EFICÁCIA EM LONGO PRAZO DAS GLIFLOZINAS
VERSUS GLIPTINAS NO TRATAMENTO DO
DIABETES MELLITUS TIPO 2 APÓS FALÊNCIA DA
METFORMINA COMO MONOTERAPIA: REVISÃO
SISTEMÁTICA E METANÁLISE EM REDE
Tese apresentada ao Programa de Ciências Médicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências.
Área de Concentração: Processos Imunes e Infecciosos
Orientador: Prof. Dr. Fabiano Pinheiro da Silva
(Versão corrigida. Resolução CoPGr 6018/11, de 13 de outubro de 2011. A versão original está disponível na Biblioteca da FMUSP)
São Paulo
2017
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo ©reprodução autorizada pelo autor Zilli, Renato Wilberto Eficácia em longo prazo das gliflozinas versus gliptinas no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 após falência da metformina como monoterapia : revisão sistemática e metanálise em rede / Renato Wilberto Zilli ‐‐ São Paulo, 2017.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Programa de Ciências Médicas. Área de concentração: Processos Imunes e Infecciosos. Orientador: Fabiano Pinheiro da Silva. Descritores: 1.Diabetes mellitus tipo 2 2.Metanálise 3.Terapia combinada 4.Falha de tratamento 5.Metformina 6.Inibidores da dipeptidil peptidase IV 7.Transportador 2 de glucose‐sódio/inibidores 8.Empagliflozina 9.Dapagliflozina 10.Saxagliptina USP/FM/DBD‐302/17
Esta tese de doutorado está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver).
Guia de apresentação e dissertações, teses e monografias.
Elaborado por Anneliese Cordeiro da Cunha, Maria Julia de A.L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3ª Ed. São Paulo: Divisão de Biblioteca e Documentações; 2012
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List Journals Indexed in Index
Dedico esta tese a minha mãe,
Rosita Machado, uma mulher
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao meu orientador, Prof. Dr. Fabiano Pinheiro, pela sua dedicação, por sempre estar disposto a colaborar.
Ao Dr. Renato Baena, pelo seu tempo, conhecimento e fins de semana!
A Rodrigo Brandão, Marcelo Silva, Anna Buehler que me ajudaram nas etapas iniciais da minha tese, obrigado por disporem de seu tempo e conhecimento.
A Cochrane do Brasil, onde tive oportunidade de aprender sobre revisão sistemática.
A Claudio Tavares por me ajudar com os pequenos e importantes detalhes da minha tese.
Zilli RW. Eficácia em longo prazo das gliflozinas versus gliptinas no tratamento do
diabetes mellitus tipo 2 após falência da metformina como monoterapia: revisão sistemática e metanálise em rede [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de São Paulo; 2017.
RESUMO
A metformina é a droga de escolha no tratamento inicial do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Não existe consenso na literatura sobre qual seria a segunda melhor opção terapêutica após a falência desta em longo prazo. Objetivo: avaliar a eficácia em longo prazo de gliflozinas e gliptinas após a falência do tratamento primário com metformina no DM2. Material e métodos: foi realizada uma revisão sistemática para o maior tempo de tratamento nas bases de dados bases Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs e Cochrane Library e metanálise em rede com as sulfoniluréias (glimepirida e glipizida) como meta comparador. Desfechos: eficácia da medicação (valor final da HbA1c e porcentagem de pacientes com HbA1c < 7%), variação de peso e frequência de pacientes com hipoglicemia. Resultados: O maior tempo de segmento foi de quatro anos. Foram selecionados um artigo com empagliflozina, um artigo com dapagliflozina e um artigo com saxagliptina com dados faltantes. Após um ano de tratamento, mais de 50% dos pacientes estavam com HbA1c > 7%. O perfil de eficácia em quatro anos da empagliflozina (23%) foi melhor que da dapagliflozina (5%) e saxagliptina (7%), porém com valores de HbA1c não estatisticamente significantes (7,4 e 7,3% entre as gliflozinas), sem dados para a saxagliptina. Entretanto, a empagliflozina foi superior à glimepirida no período de quatro anos (diferença média padronizada/DMP: 0,40, intervalo de confiança/IC95%: 0,23- 0,56). A variação de peso permaneceu estável após um ano de tratamento, com vantagem em quatro anos para a empa (DMP: 1,56, IC95%: 1,23- 1,88). A frequência de pacientes com hipoglicemia não diferiu entre empagliflozina e dapagliflozina (razão de chances: 1,53, IC95%: 0,80- 2,91) e foi significativamente menor do que em relação às sulfoniluréias. Conclusões: a falência da segunda terapia com gliflozinas ocorre em menos de um ano de tratamento (> 50% dos pacientes com HbA1c > 7%). A empagliflozina obteve um controle glicêmico melhor em relação às sulfoniluréias, porém semelhante à dapagliflozina. A perda de peso foi
mantida por quatro anos, com superioridade para empagliflozina. Houve uma baixa frequência de hipoglicemia nas gliflozinas em comparação com as sulfoniluréias. Mais estudos são necessários para avaliar a eficácia de gliptinas e gliflozinas em longo prazo, após a falência terapêutica com metformina.
