterogências (DANESE, 2000; MEIER,2001; CARACCIO,2002, MONZANI,2004). Porém, na comparação ao efeito placebo, a mairia dos estudos não evidencia diferenças, com significância estatística. A análise por subgrupos de pacientes demonstra que aqueles com níveis séricos de TSH acima de duas vezes o limite superior da normalidade, e com colesterol total basal maior que 240 mg/dl são os que apresentam mais benefícios (DANESE, 2000; MEIER, 2001). Vale ressaltar que a grande maioria dos pacientes com HS diagnosticado apresenta níveis séricos de TSH ligeiramente acima do limite superior da normalidade e que diversos estudos populacionais não confirmam níveis séricos

mais elevados das variáveis lipídicas em pacientes com HS (CHU, 2001; TUNBRIDGE, 1977; HOLLOWELL, 2003; HAK, 2000).

Os estudos que avaliaram o tratamento da disfunção tireoidana não apresentam convergência de resultados quanto aos efeitos nos níveis séricos de leptina e sobre a sensibilidade insulínica e poucos foram os autores que avaliaram o subgrupo de pacientes com disfunção subclínica (TAGLIAFERRI, 2001; ROCHON, 2003; PEREZ, 2004; STANICKA, 2005; OWECK,2006; TUZCU, 2005).

Por ser, o hipotireoidismo, uma condição relativamente freqüente, principalmente quando subclínica, e pela divergência presente na literatura quanto às questões expostas acima, propusemos o presente estudo.

2- OBJETIVOS 2-1) GERAL:

Avaliar a associação entre diferentes graus de hipotireoidismo e níveis séricos de variáveis lipídicas, de leptina, composição corporal por bioimpedanciometria e resistência insulínica pelo índice HOMA-IR (Homeostasis model assessment).

2-2) ESPECÍFICOS:

Consistem em avaliar:

-O efeito do tratamento do hipotireoidismo subclínico e manifesto nas variáveis estudadas (perfil lipídico, níveis séricos de leptina, quantidade de composição corporal e sensibilidade insulínica);

-A influência da presença de Anticorpo antitireoperoxidase (ATPO), em pacientes com hipotireoidismo subclínico, nos resultados basais obtidos ou sobre a resposta ao tratamento;

-A correlação dos níveis basais de TSH com os resultados basais das variáveis estudadas e com diferentes respostas ao tratamento, no HS;

-A correlação dos níveis séricos de leptina com níveis séricos das variáveis lipídicas, quantidade de gordura corporal e sensibilidade insulínica em pacientes com hipotireoidismo.

3- REVISÃO DA LITERATURA

3-1) DEFINIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA DO HIPOTIREOIDISMO PRIMÁRIO

O hipotireodismo primário acomete cerca de 2% das mulheres adultas e 0,2% dos homens adultos e a confirmação diagnóstica dá-se pela elevação dos níveis séricos de TSH associada a baixos níveis séricos das frações livres dos hormônios tireoidanos (HELFAND, 2004; SURKS, 2004).

Hipotireoidismo subclínico é definido pela elevação do nível sérico de TSH, acima do limite superior da normalidade, associada a níveis normais de tetraiodotironina livre (T4L) (SURKS, 2004). A terminologia é inadequada pelos relatos de associações com manifestações clínicas, mesmo que inespecíficas, de hipotireoidismo (COOPER, 2001; ROMALDINI, 2004; TEIXEIRA, 2006; REUTERS, 2006).

Diferentes estudos de prevalência demonstram que disfunções tireoidianas são comuns entre norte-americanos. HOLLOWELL publicou, em 2003, os resultados do terceiro Estudo Seccional Nacional de Exame Nutricional e de Saúde (NATIONAL CHOLESTEROL...,2002). No estudo foram avaliados 17.353 indivíduos, com idade igual ou superior a 12 anos, constituindo uma amostra representativa da população dos Estados Unidos da América, do ponto de vista geográfico e étnico. Oitocentos e vinte indivíduos referiram ser portadores de disfunção tireoidiana e nesse grupo detectou-se 15% de casos de hipotireoidismo (12,8% subclínico e 2,2% manifesto) e 18,3% de hipertireoidismo (10,9% subclínico e 7,3% manifesto) (HOLLOWELL, 2003). Esse achado reforça os dados publicados previamente por CANARIS, em que menos de 70% dos indivíduos em tratamento para disfunção tireoidiana apresentam níveis normais de hormônios tireoidianos

(CANARIS, 2000). HOLLOWELL avaliou a prevalência de disfunção tireoidiana na população que desconhecia a presença de qualquer tipo de alteração tireoidiana e encontrou 4,6% de hipotireoidismo, sendo 4,3% subclínico e 0,3% manifesto. Cerca de 18% desses indivíduos, que desconheciam ser portadores de disfunção tireoidiana, apresentavam anticorpos anti-tireoidianos circulantes. A prevalência de hipotireoidismo e de positividade para anticorpos circulantes foi maior nas mulheres. Demonstrou-se elevação progressiva do TSH médio com o aumento da idade na população. Outras condições freqüentemente associadas com níveis mais elevados de TSH foram: uso de estrógenos ou andrógenos, gestação, uso de lítio e positividade para os anticorpos antitireoidianos. As limitações do estudo decorrem do fato de não terem sido dosadas as frações livres dos hormônios tireoidianos, não terem sido realizadas confirmações das dosagens alteradas, não terem sido realizados exames clínicos da glândula tireóide e não terem sido avaliadas crianças com menos de 12 anos de idade e indivíduos institucionalizados (HOLOWELL, 2003).

Outro estudo recente, de prevalência de disfunção tireoidiana em americanos, foi publicado por CANARIS. Foram avaliados 25.862 indivíduos, com idade média de 56 anos, sendo 55,8% composta por mulheres. O estudo consistiu na dosagem de TSH e T4 total de indivíduos presentes em uma feira agropecuária do Colorado, evidenciando-se 9,0% de hipotireoidismo subclínico. Esse estudo, apesar de avaliar a maior população de estudo até o momento, não pode ter seus resultados extrapolados para a população americana já que não contou com uma amostra representativa da mesma (CANARIS, 2000).

