UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO. CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA Bioinformática

(1)

BIOLOGIA DE SISTEMAS

Diego do Prado Ventorim Fernanda Mariano Garcia

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA Bioinformática

(2)

Biologia de Sistemas

 Introdução  Biologia de Sistemas  Estrutura de redes  Propriedades de rede  Tipos de redes  Perturbação de conectores

(3)

“Pensar em complexidade – esse é o maior desafio do pensamento

contemporâneo, que necessita de uma reforma no nosso modo de pensar.”

Edgar Morin & Jean-Louis Le Molgne

(4)

Introdução

 René Descartes – séc XVII

 Dividir o problema para resolvê-lo.

 Divisão matérias  Divisão por áreas

(5)

(6)

Introdução

 Necessidade de abordagem incluindo a complexidade de forma sistêmica.

 Interligação das áreas.

(7)

Biologia de Sistemas

 Conjunto de partes ou elementos que possuem relações entre si, que diferem de relações com outros elementos fora do sistema.

 Sistema complexo: composto de partes interconectadas cuja propriedades em conjunto, não são observadas individualmente.

 Logo, Biologia de sistemas busca contribuir no entendimento de como as interações influenciam a função e o comportamento do sistema.

(8)

Histórico

Norbert Wiener (1948) – Biocibernética

 Consolidada com estudos do neurologista Willian Ross Ashby

Robert Rosen (1959) – propôs “Biologia Relacional”

 Sob orientação do professor Nicolas Rashevsky

Ludwig Von Bertalanffy (1901 – 1972) – precursor da BS.

 Teoria geral dos sistemas

Mihajlo Mesarovic (1966) – formalizado o estudo da BS.

(9)

Biologia de Sistemas

 Área que estuda a organização abstrata de fenômenos, investigando todos os princípios comuns a todas as entidades complexas e os modelos que podem ser utilizados para a sua descrição.

 Avanços da biologia molecular – muitos dados – ferramentas de análise tem que se adaptar ao volume de informações.

(10)

(11)

Biologia de Sistemas

 Nós (V) – indivíduos, proteínas...

 Conectores (E) – Conexão entre os nós.

 Exemplos de redes: cadeia alimentar, rede neural, interação proteica.

(12)

Teoria de grafos

Leonard Euler (1736):

 Problema das 7 pontes de Konigsberg

 Transformou as margens e ilhas em V e as pontes em E  Submeteu a análises matemáticas

 Sem solução!!

(13)

Conceitos básicos de grafos

 Rede ou grafo  G=(V,E)

 Conjunto de nós = V(G) – número Total = n;

 Conjunto de conectores = E(G) - número total = m.

(14)

Rede direcionada

(15)

Rede não direcionada

 Conectores orientados em ambas as direções.  Reação de fosforilação e desfosforilação de adenosina difosfato.

(16)

Multidígrafo

(17)

(18)

Rede ponderada

(19)

(20)

Hipergrafos

 Cores: diferentes propriedades ou atividades bioquímicas  Nós : Componentes das vias.

(21)

Sub-redes

 Rede biológica extensas, grande número de nós.  Maior conectividade entre si.

(22)

Estrutura de Redes

 Uma das características de uma rede é sua conectividade.  Nó inicial: que originou o caminho.

 Nó final: Último nó do caminho.

 Onde não há repetições de caminho e o Nó inicial é = ao nó final é chamado de circuito.

 O comprimento de um circuito consiste no número de conectores do caminho ou soma dos pesos (rede ponderada).

(23)

 Análise de rede: caracterizá-la conforme sua distribuição de caminhos geodésicos (via mais curta entre dois nós).

 Stanley Milgram – Teoria dos 6 graus.

 Experimento com envio de cartas a pessoas aleatórias, com instruções para chegar a um destinatário.

 Existe aproximadamente 6 graus de separação entre 2 indivíduos quaisquer no mundo.