Descritores: 1.diabetes mellitus tipo 2; 2.metanálise; 3.terapia combinada; 4.falha de tratamento; 5.metformina; 6.inibidores da dipeptidil peptidase IV;7.transportador 2 de glucose-sódio /inibidores; 8.empagliflozina; 9.dapagliflozina; 10.saxagliptina
Zilli RW. Long-term efficacy of gliflozins versus gliptins in the treatment of type 2
diabetes mellitus after metformin failure as monotherapy: systematic review and network meta-analysis [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de
São Paulo”; 2017.
ABSTRACT
Metformin is the first-choice treatment in people with type 2 diabetes (TD2). There is no consensus in the medical literature about which drug would be a second-best option of treatment in the case of metformin failure in long-term. Objective: to assess the long-term efficacy of gliflozins and gliptins once metformin has failed as the primary treatment for TD2. Materials and methods: a systematic review was performed considering the longest period found in Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs and Cochrane Library databases and also network meta-analyses using sulfonylureas (glimepiride and glipizide) as a meta comparator. Clinical outcomes where efficacy of medical treatment (final value of HbA1c and percentage of patients with HbA1c < 7%), weight variation and frequency of patients with hypoglycemia. Results: the longest period of the segment was 4 years. It was selected 1 article on empagliflozin, 1 article on dapagliflozin, and 1 article on saxagliptin with missing data. After one year of treatment, over 50% of the patients presented HbA1c > 7%. Efficacy rate in 4 years of empagliflozin (23%) was better than dapagliflozin (5%) and saxagliptin (7%), however presenting statistically non-significant values for HbA1c (7.4 and 7.3% between gliflozins), and missing data for the saxaglifozin. Nonetheless, empagliflozin performed better than glimepiride in the 4-year period (standardized mean difference SMD 0.4, confidence interval CI 95% 0.23 to 0.56). Weight variation remained stable after one year of treatment, presenting empagliflozin better results in the 4-year period (SMD 1.56, CI 95% 1.23 to 1.88). The frequency of patients with hyperglycemia did not vary for empagliflozin and dapagliflozin (odds ratio 1.53, CI 95% 0.8 to 2.91), and it was significantly lower when compared to the sulfonylureas. Conclusions: the failure of the secondary treatment using gliflozins occurs in less than one year of treatment (less than 50% of the patients presenting HbA1c > 7 %). Empagliflozin offered a better glycemic control compared to the sulfonylureas, but similar to dapagliflozin. The weight loss was
maintained for 4 years, being empagliflozin the one with better results. There was a low frequency of hypoglycemia for the gliflozins when compared to the sulfonylureas. Further studies are required to evaluate the efficacy of gliptins and gliflozins in the long-term after metformin failure.
Descriptors: 1.diabetes mellitus, type 2; 2.meta-analysis; 3.combined modality therapy; 4.treatment failure; 5.metformin; 6.dipeptidyl-peptidase IV inhibitors; 7.sodium-glucose transporter 2/inhibitors; 8.empagliflozin; 9.dapagliflozin; 10.saxagliptin
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Fluxo de seleção dos artigos incluídos ... 15
Figura 2 – Representação gráfica do escalonamento da medicação para cada estudo ao longo do tempo ... 20
LISTA DE GRÁFICOS Gráfico 1 – Distribuição temporal dos artigos por classe de droga …...…16
Gráfico 2 – Evolução HbA1c, utilizando valores basais de HbA1c ... 25
Gráfico 3 – Variação HbA1c em relação ao basal ... 25
Gráfico 4 – Representação gráfica da metanálise para HbA1c em quatro anos ... 28
Gráfico 5 – Evolução da variação de peso nos estudos DAPA e EMPA ... 30
Gráfico 6 – Representação gráfica da metanálise de variação do peso em relação ao basal em quatro anos ... 32
Gráfico 7 – Representação gráfica da frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia ... 34
Gráfico 8 – Representação gráfica da metanálise de frequência de pacientes com hipoglicemia nos estudos DAPA e EMPA ... 36
LISTA DE TABELAS Tabela 1 – Critérios para o diagnóstico de diabetes ………...…....…... 01
Tabela 2 – Estudos selecionados a partir da estratégia base de dados ... 16
Tabela 3 – Características de base por grupo nos estudos avaliados ... 18
Tabela 4 – Critério inicial de entrada de HbA1c e dose inicial de metformina e titulação ... 19
Tabela 5 – Número total de participantes inicias e finais e número de pacientes ao final do estudo que não receberam terapia de resgate ... 22
Tabela 6 – Evolução temporal da HbA1c (%) sem terapia de resgate ... 24
Tabela 7 – Estimativa de pacientes com HbA1c < 7% ao longo do segmento ... 26
Tabela 8 – Teste do qui quadreado: proporção de pacientes com HbA1c < 7% ao final de quatro anos ... 27
Tabela 9 – Metanálise para HbA1c (%) em quatro anos nos estudos DAPA e EMPA ... 28 Tabela 10 – Variação do peso (Kg) nos estudos ... 30
Tabela 11 Metanálise da variação de peso (Kg) em relação ao basal em quatro anos nos estudos DAPA e EMPA ... 32 Tabela 12 – Frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia por períodos de