Outro estudo de prevalência de disfunção tireoidiana foi realizado em Whickham, na Inglaterra, encontrando-se hipotireoidismo subclínico em 7,5% das mulheres e 2,8% dos homens avaliados (TUMBRIDGE, 1977).

Faltam dados publicados de prevalência na nossa população, porém, recentemente, detectou-se que cerca de 3,0% dos funcionários da Universidade Federal do Rio de Janeiro apresentam elevação de TSH (REIS, 2001). Dados não publicados, de estudo populacional realizado na cidade do Rio de Janeiro, estimam uma prevalência de hipotireoidismo subclínico de 7,1% e de hipotireoidismo manifesto de 5,2%, entre mulheres com mais de 35 anos de idade.

Os estudos que estratificaram os níveis de TSH demonstram que a maioria (55% a 85%) dos indivíduos com hipotireoidismo subclínico apresentam níveis séricos de TSH inferiores a 10 µUI/ml (CHU, 2001).

Os níveis de TSH não se distribuem de forma gausiana na população. HOLLOWELL detectou níveis de normalidade entre 0,45 e 4,12 µUI/ml; com média geométrica de 1,4 µUI/ml (HOLLOWELL,2003). Alguns investigadores sugerem que o limite superior da normalidade seja 2,5 µUI/ml . O que parece sustentar essa idéia é o aumento da taxa de progressão para hipotireoidismo manifesto e maior prevalência de positividade de anticorpos antitireoidianos no grupo de indivíduos com níveis de TSH superiores a 2,5 µUI/ml. (HOLLOWELL, 2003; NATIONAL ACADEMY OF CLINICAL BIOCHEMISTRY, 2003).

3-2) HIPOTIREOIDISMO E METABOLISMO LIPOPROTÊICO

3-2-1) ESTRUTURA E METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS

As lipoproteínas são macromoléculas contendo várias apolipoproteínas (ou apoproteínas) responsáveis pelo transporte de lipídeos de origem endógena ou exógena. Os principais lipídeos das lipoproteínas são o triglicerídeo e o colesterol. O colesterol pode existir nas formas livre ou esterificada (linoleato de colesteril). As apoproteínas compõem o conteúdo protêico e são importantes para a regulação do transporte e metabolismo lipoprotéico. São responsáveis pela interface entre o meio lipídico e aquoso e por ligarem-se ao colesterol livre (GINSBERG,1998).

A lecitina (fosfatidil colina) é o principal fosfolipídeo e é fonte para a formação de linoleato de colesteril, via ação da LCAT (Lecitina Colesterol Acil Transferase).

As diferentes lipoproteínas variam em composição, tamanho, densidade, função e características fisico-químicas. Elas incluem os quilomicra, a VLDL, a IDL, a LDL e a HDL.

A LDL corresponde a cerca de 60 a 70% do colesterol sérico e contém uma única apoproteína, a apo B-100 (apo B) . É a principal lipoproteína aterogênica e tem sido identificada como o principal alvo nas terapias para dislipidemia e redução de risco para doença aterosclerótica cardiovascular (DACV) (NATIONAL CHOLESTEROL..., 2002).

A HDL é responsável por 20 a 30% do colesterol total sérico e suas principais apoproteínas são a apo AI e apo AII. Seus níveis estão inversamente relacionados

com risco de doença arterial cardiovascular (DACV) (NATIONAL CHOLESTEROL..., 2002).

A VLDL é constituída por lipoproteínas ricas em triglicerídeos, porém contém cerca de 10% a 15% do colesterol total sérico. Suas principais apoproteínas são a apo B-100, apoproteínas C (CI,CII,CIII) e apo E. Sua meia-vida é curta (12 a 14 horas) quando comparada à da LDL (2 a 3 dias). Os remanescentes de VLDL podem estar relacionados com a aterosclerose. Na prática clínica, essas formas menores remanescentes estão incluídas na dosagem de LDL (GINSBERG, 1998).

Os quilomicra também são ricos em triglicerídeos e apresentam a apo B48 como principal apoproteína. Apresentam meia-vida muito curta, sendo formados no intestino, a partir da gordura da dieta. Sua degradação parcial gera remanescentes com potencial aterogênico (NATIONAL CHOLESTEROL..., 2002).

A lipoproteína (a) foi indentificada há mais de 30 anos. É uma lipoproteína plasmática rica em ésteres de colesterol, estruturalmente similar à LDL. Diferencia-se por apreDiferencia-sentar uma apoproteína (a) ligada à apo B. O gene da apo(a) varia em número de repetidas sequências para uma porção de proteína, havendo várias isoformas de apo (a) no plasma, com pesos moleculares distintos. A quantidade de lipo (a) circulante nas diferentes populações é praticamente determinada geneticamente e não depende dos receptores de LDL. Sua função fisiológica não é definida, porém parece ter propriedades aterogênicas. Apresenta uma glicoproteína com grande grau de sequências homólogas ao plasminogênio, que pode se associar à formação de trombos. Estudos relacionam seus níveis com eventos trombóticos (DAMMERMAN, 1995).

A primeira etapa no metabolismo lipídico é a formação de quilomicra (QM), nas células intestinais, que são direcionados para a circulação linfática e posteriormente, para a corrente sanguínea.

Esses QM caracterizam-se por transportar o colesterol da dieta, serem ricos em triglicerídeos e terem a apo B-48, como principal apoproteína. Nos capilares, os QM entram em contato com a lipoproteína lipase que hidrolisa os triglicerídeos e retira os ácidos graxos gerando remanescentes de QM. Esses remanescentes são removidos da circulação pelos receptores localizados nas células hepáticas, sendo então metabolizados (GINSBERG, 1998).