 Estabelece que as redes apresentam nós conectados entre si, formando um caminho mais curto entre todos os nós.

(24)

 Avaliar a densidade de uma rede = avaliar o nível de conectividade.

 Rede de interação de doença contagiosa:

 Possibilidade de doença controlada tornar um epidemia> depende de duas variáveis:

 Tipo de agente infeccioso  Alta densidade de conexões

 A quarentena é exatamente para reduzir a conectividade da rede de transmissão.

(25)

Clusterização

 Alguns modelos de rede apresenta clusterização;

(26)

Clusterização

A

B C

(27)

Clusterização

A

B C

(28)

Clusterização

(29)

Resiliência

(30)

Resiliência

(31)

Resiliência

(32)

Resiliência

 Albert-Làszló Barabási et al (2000);

 A internet pode ser altamente resiliente na remoção de nós aleatórios.  Mas com remoção de nós com mais alto grau a alteração será brusca.

 Aumento de distância entre nós;

 Remoção de poucos nós de alto grau para destruir a comunicação da rede.  Vulnerável a ataques de hackers.

 Interação proteína-proteína:

 Muitas proteínas com pouca interação e algumas muitas interações (hubs)  Vulnerável a remoção de hubs e resilientes em nós aleatórios.

(33)

Assortatividade e Desassortatividade

 Tendência de conexão das redes;

 Assortatividade: tendência de interagirem com outros nós semelhantes;

 Dessassortatividade: tendência de interagirem com nós diferentes.

(34)

Teoria da Percolação

 Objetivo: estudar a conectividade da rede pela avaliação de sua arquitetura, caracterizando a distribuição do tamanho dos clusters e descrevendo como ocorre a transferência de informações entre dois nós.

(35)

Nós ocupados e desocupados

 Ocupados (Funcionais) – Formam os componentes gigantes;

 Desocupados (Falhos) - Não participa da transferência de informação nem do componente gigante;

(36)

Modelo de dispersão de uma doença

 Nó: hospedeiro

 Conectores: capacidade de transmissão

 Nó ocupado: se o hospedeiro está susceptível à doença e se tem possibilidade de transmissão;  Nó desocupado: tomou vacina

 Início de uma epidemia representa a transição de percolação.

(37)

Propriedades de Rede

 Modularidade/Clusterização

Princípio de união entre diferentes tipos de elementos e conexões naturalmente formadas no meio biológico

(38)

Propriedades de Rede

Princípio de união entre diferentes tipos de elementos e conexões naturalmente formadas no meio biológico

Visto em diversos ambientes formar sociedade, organizar objetos por sua cor, função....

(39)

Propriedades de Rede

Dois tipos distintos de módulos:

Módulo Variacional Características que variam entre seus componentes.

Relativamente independente de outros módulos. Possui um número considerável de ligações com outros módulos.

Módulo Funcional Possui elementos que normalmente atuam juntos em alguma função fisiológica. Maioria dos módulos vistos em redes biológicas

(40)

Propriedades de Rede

Módulo Variacional

Ex: Mandíbula de rato diferentes proteínas e genes são responsáveis pela formação de uma unidade estrutural única

(41)

Propriedades de Rede

(42)

Propriedades de Rede

Módulo Funcional

Ex: Módulos de genes de desenvolvimento embrionário São praticamente independentes, haja visto que erros na sua expressão ou atuação podem ser letais para o embrião

Esse tipo de módulo tende a depender de elementos do próprio grupo para sua expressão

(43)

Propriedades de Rede

(44)

Propriedades de Rede

Party hubs



proteínas altamente ligadas no mesmo tempo/espaço dentro do seu próprio módulo

Date hubs



hubs que se ligam a diferentes proteínas em diferentes módulos. Diferentes tempo/espaço, apresentando um papel global na rede

(45)

Propriedades de Rede

(46)

Propriedades de Rede

Party hubs são componentes clássicos de módulos funcionais Date hubs são componentes clássicos de módulos variacionais