tempo ... 34 Tabela 13 – Metanálise para hipoglicemia em quatro anos nos estudos DAPA e
EMPA ... 36 Tabela 14 – Risco de viés baseado nas características metodológicas dos estudos
incluídos ... 38 Tabela 15 – Qualidade da evidência………... 39
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
ADO Antidiabético oral
Α Alfa β Beta γ Gama < Menor ou igual > Maior ou igual ® Marca registrada dL Decilitros DM2 Diabetes Mellitus tipo 2
DMP Standardized mean difference
DP Desvio padrão
GLP-I Análogos do peptídeo idêntico ao glicagon I HbA1C Hemoglobina glicada A1c
I2 Teste de inconsistência Higgins IC Intervalo de confiança
IDF International Diabetes Federation iDPP-4 Inibidores da depeptidil pettidase-4 IMC Índice de Massa Corporal
iSGLT2 Inibidores seletivos da sódio co-transportador de glicose 2 Kg Kilogramas
LOCF Last observation caried forward M Metros
mg Miligramas mg/d Miligramas por dia
MMRM Mixed effect model repeat measurement MTC Mixed Treatment Comparisons
N Tamanho da amostra
OC Observed cases
PPAR-γ Proliferator-activated receptor gama
Q2 Qui-quadrado RC Razão de chances
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ... 1
1.1 Escolha da segunda opção na terapia combinada após a falência da metformina ... 3
1.2 Durabilidade do controle glicêmico em longo prazo ... 5
1.3 A revisão sistemática e metanálise em rede como ferramenta de comparação entre classes de medicações ... 5
2. OBJETIVOS ... 7
3. MÉTODOS ... 8
3.1 Definições dos critérios de elegibilidade ... 8
3.2 Bases eletrônicas de dados pesquisadas ... 8
3.3 Estratégias de busca ... 9
3.4 Avaliação de artigos duplicados na base ... 10
3.5 Avaliação da elegibilidade ... 10
3.6 Avaliação de artigos com textos completos ... 11
3.7 Processo de extração de dados ... 11
3.8 Plano de análises estatísticas da revisão sistemática e metanálise ... 12
4. RESULTADOS ... 14
Seleção ... 15
Inclusão ... 15
Eligibilidade ... 15
Identificação ... 15
4.4.3 Revisão sistemática para HbA1c ... 23
4.4.4 Metanálise para HbA1c ... 27
4.4.5 Revisão sistemática em relação à variação do peso ... 29
4.4.6 Metanálise em relação à variação do peso ... 31
4.4.7 Revisão sistemática em relação à frequência de pacientes com hipoglicemia ... 33
4.4.8 Metanálise da frequência de pacientes com hipoglicemia ... 35
5. DISCUSSÃO ... 41
6. CONCLUSÕES ... 47
7. ANEXOS ... 48
Anexo B. Registro na base PROSPERO ... 49
Base Pubmed via Medline ... 52
Busca na base Lilacs ... 56
Busca na base Central ... 57
Busca na base Embase ... 58
1. INTRODUÇÃO
O termo diabetes mellitus engloba um grupo de doenças metabólicas heterogêneas caracterizadas por hiperglicemia como consequência de um defeito na secreção de insulina, sua ação ou ambos (1).
A prevalência global de diabetes em adultos estimada pela Federação Internacional de Diabetes (do inglês – International Diabetes Federation, IDF) em 2013 foi de 8,3% (382 milhões de pessoas) e esse número deverá subir para além de 592 milhões em 2035, com uma prevalência de 10,1% da população (2).O Brasil apresenta a quarta maior população de pessoas com diabetes no mundo, segundo a IDF (3). No inquérito nacional de diabetes autorreferido em 2013, 6,2% da população adulta apresentava a doença (4).
As formas de diagnóstico do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) podem ser visualizadas na Tabela 1 (5):
Tabela 1 - Critérios para o diagnóstico de diabetes
- Um valor de glicemia de jejum plasmática ≥126 mg/dL. O jejum é definido como nenhuma ingestão calórica durante pelo menos 8h.
- Um valor de glicemia plasmática ≥ 200 mg/dL, durante um teste oral de tolerância a glicose, utilizando uma carga de glucose contendo o equivalente a 75 g de glucose anidra dissolvida em água.
- Um valor de HbA1c ≥ 6,5%.
- Um valor aleatório de glicemia ao acaso ≥ 200 mg/dL em um paciente com sintomas clássicos de hiperglicemia.
O DM2 corresponde por mais de 90% dos casos de diabetes, é uma doença tipicamente progressiva, caracterizada pela deterioração gradual da função das células β pancreáticas e resistência à insulina de base (5, 6). Seu tratamento requer geralmente a terapia escalonada e combinada ao longo do tempo. O foco primário
da terapia é o controle glicêmico, visando reduzir o risco de complicações micro e macrovasculares (7, 8).
A dosagem da hemoglobina glicada (HbA1c) é o principal exame de acompanhamento em longo prazo do controle glicêmico, avalia a glicemia média nos últimos 3 meses, sendo valores menores que 6,5% o foco primário, podendo ser individualizada para grupos específicos. Cada decréscimo de 1% no nível da HbA1c em um paciente descompensado está associado a uma diminuição de aproximadamente 35% do risco de complicações microvasculares (9-12).
A hipoglicemia, definida como valores de glicemia menores que 70 mg/dL (13), é um dos fatores limitantes no tratamento, podendo potencializar déficits cognitivos agudos leves, até coma e morte (13). O ganho de peso associado às medicações também é um limitador do tratamento, exigindo ajustes de medicação e dificultando o controle glicêmico em longo prazo (14).