Dessa forma, os triglicerídeos são entregues aos adipócitos e às células musculares como ácidos graxos e o colesterol é levado ao fígado. No fígado, o colesterol pode ser utilizado para a síntese de ácidos biliares e de membranas citoplasmáticas, ou ainda ser secretado na bile ou incorporado às novas lipoproteínas sintetizadas ao nível hepático.

É importante salientar que o colesterol sérico regula indiretamente a síntese de colesterol hepático, uma vez que o aumento na concentração intra-celular de colesterol livre inibe a hidroximetil coenzima A (HMGCoA) redutase, uma enzima de síntese do colesterol endógeno. Além disso, o colesterol regula a síntese de receptores B/E que são importantes para a retirada de LDL e IDL circulantes pelo fígado (DUNTAS, 2002).

No fígado, ocorre a síntese de VLDL, uma das principais transportadoras de triglicerídeos, que contém Apo B-100, Apo-E e Apo-C. Essa VLDL pode ser liberada para a circulação ou sofrer ação da lipase hepática, formando LDL.

Lipídeos da dieta Quilomicrons Lipoproteína lipase Colesterol Ács.biliares C Colesterol Remanescentes Remanescentes Célula periférica

A VLDL circulante sofre ação da LPL, ao nível capilar, gerando remanescentes de VLDL ou IDL. Tanto a LDL, quanto dois terços da IDL ligam-se a repectores hepáticos. O restante da IDL sofre nova ação da LPL formando LDL.

Outra enzima importante no metabolismo lipoprotéico é a Proteína Transportadora de Ésteres de Colesterol (CEPT), que promove a transferência de ésteres de colesterol a partir da HDL para outras lipoproteínas, contribuindo com o transporte de colesterol dos tecidos para o fígado. A CEPT é produzida no fígado e circula no plasma ligada à HDL (DUNTAS, 2002).

A LCAT é uma enzima importante para esterificar o colesterol na superfície da HDL (que contem a apo A-1). Ela é sintetizada no fígado e media a transferência de linoleato de lecitina para o colesterol livre formando o linoleato de colesteril.

Com o acúmulo de esteres de colesterol há uma aumento da molécula de HDL, formando consequentemente HDL 2 e HDL 3. A HDL 2 é fortemente anti-aterogênica e seus níveis são regulados pela lipase hepática, que não é depende de apo C-II (DUNTAS, 2002 ).

A figura 1 esquematiza de forma simplificada os ciclos endógeno e exógeno das lipoproteínas.

Do ponto de vista químico, os componentes lipídicos básicos dos triglicerídeos e dos fosfolipídeos são os ácidos graxos, que consistem em ácidos orgânicos hidrocarbonados de cadeia longa. Apesar do colesterol não conter ácidos graxos, seu núcleo esterol é sintetizado a partir de produtos de degradação de moléculas de ácidos graxos, conferindo-lhe muitas das propiedades físicas e químicas das outras substâncias lipídicas (GUYTON,2002).

Os triglicerídeos são utilizados como importante fonte de energia e contêm três moléculas de ácidos graxos e uma de glicerol. Os ácidos graxos mais comumente encontrados nos triglicerídeos são: ácido esteárico, oléico e palmítico (GUYTON, 2002).

Os triglicerídeos podem ser utilizados como fonte de energia por quase todas as células, exceto, em certo grau, pelas do sistema nervoso central (SNC). O glicerol é imediatamente convertido em glicero-fosfato e utilizado na via glicolítica da glicose. Os ácidos graxos podem ser degradados e oxidados nas mitocôndrias, para onde são transportados, via carnitina. Os ácidos graxos são degradados em Acetil coenzima A (AcoA), liberando átomos de hidrogênio, que são oxidados nas mitocôndrias e formam grandes quantidades de ATP. Outras moléculas AcoA são utilizadas no ciclo do ácido cítrico, ou ciclo de Krebs, para gerar energia, conforme será discutido posteriormente sobre o metabolismo dos carbohidratos. Átomos de hidrogênio também ligam-se à nicotinamida-adensina-dinucleotidase (NAD+), um derivado da niacina, gerando NADH o qual é oxidado para gerar ATP (GUYTON, 2002).

Parte da ACoA produzida no fígado gera ácido acetoacético, que é difundido para o sangue e transportado para outras células gerarem energia. Grande parte do ácido acetoacético gera o ácido beta-hidróxi-butírico e outra, menor gera acetona,

esses podem ser reconvertidos em AcoA, a qual pode retornar ao cico do ácido cítrico (GUYTON,2002).

A gordura, armazenada no tecido adiposo, é fonte de energia para outros tecidos através da liberação de ácidos graxos livres, após hidrólise de triglicerídeos. Essa hidrólise ocorre por uma lipase intra-celular sensível a hormônio. A liberação também ocorre quando há menor disponibilidade de glicose nas células do tecido adiposo, gerando menor formação de glicerofosfato, o qual é importante para formar glicerol. Assim, os ácidos graxos não são utilizados para a síntese de triglicerídeos, sendo liberados para a circulação (MAHLEY, 2003).

3-2-2) INFLUÊNCIA DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS NO METABOLISMO LIPÍDICO

Os hormônios tireoidianos regulam a atividade de algumas enzimas importantes no transporte de lipoproteínas. A HMGCoA redutase tem sua síntese estimulada pelos hormônios tireoidianos. No hipertireoidismo não ocorre aumento do colesterol sérico porque o T3 também induz a degradação de LDL e Apo B, ao estimular a expressão dos receptores de LDL (DUNTAS, 2002).

Cerca de 3% do T4 circulante liga-se às lipoproteínas (92% à HDL e 6% à LDL) e o complexo LDL-T4 é reconhecido pelo receptor de LDL, formando um importante mecanismo de entrada de LDL para o meio intra-celular. Também foi descrita mais recentemente por BEVENGA, uma via de difusão facilitada de hormônio tireoidiano associado com HDL (MAHLEY, 2003; DUNTAS, 2002; BEVENGA, 2002).