Mutação em party hubs afeta principalmente proteínas referente ao seu módulo, enquanto mutações em date hubs podem afetas vários módulos

(47)

Propriedades de Rede

 Ontologias Gênicas

(48)

Propriedades de Rede

 Ontologias Gênicas

(49)

Propriedades de Rede

 Grau de nó

Refere-se à quantidade de nós adjacentes (diretamente conectados) a outro determinado nó

Nó com grande quantidade de conexões hub. Por sua vez se conecta a outros hubs ou nós com menos conexões

Hub proteína que se liga a várias outras e acaba possuindo uma função regulatória importante na rede

(50)

Propriedades de Rede

 Betweennes

Número de caminhos mais curtos que passam por um único nó

↑ valor de betweennes elevada capacidade de interação e/ou sinalização com outras proteínas, processos biológicos ou clusters

(51)

Propriedades de Rede

 Betweennes

Número de caminhos mais curtos que passam por um único nó

↑ valor de betweennes elevada capacidade de interação e/ou sinalização com outras proteínas, processos biológicos ou clusters

(52)

Propriedades de Rede

 Closeness

Caminho mais curto entre um nó n e todos os outros nós da rede, uma tendência de aproximação ou isolamento de um nó

↑ closeness todos os outros nós estão próximos ao nó n ↓ closeness outros nós encontram-se distantes

(53)

Propriedades de Rede

 Closeness

Caminho mais curto entre um nó n e todos os outros nós da rede, uma tendência de aproximação ou isolamento de um nó

↑ closeness todos os outros nós estão próximos ao nó n ↓ closeness outros nós encontram-se distantes

(54)

Propriedades de Rede

 Closeness

Uma proteína com alto valor de closeness poderia ser considerada relevante para muitas proteínas, mas irrelevante para outras

Uma rede com média de closeness alta é mais provável de estar organizada em um modelo funcional

(55)

Propriedades de Rede

 Diâmetro

Indica a distância entre os dois nós mais afastados entre sí de uma rede.

Uma rede com baixo diâmetro é considerada mais completa, uma vez que suas proteínas estão mais interligadas entre sí maior facilidade de comunicação, relação funcional co-evolutiva

(56)

Tipos de redes

- Rede Aleatória

 Um dos primeiros modelos de rede descobertos;  Modelo mais simples que uma rede pode assumir;  Não captura a realidade de um sistema biológico;

 Nós não direcionadas são adicionadas aleatoriamente entre um número fixo de N nós.

<k> = p(N − 1)

 Esse modelo gera grafos aleatórios com N vértices e k arestas, denominados grafo aleatório

(57)

Tipos de redes

- Rede de livre escala

 Distribuição de grau segue uma lei de potência.

 É de livre escala pois a lei de potência não permite uma escala característica;

 Permite a adição de novos nós.

 Conexão preferencial – novos nós são adicionados aos nós com grande número de conexões.

 Nós laranjas – proteínas hubs – papel essencial na manutenção da integridade da rede

(58)

Tipos de redes

- Rede Hierárquica

 Redes formadas por subredes funcionalmente separáveis;

 Não significa que um módulo (ou subrede) é independente da outra, apenas tem funções diferentes.

 É necessário combinar a propriedade de livre escala, o auto grau de

agrupamento e a modularidade de uma forma interativa, gerando a rede hierárquica

(59)

Perturbação e Conectores

 Interação proteína-proteína

Comum e crucial em vários processos celulares

Obrigatório as proteínas não conseguem funcionar separadamente

Não obrigatório proteínas associam-se e dissociam-se dependendo de fatores externos, podendo exercer funções fora do complexo

(60)

Perturbação e Conectores

Interações permanentes x Interações temporárias

-Interfaces proteicas pequenas

-Baixo grau de mudança conformacional - Pouco estáveis

-Interfaces proteicas grandes

-Alto grau de mudança

conformacional após ligação -Co-expressos e mais estáveis

(61)