Os consensos para DM2 incluem medidas de mudança do estilo de vida e tratamento medicamentoso para o controle glicêmico inicial, preferencialmente com metformina como terapia isolada (15-18). A metformina é uma droga barata, segura, neutra em relação ao peso, com poucos efeitos colaterais e com um efeito significativo sobre o controle glicêmico (8, 16), apesar de na prática clínica não ser a primeira opção em mais de 40% das vezes (19). Ela reduz a HbA1c inibindo a produção hepática de glicose (20, 21), mas não impede a falência das células β pancreáticas (22, 23). Em uma coorte observacional, a falência do tratamento com uso inicial de metformina (HbA1c > 7,5%) ocorreu após um período de 27,6 meses (24).
Se as metas de controle glicêmico não são mantidas ao longo do tratamento, a recomendação é a introdução de uma segunda droga, sequencialmente uma terceira droga até a introdução de insulina (15-17, 25, 26). A inércia clínica, que leva a um retardo na progressão do tratamento de pacientes com diabetes, pode levar a um aumento da prevalência de doenças macrovasculares em longo prazo (27, 28).
1.1 Escolha da segunda opção na terapia combinada após a falência da metformina
Atualmente existem no mercado várias classes de medicações orais para o tratamento do diabetes após a falência da metformina, a saber: sulfoniluréias, glitazonas, meglitinidas, inibidores da α-glicosidase e, mais recentemente, as gliptinas (inibidores da dipeptidil peptidase-4 - iDPP-4) e gliflozinas (inibidores seletivos da sódio-co-transportador de glicose 2 - iSGLT2). Além de medicações injetáveis como as insulinas e os análogos do peptídeo idêntico ao glucagon 1 (GLP-I) (15, 16).
As drogas com características secretagogas, ou seja, que estimulam a secreção de insulina independente da concentração de glicose podem ser divididas em duas classes, sulfoniluréias e gliptinas. As sulfoniluréias são frequentemente utilizadas após a falência da terapia primária com metformina, porém apresentam risco elevado de hipoglicemia, incluindo 4% de risco de morte devido a esta (29, 30), além de ganho de peso (31, 32). Mais recentemente, as glinidas ou meglitinidas foram introduzidas no mercado, em comparação às sulfoniluréias apresentam um período de ação menor e baixo risco de hipoglicemias (33).
As glitazonas ou tiazolinideonas aumentam a sensibilidade à insulina via ativação do PPAR-γ (do inglês - proliferator–activated receptor gama) (34). Apresentam um efeito metabólico mais durador que as sulfoniluréias e a metformina (23). Contudo, seus principais efeitos adversos são ganho de peso, edema e predisposição para insuficiência cardíaca e risco de fraturas ósseas (23, 34).
Os análogos do GLP-I são medicações injetáveis, de curta ou longa duração, que mimetizam o efeito do GLP-I endógeno, estimulando a secreção de insulina após a ingestão de glicose e suprimindo o efeito do glucagon pancreático (35). Estão associados à perda de peso e seu principal efeito colateral são náuseas e vômitos (36).
A sitagliptina, primeira droga da classe das gliptinas foi lançada em 2006. Existem atualmente no mercado 6 drogas nesta classe, são elas: sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina e anagliptina (esta última somente
no Japão) (26, 37). Em desenvolvimento as seguintes drogas: teneligliptina, gemigliptina, trelagliptina, gosogliptina, xagliptina, dutogliptina, denagliptina e retagliptina (38-45). Elas aumentam o efeito incretínico in vitro, prolongando a ação do GLP-1 nativo (46). As drogas desta classe apresentam eficácia semelhante na redução de níveis de HbA1c, boa segurança e boa tolerância (46).
Em 2013, as gliflozinas foram introduzidas no mercado. Atualmente, são quatro fármacos disponíveis (canagliflozina, dapagliflozina, ipragliflozina e empagliflozina) (26, 47) e seis (remogliflozina, sergliflozina, tofogliflozina, luseogliflozina, bexagliflozina e ertugliflozin) (48-53) em desenvolvimento, estudos clínicos fase II. Estes fármacos atuam aumentando a excreção urinária de glucose de forma independente da secreção de insulina (54) e apresentam eficácia semelhante na redução dos níveis de HbA1C, na segurança e na tolerância. As principais vantagens da classe são: a perda de peso e não causam hipoglicemia quando utilizadas isoladamente (55-58). Uma variação no mecanismo de ação é a sotagliflozina, que inibe o SGLT1 e SGLT2 (59). Em estudos recentes demonstraram benefícios de proteção cardiovascular e morte (60-63).
Por fim, outros agentes menos potentes disponíveis no mercado são: os inibidores da α-glicosidade, que retardam a absorção intestinal de glicose (64); o Coles velam, um sequestrador dos ácidos biliares com limitado efeito glicêmico e mecanismo de ação pouco compreendido (65); e a bromocriptina, que também apresenta um modesto efeito na glicemia e mecanismo de ação incerto (66).