Os níveis de HDL podem estar normais ou elevados no hipotireoidismo e diminuídos no hipertireoidismo. O que é conseqüência da regulação da CEPT e da lipase hepática pelos hormônios tireoidianos. A baixa atividade dessas enzimas no hipotireoidismo resulta no menor transporte de ésteres de colesterol do HDL2 para VLDL e IDL, e também entre HDL2 e HDL3 (DUNTAS, 2002).

Outras postulações quanto a influência dos hormônios tireoidianos no metabolismo lipídico referem-se à regulação adrenérgica da lipólise e à diminuição da lipoproteína lipase na periferia (DUNTAS, 2002).

3-2-3) ASSOCIAÇÃO ENTRE HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO E ALTERAÇÕES NO PERFIL LIPÍDICO

Apesar da associação entre hipotireoidismo manifesto e dislipidemia ser bem estabelecida, não há evidências de associação entre níveis de TSH e níveis de colesterol total e/ou LDL. Quando se avalia o perfil lipídico em pacientes com hipotireoidismo subclínico, a maioria dos estudos não encontra diferenças significativas nos níveis médios de colesterol total em relação aos de indivíduos eutireoidianos (HELFAND, 2004; SURKS, 2004).

Além disso, não há unanimidade quanto aos benefícios da terapia com levotiroxina no perfil lipídico (SURKS,2004).

A avaliação de 2.779 indivíduos, do estudo Whickham, não demonstrou associação entre os níveis de colesterol, triglicerídeos e elevações do TSH ou presença de anticorpos (TUMBRIDGE, 1977; VANDERPUMP, 1995).

Outros estudos seccionais avaliaram a possível associação entre HS e dislipidemia e merecem considerações. CANARIS, por exemplo, pode ter subestimado o diagnóstico de hipotireoidismo manifesto na sua população, por não ter utilizado a dosagem de T4L e sim de T4 total. A idade média dos participantes foi 56 anos e 55,8% eram mulheres. Não foi avaliada reposição estrogênica na sua população total, o que poderia levar a níveis falsamente normais de T4 por elevação da TBG (globulina transportadora de tireoglobulina). O estudo incluiu pacientes que já faziam uso de levotiroxina e, por todos esses motivos, o achado de níveis mais elevados de colesterol total na população com HS deve ser interpretado com restrições (CANARIS, 2000). HAK publicou dados do estudo de Rotterdam que demonstram associação entre HS e DACV, porém encontrou níveis médios mais

baixos das variáveis lipídicas estudadas (colesterol total e HDL) entre os pacientes com HS. Sugeriu que outros fatores presentes no HS poderiam ser responsáveis por tal associação, como elevação de homocisteína sérica ou fatores auto-imunes. Destaca-se o fato de que outras variáveis lipídicas, que poderiam estar alteradas, não foram avaliadas, tais como LDL, triglicerídeos, lipoproteína (a) ou apoproteína B. Além disso, por se tratar de um estudo seccional, não permite estabelecer relação temporal entre causa e efeito. A possibilidade de regimes alimentares ou uso de drogas para tratar dislipidemia numa população com maior prevalência de DACV pode ter sido um fator associado a níveis mais baixos de variáveis lipídicas (HAK, 2000).

VIERHAPPER estudou 1.055 pacientes com HS, 92 com hipotireoidismo manifesto e 4.888 eutireoidianos em um estudo seccional. Não encontrou diferenças entre o perfil lipídico de pacientes com HS e eutireoidianos, bem como não encontrou relação entre níveis de TSH e as variáveis lipídicas estudadas (VIERHAPPER, 2000).

LUBOSHITZKY avaliou um grupo de 57 mulheres com HS e 34 eutireoidianas para avaliar associação de HS com dislipidemia e hiperhomocisteinemia. Não encontrou níveis maiores das variáveis estudadas no HS, porém encontrou maior freqüência de dislipidemias (aumento de CT, TG e do índice CT/HDL), bem como de hiperhomocisteinemia (LUBOSHITZKY, 2002).

COOPER conduziu o primeiro estudo randomizado com placebo e não observou melhora nos níveis de colesterol total após 1 ano de uso de levotiroxina, mesmo naqueles em que os níveis basais de colesterol total eram maiores que 200mg/dl (COOPER, 1984). Outros estudos também não demonstraram

modificações benéficas no perfil lipídico com o uso da levotiroxina (NYSTRON, 1988; TZOTAS, 2000).

NYSTRON, em 1988, acompanhou 20 mulheres por um ano, em um estudo duplo-cego, com placebo e “cross-over” no sexto mês de intervenção e não encontrou diferenças, nos grupos de estudo, entre os níveis médios de colesterol basal e “pós-tratamento”. A dose de levotiroxina utilizada nesse estudo foi de 150µg/dia (NYSTRON, 1988).

AREN encontrou melhora com o tratamento nos níveis de LDL-c, apo B e da relação CT/HDL-c, porém, tal efeito só foi evidenciado quando o TSH médio basal era de 16,6µUI/ml. Além disso, o estudo incluía indivíduos com hipotireoidismo manifesto “sub-tratado” (AREN, 1990).

MEIER, conduziu o primeiro estudo randomizado, duplo-cego e com doses ajustadas de levotiroxina, por 1 ano, que demonstrou melhora nos níveis de LDL, além de colesterol total, no grupo tratado. Sugeriu um importante impacto sobre o risco cardiovascular com o tratamento do hipotireoidismo subclínico. Acompanhou 66 mulheres com HS e THS basal médio de 12,8 ± 2,4 µUI/ml, no período de 1993 a 1997. A queda nos níveis de colesterol total, com o tratamento foi, de 3,8% e nos níveis de LDL de 8,2%. Também demonstrou melhora significativa nos níveis de apo B, sem melhora nos níveis de triglicerídeos, apo A e HDL (MEIER, 2001). Vale ressaltar que esse estudo não encontrou diferenças, com significância estatística, entre as modificações ocorridas no grupo que recebeu levotiroxina e o que recebeu placebo.