Perturbação e Conectores

Proteínas com conectores permanentes existem somente em sua forma complexada e são muito estáveis

Aquelas com conectores transitórios possuem capacidade de associação e de dissociação in vivo

Interações temporárias fracas ↓

Conexão de baixa afinidade Porem constante

Interações temporárias fortes ↓

Ocasionada por um processo ativo (ex: ocorrida em consequência de

(62)

Perturbação e Conectores

Proteínas com interações permanentes tendem a evoluir em uma velocidade menor comparada a proteínas com interações temporárias, apresentando também menor plasticidade na sequência e pressão seletiva

A rede de interação proteica não é um processo estático, mas sim corresponde a um constante fluxo de informações

(63)

Perturbação e Conectores

 Interação proteína-ácidos nucleicos

Proteínas que interagem com ácidos nucleicos apresentam um papel central em todos os processos regulatórios que controlam o fluxo de informação genética

Ex: inibição/ativação transcrição do DNA; empacotamento do DNA; processamento de RNA; reparo DNA...

(64)

Perturbação e Conectores

3 grupos de acordo com a função

i) enzimas, funçãomodificar a organização do ácido nucleico. Endonucleases, helicases, ligases, metiltransferase...

ii) fatores de transcrição, funçãoregular a transcrição e a expressão gênica como por exemplo, TFIIA, TFIIB, TFB, entre outros

iii) proteínas estruturais que ligam-se ao DNA, função suportar a estrutura e a flexibilidade do DNA ou agregar outras proteínas, por exemplo, proteínas centroméricas, proteínas envolvidas no empacotamento, proteínas de reparo, proteínas teloméricas, entre outras.

(65)

Perturbação e Conectores

Motivo região da proteína que reconhece a sequência do ácido nucleico. Principais motivo hélice-volta-hélice, dedo de zinco e zíper de leucina

Diversas proteínas são flexíveis ao ponto de alterar sua formação quando se ligam ao DNA, outras são conhecidas por alterar a conformação do DNA após a ligação

(66)

Perturbação e Conectores

 Interação proteína e pequenos compostos

Estas pequenas moléculas tendem a apresentar muitas vantagens terapêuticas, estabilidade metabólica e também grande biodisponibilidade

(67)

Perturbação e Conectores

Interação proteína e pequenos compostos

Para que essas pequenas moléculas modulem a interação proteica, , dois mecanismos tem sido utilizadas.

Inibição

Ortostérica ligação direta de uma pq Molécula impedindo a ligação da ptn.

Alostérica pq compostos ligam-se a sítios specificos mudando a conformação da ptn Impedindo a ligação da ptn original

(68)

Perturbação e Conectores

Interação proteína e pequenos compostos

Para que essas pequenas moléculas modulem a interação proteica, , dois mecanismos tem sido utilizadas.

Estabilização

Alostérica estabilizador se liga a uma única Ptn, aumentando a afinidade de ligação entre

mbas

Direta estabilizador liga-se à superfície o complexo proteico fazendo contato com mbas as ptns ligantes e ↑ a afinidade de igação entre elas

(69)

Perturbação e Conectores

 Perturbação dos conectores

Perturbações podem variar desde a remoção de um nó ou mais nós até a remoção dos conectores

Dependendo do tipo de perturbação a função e estrutura do sistema pode ser comprometida

(70)

Perturbação e Conectores

Perturbações podem variar desde a remoção de um nó ou mais nós até a remoção dos conectores

Dependendo do tipo de perturbação a função e estruta do sistema pode ser comprometida

(71)

Perturbação e Conectores

Genes envolvidos em diversas doenças apresentam distintas perturbações que acarretam em diferentes fenótipos, cada um relacionado à doença em questão

Uma perturbação de um conector pode ser mais provável que a remoção de um nó Uma perturbação de conectores com elevado valor betweennes é mais danosa, pois normalmente eles ligam distintos módulos, podendo causar fragmentação da rede.

(72)