Apesar do número de tratamentos disponíveis e suas possíveis combinações, permanece um desafio tanto para médicos quanto para pacientes alcançar um controle glicêmico adequado, bem como, evitar os frequentes efeitos adversos (7, 8, 15-17). Consequências não intencionais de tratamento tais como hipoglicemia e ganho de peso podem ter um impacto substancial na satisfação, adesão e qualidade de vida dos pacientes (8, 13, 14, 17, 25), portanto são considerações importantes na seleção do tratamento. Estudos mostram que a prevalência de obesidade e hipertensão entre pacientes com DM2 é superior à 50% (67), e, certamente, estes fatores devem ser considerados na escolha terapêutica. Ainda mais importante é a prevalência de hipoglicemia que se aproxima de 40% em um determinado ano, sendo 7% com risco de vida (30, 68).
1.2 Durabilidade do controle glicêmico em longo prazo
Para dificultar ainda mais a escolha de associação medicamentosa após a falência de metformina, o DM2 é uma doença progressiva (5) que cursa com uma falência medicamentosa inexorável, mas variável para cada classe de droga (23, 69).
Estudo coorte retrospectivo com 20.070 pacientes avaliou o tempo de falência da segunda medicação após a falência da monoterapia com metformina e encontrou um tempo médio de falha do tratamento igual a 3,3 anos para as glitazonas, de 2,4 anos para as sulfas e de 1,6 anos para as gliptinas (70).
Drogas com falência terapêutica precoce, antes de completar três anos da associação com a metformina, não parecem constituir a melhor alternativa medicamentosa para o segundo passo da estratégia terapêutica do DM2. O tempo de falência da segunda medicação constitui fator essencial para o sucesso terapêutico desta condição crônica, mas apresenta curso progressivo.
1.3 A revisão sistemática e metanálise em rede como ferramenta de comparação entre classes de medicações
Até o momento, algumas revisões sistemáticas e metanálises publicadas comparam a eficácia de diferentes fármacos entre as classes das gliptinas e gliflozinas após a falência do tratamento com metformina (71-77), porém o tempo máximo de análise foi de dois anos (78). Essas duas novas classes terapêuticas recém introduzidas no tratamento para o DM2 precisam de mais estudos, principalmente no que diz respeito ao perfil de segurança e eficácia em longo prazo.
Já existe na literatura médica uma revisão sistemática e metanálise avaliando apenas a segurança das gliptinas e gliflozinas associadas a metformina em estudos com até 24 semanas de duração, porém sem avaliar a eficácia das classes após a falência primária da metformina (79). Por se tratarem de classes novas, a grande maioria dos estudos randomizados utilizou sulfoniluréias como comparador após a falência com a metformina (55, 56, 80-91) e/ou placebo (43, 53, 71, 72, 75, 92-104).
Uma revisão sistemática é um estudo secundário que reúne evidências de estudos primários publicados ou não, e obtidos após pesquisa abrangente na literatura, atendendo a critérios pré-estabelecidos com o objetivo de responder a uma questão específica, estabelecendo o valor dos achados e sintetizando os resultados obtidos (105).
A metanálise é uma metodologia estatística aplicada à revisão sistemática que integra os resultados de dois ou mais estudos primários independentes (105). Ela estima com maior poder e precisão o tamanho do efeito da intervenção, muitas vezes não demonstrado em estudos únicos, ou com metodologia inadequada e tamanho de amostra insuficiente (106).
A eficácia dos tratamentos médicos geralmente é investigada através de comparações diretas em estudos randomizados controlados. Comparações indiretas podem ser necessárias quando duas ou mais opções terapêuticas são comparadas com uma terceira opção em comum. Esta estrutura tem o nome de metanálise MTC (abreviação para a expressão em inglês Mixed Treatment Comparisons) (107), um tipo específico de metanálise em rede muito utilizada na tomada de decisão baseada em evidências científicas (108).
2. OBJETIVOS
Avaliar, por meio de revisão sistemática e metanálise em rede, a eficácia das gliptinas versus gliflozinas com as demais medicações para o tratamento do DM2 após falência do tratamento com metformina.
Desfecho primário:
1) Controle glicêmico (valor de HbA1c e eficácia) em longo prazo (estudos com duração maior que dois anos) em pacientes com DM2 após a falência com metformina e início de terapia combinada com adição de segunda droga. Sendo a eficácia definida pelo percentual de pacientes que completaram o estudo com HbA1c menor ou igual 7% em relação ao início do tratamento sem adição de uma terceira medicação de resgate.
Desfechos secundários:
1) Variabilidade do peso corporal em longo prazo em pacientes com DM2 após a falência com metformina e início de terapia combinada com a adição da segunda droga.
2) Ocorrência da frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia em longo prazo em pacientes com DM2 após a falência com metformina e início de terapia combinada com a adição da segunda droga.
3. MÉTODOS
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e registrado na base de revisões sistemáticas PROSPERO com o número CRD42015026155 (Anexos A e B respectivamente). A metodologia da revisão sistemática e metanálise foram baseadas nos critérios da Cochrane (105) e apresentada conforme a metodologia Prisma (109).
3.1 Definições dos critérios de elegibilidade
Na avaliação inicial da literatura definiu-se como critérios de elegibilidade pacientes adultos, portadores de diabetes mellitus tipo 2 (diabete melito não insulino-dependente). Uso prévio antes da randomização de metformina isoladamente para controle glicêmico em qualquer dose, valores iniciais de HbA1c maiores que 6,5% e sendo um dos braços da randomização composto por algum fármaco classificado como alternativa para terapia combinada, segunda droga (gliptina ou gliflozina).