CARACCIO avaliou 49 pacientes com HS e 33 controles eutireoidianos e encaminhou os pacientes com HS para um ensaio clínico com levotiroxina. Encontrou níveis maiores de CT, LDL e ApoB, bem como maior freqüência de

dislipidemias. No grupo que manteve níveis normais de TSH por seis meses (uso de levotiroxina), observou-se queda nos níveis de colesterol total e LDL, porém sem diferenças significativas em relação às modificações ocorridas no grupo que recebeu placebo (CARACCIO, 2002).

Há maior divergência entre os estudos que avaliaram os efeitos do hipotireoidismo subclínico e do seu tratamento nos níveis de HDL. CARON encontrou menores níveis de HDL-c, que se elevaram com LT4, porém PARLE, em 57 indivíduos com hipotireoidismo subclínico, retirados de um screening populacional, não encontrou diferenças em relação aos controles pareados, no que diz respeito aos valores de colesterol total, LDL-c e HDL-c (PARLE 1992, CARON 1990).

Em uma metanálise incluindo 13 estudos que utilizaram levotiroxina para hipotireoidismo subclínico, a redução média de colesterol total encontrada foi de 0,2 mmol/L (7,9 mg/dl), representando uma redução de 5% a partir de valores basais, cujos valores médios foram de 6,7 mmol/L (DANESE, 2000).

Vale ressaltar que essa metanálise, publicada por DANESE, pesquisou, através de diferentes bases de dados, todos os estudos publicados sobre hipotireoidismo subclínico entre 1966 e 1999 e encontrou 25 artigos prospectivos, com uso de levotiroxina. Foram selecionados 13 estudos para inclusão na metanálise. O tamanho das amostras variou de 7 pacientes, no estudo de BOGNER, a 33 pacientes no de COOPER, e somente NYSTRON teve sua amostra retirada de um estudo populacional. Alguns estudos incluiam hipotireoidismo tratados com doses insuficientes de levotiroxina e os estudos de BOGNER e POWEL fizeram análises a partir de populações com DACV e dislipidemia. Somente

3 estudos fizeram comparações com o uso de placebo, que são os de COOPER, NYSTRON E JAESHCKE (DANESE, 2000).

A queda nos níveis médios de colesterol foi maior nos grupos com hipotireoidismo ”sub-tratado” e níveis de colesterol pré-tratamento maiores que 240 mg/dl. Houve uma queda pequena, porém homogênea entre os estudos, nos níveis de triglicerídeos.

Somente 4 citaram os níveis de LDL-c e nesses, a queda média foi de 10 mg/dl. A modificação nos níveis de HDL foi heterogênea e a boa resposta deveu-se, basicamente, ao ótimo resultado de CARON (CARON, 1985).

Os níveis de Apo B, em 6 estudos, sofreram mudanças heterogêneas com queda média de 8,5 mg/dl e as de Apo A foram mínimas.

Somente AREN havia estudado as mudanças nos níveis de lipo (a) e encontrou pequena melhora, porém não significativa (AREN, 1995).

O que parece ser comum, a todos os estudos, é que a maioria relaciona os benefícios com níveis elevados de TSH, em pelo menos 2 vezes o limite superior da normalidade (DANESE, 2000).

MICHALOPOULOU estudou 110 indivíduos com hipercolesterolemia e observou que aqueles que tinham níveis de TSH no limite superior da normalidade (n=50) e que eram tratados com levotiroxina, alcançavam redução dos níveis de colesterol sérico. Houve correlação entre resposta ao tratamento e positividade para anticorpos antitireoidianos (MICHALOPOULOU, 1998).

TISIMIHODIMOS avaliou 248 indivíduos encaminhados por dislipidemia, e encontrou 4,4% de hipotireoidismo subclínico. Após o uso de levotiroxina só encontrou benefício naqueles em que os níveis basais de TSH eram superiores a 12 µUI/ml (TISIMIHODIMOS, 1999).

TZOTZAS, em 2000, comparou 23 mulheres com hipotireoidismo subclínico e 38 controles, quanto ao perfil lipídico, e não encontrou diferenças nos níveis das diferentes lipoproteínas, apoproteínas e lipoproteína (a), nem benefício após o tratamento (TZOTZAS, 2000).

KONG não demonstrou diferenças significativas entre os achados basais e após 6 meses de tratamento com levotiroxina, no que diz respeito ao perfil lipídico em um grupo de 27 pacientes com HS, em estudo randomizado e com placebo. No sexto mês, 4 mulheres em uso de placebo tiveram normalização e 3 em uso de levotiroxina não tinham níveis normais de TSH. Mesmo após exclusão dessas 7 mulheres da análise os resultados permaneceram inalterados (KONG, 2002).

TAGLIAFERRI estudou 108 indivíduos obesos com HS e também não encontrou diferenças nos níveis dos lipídeos circulantes em relação ao seu grupo controle de 131 obesos eutireoidianos. (TAGLIAFERRI, 2001).

Finalmente, em relação à lipoproteína (a) alguns estudos referem elevação de seus valores no HS, que pode ser reversível com o uso da levotiroxina, com respostas que oscilam entre 55% e 105%. Essa variabilidade pode ser atribuída ao polimorfismo genético da apolipoproteína (a), responsável por variações entre indivíduos, e também ao fato de que existe uma taxa de produção independente de T3, ou ainda ao fato de que as alterações podem depender do grau de disfunção tireoidiana (KUNG,1995; AREM,1995; TZOTAS, 2000).

No quadro 1 encontram-se estudos prospectivos, que utilizaram levotiroxina para avaliar efeito no perfil lipídico de pacientes com HS, e que foram publicados nos últimos anos.

3-3) HIPOTIREOIDISMO, RESERVAS DE GORDURA CORPORAL E NÍVEIS DE LEPTINA

Os efeitos termogênicos dos hormônios tireoidanos foram reconhecidos há mais de um século por MAGNUS-LEVY. Ratos tireotóxicos comem mais e oxidam ácidos graxos para suporte energético. O mecanismo para o aumento do apetite é indefinido (MANTZOROS,1998; KORBONITZ,1998; ORBAN,1998).

A regulação bioquímica do gasto energético envolve um grupo de proteínas de transporte mitocondriais denominadas UCP (Proteínas de Desacoplamento). Em 1998, foi descrita a UCP3, como um novo membro desse grupo de proteínas. Essa proteína é expressa em vários tecidos, e é influenciada pelos níveis de leptina e de hormônios tireoidianos (KORBONITZ,1998).

A proteína desacopladora 1 (UCP1) está claramente associada com fosforilação oxidativa no tecido adiposo marrom. UCP2 e UCP 3 têm similaridades estruturais com UCP 1 porém não está claro se estão associadas com fosforilação oxidativa. UCP 4 é predominantemente expressa nos tecidos neurais, a UCP 3 no músculo e tecido adiposo marrom e a UCP 2 em diversos tecidos. As formas 2 e 3 sofrem estímulo de hormônios tireoidianos e altos níveis de ácidos graxos(MANTZOROS,1998; ORBAN,1998).

3-3-1) SÍNTESE, AÇÃO E REGULAÇÃO DE LEPTINA NO ORGANISMO

A palavra leptina é originária do grego leptos e significa magro. É um hormônio protêico com 146 aminoácidos produzido pelo tecido adiposo e é

responsável por informar ao Sistema Nervoso Central (SNC) sobre as reservas de energia no tecido adiposo. Também é responsável por ativar centros hipotalâmicos que regulam a ingesta ou o gasto calórico. KENNEDY foi o primeiro autor a questionar a produção, pelo tecido adiposo, de um fator que regularia o peso corporal. Posteriormente, outros autores sugeriram que tal fator estaria ausente em ratos ob/ob e que haveria resistência a esse mesmo fator em ratos db/db (MANTZOROS, 1998).

A confirmação das suposições acima ocorreu em 1994, com a identificação do gene da leptina. Demonstrou-se que camundongos ob/ob teriam defeitos genéticos com falha na produção de leptina e os db/db teriam mutações no gene responsável pela codificação do receptor da leptina. A leptina humana apresenta 84% de homologia à do rato (MANTZOROS,1998).

Tanto camundongos ob/ob quanto db/db apresentam resistência insulínica, infertilidade, diminuição de massa magra, intolerância ao frio e hipotermia. Nos ratos

ob/ob há reversão das manifestações com infusão de leptina.

Existem áreas do gene da leptina que, supostamente, serviriam de ligantes para glicocorticóides e outras que poderiam ser responsáveis pela ligação de fatores de transcrição, tais como o AMPc (MANTZOROS,1998). A expressão do gene da leptina só ocorre em tecidos específicos, como o placentário e o adiposo. Alguns autores sugerem que há maior expressão no tecido gorduroso subcutâneo que no visceral. Essas diferenças podem ocorrer pela maior expressão de receptores beta adrenérgicos nos adipócitos do omento, o que facilitaria a ação lipolítica das catecolaminas e diminuiria a ação lipogênica da insulina (MANTZOROS,1998).

Mutações do gene da leptina podem cursar com abolição na síntese ou na sua síntese truncada, com conseqüente proteína inativa. Essas mutações, quando

homozigóticas, levam ao fenótipo ob/ob e foram responsáveis pela suposição de que seriam responsáveis pela obesidade em humanos (MANTZOROS,1998).

MONTAGNE descreveu associação de 2 casos de obesidade extrema na presença de leptinas inativas, por mutação genética. Porém, a mutação seria uma causa rara de obesidade em humanos, já que vários estudos não demonstram evidências de associação entre obesidade e mutações no gene da leptina (MONTAGNE,1997). A obesidade em humanos parece ser resistente à ação da leptina.

CLEMENT descreveu uma mutação no gene do receptor da leptina e outros estudos demonstraram que pacientes com mutações homozigóticas apresentam obesidade mórbida de início precoce. Nesses pacientes, existe associação com hipogonadismo primário e alterações no eixo do hormônio do crescimento e dos hormônios tireoidianos (CLEMENT, 1998).

A expressão da leptina e seus níveis circulantes aumentam exponencialmente com os estoques de tecido adiposo. Há relação entre a taxa de formação de tecido adiposo e o tamanho dos adipócitos com a expressão do RNAm de leptina. Os mediadores desses processos de modulação podem ser ácidos graxos livres, diacilglicerol ou o ácido lisofosfatídico (MANTZOROS,1998).

Alguns estudos demonstram que os níveis circulantes de leptina são maiores em mulheres, em relação aos homens, independente da quantidade de gordura corporal. Tal fato poderia ser explicado pelas formas imprecisas de cálculo dos estoques de gordura, nos diversos estudos, ou ser uma conseqüência da influência dos hormônios sexuais no metabolismo da leptina. Há questionamentos quanto à possível ação estimuladora do estrogênio, ou da progesterona, na síntese de leptina ou à ação inibitória dos andrógenos. Outras hipóteses relacionam o estrogênio com

resistência à leptina. A distribuição ginecóide, em contraposição à distribuição andróide, propiciaria melhor ação insulínica e dos glicocorticóides, os quais seriam fatores lipogênicos e estimuladores da síntese de leptina (MANTZOROS, 1998).

Fatores inibidores da síntese de leptina incluem o jejum prolongado, gerando mecanismos que aumentam o apetite e diminuem o gasto energético. As alterações do jejum que contribuiriam para a diminuição da síntese de leptina seriam os baixos níveis de insulina e as substâncias do catabolismo dos lipídeos (MANTZOROS,1998).