Devido ao diabetes ser uma doença progressiva e com deterioração glicêmica em longo prazo, só foram considerados para análise estudos com duração de 52 semanas ou mais após a randomização, para posterior avaliação do tempo de exposição máxima ao tratamento e tempo de falência.
Estudos com pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 1 (diabete melito insulino-dependente), pacientes pediátricos ou menores de 18 anos não foram incluídos.
3.2 Bases eletrônicas de dados pesquisadas
A estratégia de busca incluiu as bases: Pubmed via Medline, Embase, Lilacs; e como base secundária de dados, a Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central) e o registro na plataforma internacional de registro de ensaios clínicos da
Organização Mundial de Saúde. As buscas foram realizadas em 20 de julho de 2016, sem limitação de data de procura e idioma.
Para a literatura cinzenta foi realizada busca manual dos anais de 2015 e 2016 do Congresso da Associação Americana de Diabetes, da Sociedade Europeia para Estudos de Diabetes e da Associação Americana do Coração.
3.3 Estratégias de busca
A estratégia de busca foi montada conforme a pergunta “PICO”, a saber:
• P – população: pacientes com diabetes tipo 2 em uso prévio de metformina isolada para controle glicêmico e falência medicamentosa; • I – intervenção: em um dos braços da randomização algum fármacos
pertencentes à classe das gliptinas ou gliflozinas por pelo menos 52 semanas;
• C – controle: qualquer medicação randomizada, podendo ser medicações orais ou injetáveis, também como placebo; e
• O – desfecho: avaliação da variação da HbA1c, variação de peso e ocorrência de hipoglicemias.
Foram utilizados os descritores de “população” e “intervenção” para a pesquisa bibliográfica, segundo as orientações do Handbook da Cochrane. Buscas com alta sensibilidade e baixa precisão, utilização de texto livre e indexado e utilização de filtros validados para ensaios clínicos randomizados(105).
A estratégia de busca nas bases foi realizada por blocos: 1. Diabetes tipo 2 e termos relacionados;
2. Metformina e termos relacionados;
3. Inclui os unitermos para as bases específicas, sinônimos e nomes dos fármacos pertencentes às classes das gliptinas ou gliflozinas. Foi realizada uma pesquisa prévia na base de dados da Organização Mundial de Saúde para verificação de fármacos ainda em desenvolvimento;
4. Filtros específicos para cada base, recomendados pela Colaboração Cochrane (105).
As estratégias foram montadas buscando as publicações disponíveis para cada termo individual dentro do bloco e depois somando estes resultados, utilizando o operador booleano de soma OR. Quando finalizada as buscas dos blocos, os mesmos foram combinados de forma a obter a intersecção dos blocos através do operador booleano AND, tornando, assim, a busca mais específica. Finalizando com um filtro para estudo randomizado controlado. As estratégias se encontram no Anexo C.
3.4 Avaliação de artigos duplicados na base
Inicialmente, os artigos foram selecionados pela busca estratégica nas bases de dados, analisando-se títulos e resumos através do programa EndNote X7 como ferramenta de cadastro. Excluíram-se os artigos que estavam em duplicata na base de forma automática e de forma manual. Foi necessária, pelo menos, a leitura de todos os títulos e autores dos artigos, para que possíveis publicações repetidas fossem eliminadas da base, já que muitas vezes são publicadas em nome de diferentes autores ou em diferentes revistas.
3.5 Avaliação da elegibilidade
A triagem dos artigos para inclusão ou exclusão, baseada nos critérios de elegibilidade pré-definidos, a saber:
1- Ensaio clínico randomizado ou quase randomizado;
2- Pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 em falência primária do tratamento com metformina;
3- Algum dos braços da randomização com fármacos da classe das gliptinas ou gliflozinas; e
Esta etapa foi realizada por dois revisores independentes. Cada dupla avaliou título e resumo (quando disponíveis). Quando um artigo não apresentava resumo, mas o título era sugestivo de elegibilidade, este foi encaminhado para a próxima etapa de obtenção de texto completo. Na etapa de triagem, cada revisor da dupla interpretou o título e resumo e os resultados foram comparados. Se ao menos um revisor considerou o artigo elegível, ou houvesse dúvida sobre a elegibildade, este foi levado para uma reunião de consenso.
3.6 Avaliação de artigos com textos completos
Todos os artigos elegíveis pela leitura de título e resumo tiveram sua elegibilidade confirmada por meio da coleta dos critérios de elegibilidade em uma ficha clínica padronizada (Anexo D). A ficha clínica utilizada na avaliação da elegibilidade avaliou os quatro critérios estabelecidos para inclusão dos estudos na revisão do item anterior.
Nestes artigos em texto completo também foram avaliadas outras questões não abordadas na ficha clínica, mas importantes para classificação na revisão, como os desfechos, por exemplo. Não houve restrição de língua na busca estratégica. Nesta etapa foi realizada a avaliação do texto completo, havendo divergências, estas foram solucionadas por consenso.