A insulina aumenta a produção de leptina em ratos e em culturas de tecido adiposo humano. O estímulo em humanos só ocorreria em níveis supra-fisiológicos e por períodos prolongados. Existem dúvidas aos mecanismos de associação entre resistência insulínica e níveis de leptina (RUIGE,1999).

Os glicocorticóides associam-se com aumento nos níveis séricos de leptina, porém com diminuição nos efeitos centrais da mesma (hipofagia e perda de peso). Postula-se que o aumento da concentração sérica seria conseqüência da resistência central (MANTZOROS,1998).

A estimulação beta adrenérgica associa-se com diminuição nos níveis séricos de leptina. No hipertireoidismo, esperaríamos associação com baixos níveis de leptina, porém os estudos mostram dados conflitantes (YOSHIDA,1997).

Os níveis séricos de leptina seguem um ritmo circadiano que parece ser regulado predominantemente pelo aumento pós-prandial de insulina e pelo ciclo rítimico de cortisol. A síntese de leptina apresenta um padrão pulsátil semelhante aos da prolactina, tireotropina, melatonina e inverso aos do ACTH e cortisol. Também há relatos de sincronismo com síntese de LH e de estradiol (ISIDORI, 2000; LANGENDONK, 2005).

Os receptores de leptina não são exclusivos do SNC e sua ação não é somente sacietória. Existem 2 isoformas de receptores, sendo uma curta e outra longa, presente no SNC. Os receptores são expressos nos núcleos hipotalâmicos arqueado e paraventricular (MANTZOROS, 1998).

Leptina afeta a expressão de vários neuropeptídeos no hipotálamo, dentre eles vale ressaltar o Neuropeptídeo Y, que é suprimido pelos níveis de leptina, no núcleo arqueado. Sua supressão diminui saciedade, aumenta o fluxo do sistema nervoso simpático e aumenta o gasto energético. Também sofrem regulação: CRH, alfa-MSH e TRH (MANTZOROS, 1998).

3-3-2) INTER-RELAÇÕES ENTRE LEPTINA E EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE TIREÓIDE

Investigações quanto à relação entre leptina e eixo hipotálamo-hipófise-tireóide questionam as seguintes hipóteses:

- Leptina participaria na regulação dos hormônios tireoidianos; - Hormônios tireoidianos regulariam níveis de leptina;

- Os 2 sistemas se inter-regulariam;

- Não existiriam associações diretas entre os 2 hormônios.

A) Fatores que apontam para a hipótese de ação da leptina sobre os hormônios tireoidianos:

-O jejum prolongado tem efeito inibitório nos níveis séricos de leptina, com conseqüente inibição do eixo reprodutivo, diminuição dos hormônios de stress e dos hormônios tireoidianos. Encontram-se baixos níveis de T3 e T4 com níveis de TSH

normais ou baixos, havendo retorno para níveis normais após infusão de leptina, nesses doentes (KORBONITS,1998).

-Em camundongos neonatos ob/ob, há baixos níveis de hormônios tireoidianos, na maioria dos estudos (KORBONITS,1998).

-Pacientes com resistência à leptina apresentam baixos níveis de TSH e baixa resposta ao TRH (KORBONITS,1998).

- Leptina aumenta atividade da selenodesiodase tipo 2 (responsável pela conversão de T4 para T3) no tecido adiposo marrom gerando aumento de T3 (via sistema adrenérgico).

-Alguns estudos sugerem que a leptina (cujos níveis séricos são mais altos em obesos) é um estímulo para proliferação das células tireoidianas ou poderia inibir síntese de hormônios tireoidianos. WESCHE demonstrou que os níveis de TSH foram mais altos, os de hormônios tireoidianos mais baixos e o volume tireoidano maior entre indivíduos obesos eutireoidianos. ISOZAKI conduziu um estudo in vitro com culturas de células tireoidianas de ratos, observando mais do que três tipos de recetores de leptina nas mesmas. A adição de leptina à cultura gerou maior transcrição de gene c-fas (responsável pela proliferação celular). Leptina significativamente reduziu a captação de Iodo induzida pelo TSH e inibiu a indução de RNA de NIS e tireoglobulina estimulada por TSH (ISOZAKI, 2004).

-Leptina parece não só influenciar o sistema hipotálamo-hip[ófise-tireóide,como também aumenta a atividade da desiodase tipo2 no tecido adiposo marrom, gerando aumento de T3 (via sistema adrenérgico) e aumenta desiodase tipo 1 no fígado (VETTOUR, 2005).

B) Fatores que se contrapõem à hipótese de ação da leptina sobre os hormônios tireoidianos:

-Estudos populacionais demonstram que obesos apresentam altos níveis de leptina, porém nem todos estudos evidenciam maiores níveis de TSH nesses, em relação aos não-obesos (KORBONITS,1998; MANJI,2006).

C) Influência dos hormônios tireoidianos nos níveis de leptina e inter-relações entre os sistemas:

-É descrito aumento da UCP3 com a infusão de leptina em ratos ob/ob. No hipotireoidismo ocorre diminuição e no hipertireoidismo ocorre aumento nos níveis de UCP3. Tal proteína poderia explicar vários efeitos dos hormônios tireoidianos na termogênese. A leptina pode influenciar os níveis de UCP3 de forma direta ou indireta, pela ação sobre os níveis séricos de TSH.

-YOSHIDA demonstrou, in vitro, que T3, e não T4, exerce efeito direto nos adipócitos aumentando a expressão e a secreção de leptina. Foi o primeiro estudo a fazer tal demonstração em adipócitos 3T3-L1, apesar de estudos anteriores terem feito tais demonstrações em culturas de adipócitos humanos e de ratos (YOSHIDA,1997).

-ESCOBAR-MORREALE demonstrou achados inversos aos de YOSHIDA, só que em ratos Wistar fêmeas, Observando uma diminuição da síntese de leptina com infusão de T3 e T4. Ratos com hipotireoidismo apresentam altos níveis de RNAm de leptina, os quais normalizam com estabelecimento do eutireoidismo, divergindo dos achados em experimentos in vitro (ESCOBAR-MORREALE,1997) .

Estudos, em humanos, analisando níveis de leptina no hipotireoidismo e os efeitos da levotiroxina nos mesmos, apresentam resultados divergentes.

3-3-3) ASSOCIAÇÃO ENTRE DISFUNÇÃO TIREOIDIANA E LEPTINEMIA

VALCALVI e YOSHIDA demonstraram níveis séricos de leptina mais baixos nos pacientes com hipotireoidismo em relação aos controles e elevação significativa com o restabelecimento do eutireoidismo (VALCALVI, 1997; YOSHIDA, 1998). OZATA também encontrou níveis mais baixos de leptina no hipotireoidismo e mais altos no hipertireoidismo, ocorrendo reversão após o tratamento e manutenção de eutireoidismo por um mês em ambos os grupos. Sua casuística consistiu de 20 mulheres com hipotireoidismo, 20 eutireoidianas e 20 com hipertireoidismo. Não encontrou associação entre níveis de hormônios tireoidanos ou TSH com leptina ou IMC, no eutireoidismo (OZATA,1998).

CORBETTA estudou 114 adultos (65 mulheres), sendo 36 com hipotireoidismo primário (25 mulheres) e 40 com D. Graves (27 mulheres). Encontrou níveis de leptina mais baixos nos homens em relação às mulheres e boa correlação entre IMC e leptina. Não encontrou correlação entre T4 livre e leptina, bem como não encontrou diferenças entre os grupos com hiper ou hipotireoidismo. Nesse estudo também não ficou clara a associação entre níveis de hormônios tireoidanos e leptina. Um subgrupo de pacientes com hipotireoidismo central teve correlação positiva entre níveis de hormônios tireoidianos e leptina, porém dependente do IMC (CORBETTA,1997).

PINKNEY e LEONHARDT demonstraram que níveis séricos de leptina são mais altos nos pacientes com hipotireoidismo em relação aos controles, porém outros autores não encontram qualquer associação entre hipotireoidismo e alterações nos níveis de leptina (PINKNEY,1998; SREENAN,1997; LEONHARDT,1997; CORBETTA,1997; WIDJAJA,1998; SIMÓ, 2000).

PINKNEY posteriormente avaliou 18 indivíduos com hipertireodismo, 22 com hipotireoidismo, 37 eutireoidianos obesos e 32 não obesos. Entre os pacientes com hipotireoidismo 10 foram reavaliados após restabelecimento do eutireoidismo, com período médio de tratamento de sete meses. Os níveis médios de leptina foram mais altos nos obeso e nos hipotireoidianos. Observou-se correlação entre TSH e IMG, bem como TSH e leptina (somente no grupo eutireoidano). O tratamento do hipotireoidsmo gerou redução nos níveis séricos de leptina sem modificações no IMC. Seus dados são consistentes com a hipótese de interação entre leptina e eixo hipotálamo-hipófise-tireóide, e de que no hipotireoidismo ocorre aumento reversível nos níveis de leptina (PINKNEY,1998).

SESMILO avaliou não só níveis de leptina, como também a quantidade de gordura corporal por bioimpedanciometria (BIA). Incluiu 33 indivíduos com doença auto-imune da tireóide, sendo 16 com hipertireoidismo e 17 com hipotireoidismo. Leptina correlacionou-se com percentual de gordura corporal, assim como com IMC. Não foram observadas associações entre níveis de hormônios tireoidianos e de leptina. Os pacientes foram reavaliados no momento em que ocorreu normalização nos níveis séricos de TSH e T4L. Apesar de ocorrerem pequenas modificações do IMC, com o tratamento, não foram detectadas modificações nos parâmetros da bioimpedanciometria. Também não foram encontradas modificações nos níveis de leptina com o tratamento (SESMILO,1998).

ZIMMERMAN avaliou também massa de gordura corporal, porém por densitometria e não encontrou correlação entre níveis séricos de leptina, TSH, T4L ou T3 em 3 grupos de participantes (10 tireotóxicos, 16 indivíduos com Doença de Graves no estado eutireoidiano e 18 indivíduos sem doença tireoidiana). Observou, porém, que ao tratar os tireotóxicos houve aumento significativo nos níveis de leptina em relação aos níveis pré-tratamento e em relação aos encontrado nos sem doença tireoidiana. A quantidade de massa gorda não diferiu entre os tireotóxicos e os eutireoidianos, porém houve aumento significativo com o tratamento. Já a massa magra foi menor no estado de hipertireoidismo, assim como a densidade mineral óssea. Foi observada correlação entre leptina e massa gorda e apesar do aumento de ambos com o tratamento, concluíram que o aumento de cada um dos parâmetros ocorreu de forma independente (ZIMMERMAN, 1998).

MIYAKAWA demonstrou correlação positiva entre leptina e TSH em indivíduos eutireoidianos (MIYAKAWA,1999).

PINKNEY também associou bioimpedanciometria ao estudo dos níveis de leptina em 18 indivíduos com hipertireoidismo, 22 com hipotireoidismo, 32 eutireoidianos não-obesos e 37 eutireoidianos obesos. Outra variável estudada foi o nível sérico de noradrenalina. Encontrou maiores níveis de leptina nos eutireoidianos obesos e nos pacientes com hipotireoidismo. A correlação entre níveis de TSH e leptina, bem como TSH e percentual de massa gorda, só foi encontrada no grupo eutireoidiano. O tratamento do hipotireoidismo gerou diminuição nos níveis séricos de leptina sem modificação no IMC ou nos níveis de noradrenalina (PINKNEY, 2000).