3.7 Processo de extração de dados
A extração foi guiada por ficha padrão (Anexo E). Os artigos elegíveis forneceram os dados para as análises dos desfechos de interesse da revisão. Nos casos de dados não disponíveis os autores foram contatos (Apêndice A).
Foram avaliadas nos estudos as características de base das populações, variações da HbA1c, peso e valores de hipoglicemia por paciente em cada grupo nos tempos: seis meses, um, dois, três e quatro anos, com maior ênfase no período maior que dois anos.
Foi planejada a análise de subgrupo em relação a sexo, idade (menor de 65 ou maior/igual a 65 anos) e tempo de diagnóstico do diabetes (menor que três anos ou maior/igual a três anos).
Foi utilizado o programa DigitizeIt® para estimativa dos dados não descritos, porém apresentados de forma gráfica: curva de evolução HbA1c e peso no tempo para os estudos envolvendo dapagliflozina (110) e empaglifozina (91, 111).
3.8 Plano de análises estatísticas da revisão sistemática e metanálise
A análise estatística foi realizada em duas etapas. Na primeira etapa se procedeu à revisão sistemática dos estudos, analisando-se as características de base dos pacientes, definições de desfecho, intervenções e comparadores utilizados.
Como tamanho de efeito (treatment effect or effect size) foram utilizados diferença média padronizada (DMP - standardized mean difference) para as variáveis contínuas (HbA1c e variação de peso) e razão de chances (RC - Odds
Ratio) para as variáveis categóricas (frequência de pacientes com hipoglicemia).
Os resultados foram exibidos em termos de IC 95% (intervalos de confiança de 95%) para cada uma das comparações.
Para o desfecho primário, foi estimada a eficácia terapêutica (percentual de pacientes com HbA1c < 7% ao final do estudo) da distribuição normal através da média amostral e desvio padrão na ausência do dado, calculado o porcentual em relação ao início do estudo e realizado o teste qui-quadrado e metanálise dos valores de HbA1c.
Para os desfechos secundários, variação de peso e frequência de pacientes com hipoglicemia, foram realizadas a revisão sistemática e metanálise Bayesiana em rede (112).
Para a confecção dos gráficos foi utilizado o programa Graphpad Prism® e linguagem R. A metanálise em rede foi realizada utilizando como meta comparador a
classe das sulfoniluréias. Como ferramenta para o cálculo da metanálise, utilizou-se a linguagem R.
Foi planejado medir a consistência entre os resultados de cada estudo, utilizando-se do teste de inconsistência I2 de Higgins (113). O relatório estatístico completo encontra-se no Apêndice B.
Para avaliação da qualidade da evidência foi utilizada uma variação da tabela de resumo de evidências (summary of findings) proposta pela Cochrane, adaptada para uma metanálise em rede (114).
4. RESULTADOS
4.1 Resultado da estratégia de busca
Foram recuperados da base de dados Central 262, Lilacs 2, Embase 1.359, Medline via Pubmed 876, Congresso da Sociedade Europeia para Estudo do Diabetes (EASD), seis referências, e do Reunião científica da Associação Americana de Diabetes (ADA), uma referência. A soma de todas as referências das bases eletrônicas pesquisadas totalizou 2.496 artigos. Destes, foram excluídos 257 artigos em duplicatas, totalizando 2.242 artigos para avaliação da elegibilidade.
4.2 Avaliação da elegibilidade
Para avaliação da elegibilidade, contou-se com a participação de cinco duplas de revisores [(RZ)-(RB); (RZ)-(RBN); (RZ-AB); e (RZ-MS)]. Cada dupla avaliou em média 560 artigos utilizando-se da ferramenta online covidence.com, sendo escolhidos 379 para a próxima etapa.
A Figura 1 apresenta o fluxo de obtenção dos artigos que foram considerados elegíveis para a revisão sistemática, segundo a metodologia Prisma.
Figura 1 – Fluxo de seleção dos artigos incluídos Fonte: resultado da pesquisa
A razão da exclusão dos artigos completos e os motivos encontram-se no Anexo F. O Gráfico 1 demonstra a relação entre o tempo de randomização, usando como comparador uma droga da classe das gliptinas ou gliflozinas e o número de artigos encontrados. Referencias identificadas através da busca nas bases eletrônicas (n = 2.489) Seleção Inclusão Eligibilidade Identificação Referências identificadas por busca manual em outras fontes (n = 7) Referências após remoção das duplicatas (n = 2.242) Referências selecionadas (n = 164) Referências excluídas (n = 2.078) Artigos completos analisados (n = 27) Artigos completos excluídos da análise e motivos (n = 137) 3 – Não é RCT 3 ‐ Não tem monoterapia prévia com metformina 131 – Estudos com duração menor que 2 anos ou sub análise destes Estudos incluídos na síntese qualitativa (n = 4) Estudos incluídos na síntese quantitativa (Metanálise) (n = 3)
Gráfico 1 - Distribuição temporal dos artigos por classe de droga
Fonte: resultado da pesquisa
4.3 Avaliação da extração de dados
Foram selecionados para a revisão sistemática quatro estudos que atenderam aos critérios pré-selecionados para dapagliflozina (110, 115-121), empagliflozina (91, 111), saxagliptina (122, 123) e sitagliptina (124-126), apresentados na Tabela 2. Para facilitar a leitura, os estudos serão abreviados DAPA, EMPA, SAXA e SITA respectivamente. Um resumo das características basais dos estudos, intervenção e desfecho dos estudos selecionados encontram-se no Anexo G.
Tabela 2 – Estudos selecionados a partir da estratégia base de dados
Abreviação Medicação Comparador Duração estudo Registro ClinicalTriais Artigos selecionados
DAPA - Dapaglifozina Glipizida 4 anos NCT00660907 8
EMPA - Empaglifozina Glimepirida 4 anos NCT01167881 2
SAXA - Saxagliptina Placebo 4 anos NCT00121667 2
SITA - Sitagliptina Placebo Glimepirida Albuglutida
3 anos NCT00838903 3
Fonte: resultado da pesquisa
0 5 10 15 20 25 30
1 ano >1 e <2 anos >2 a 4 anos
Distribuição temporal dos artigos por
classe de droga
Associação gliptina e gliflozina Gliptina Gliflozina
Número
de
estu
4.4 Resultados da revisão sistemática
4.4.1 Característica de base dos pacientes nos estudos
As características da população de interesse em cada estudo são apresentadas na Tabela 3. Todos os estudos foram duplos cegos, randomizados, com alocação em paralelo, com o objetivo primário tratamento.
O estudo DAPA foi concebido para durar dois anos e no seu seguimento foi feita uma extensão opcional de dois anos. O estudo EMPA foi planejado para quatro anos, sendo dois anos de seguimento e mais dois anos opcionais por centro de pesquisa.
Todos os estudos foram financiados pela indústria farmacêutica, seguindo as regras de boas práticas clínicas do Food and Drug Administration dos Estados Unidos. As características referentes à idade, IMC e HbA1c iniciais não foram estatisticamente diferentes (Apêndice B).
Tabela 3 – Características de base por grupo nos estudos avaliados
ESTUDO DAPA EMPA SAXA SITA
Tempo máximo de
intervenção 4 anos 4 anos 4 anos 3 anos
Intervenção Comparador Intervenção Comparador Intervenção Comparador Intervenção Intervenção Comparador Comparador Dapaflozina Glipizida Emplagliflozina Glimepirida Saxagliptina Placebo Sitagliptina Albiglutida Glimepirida Placebo
Pacientes 400 401 764 775 191 179 302 302 307 101 HbA1c basal (% ± DP) 7,65 + 0,9 7,74 + 0,9 7,92 + 0,8 7,92 +0,9 8,07 + 0,1 8,06 + 0,1 8,05 ± 0,8 8,09 ± 0,8 8,12 ± 0,8 8,15 ± 0,9 Idade (anos ± DP) 58 ± 9 59 ± 10 56,2 ± 10 55,7 ± 10 54,7 ± 10 54,8 ± 10 54,3 ± 10 54,3 ± 10 54,4 ± 10 56,1 ± 10 Homens - n 221 220 432 421 103 96 139 135 158 50 Brancos - n 327 323 498 519 159 150 226 217 229 65 Negros - n 26 24 12 8 11 7 35 53 39 23 Asiáticos - n 27 34 254 253 3 4 20 18 16 5 Outros - n 20 20 1 0 18 18 22 17 25 10 Duração do diabetes (anos ± DP) 6 ± 5 7 ± 6 - - 6,7 ± 7 6,0 ± 4 6,0 ± 5 6,7 ± 7 Peso inicial (Kg ± DP) - - 82,5 + 19 83,0 + 19 87,26 ± 17 87,1 ± 17 91,6 ± 19 89,6 ± 18 91,8 ± 20 91,6 ± 19 IMC (Kg/m2 ± DP) 31,7 ± 5 31,2 ± 5 30,0 + 5 30,3 ± 5 31,23 ± 5 31,6 ± 5 32,8 ± 5 32,7 ± 6 32,5 ± 5 32,8 ± 5 Hipertensão - n (%) 282 (70) 282 (70) 469 (61) 468 (60) - - 172 (57) 193 (64) 185 (60) 65 (64) Dislipidemia - n (%) 245 (61) 239 (60) 411 (54) 397 (51) - - - -
Resultados apresentados em média caso não especificado. DP: desvio padrão, n: número amostral
O peso inicial do estudo DAPA não foi disponibilizado pelos autores, o tempo de diagnóstico no EMPA foi categorizado em bandas. Não há referência a dados de hipertensão e dislipidemia no estudo SAXA e dislipidemia no estudo SITA.
A faixa de inclusão de HbA1c basal e a definição de falência da terapia com metformina são apresentadas na Tabela 4.
Tabela 4 – Critério inicial de entrada de HbA1c e dose inicial de metformina e titulação Estudo Definição de falência do tratamento com metformina (HbA1c)
Dose inicial de metformina e titulação
DAPA >6,5% e ≤10% Período de titulação aberta de 8 semanas. Se o paciente fazia uso prévio somente de metformina em dose < 1.500 mg/d, aumento progressivo até a dose de 1.500 mg/d. Se dose maior, manutenção da dose. Se em uso prévio de outro ADO, retirada deste e mesmo critério para ajuste dose metformina que grupo metformina isolada.
EMPA ≥7% e ≤10% Metformina ≥1500 mg/d ou a máxima dose
tolerada, ou máxima dose conforme bula local com dose estável pelo menos 12 semanas da randomização
SAXA >7% e <10% Dose estável de metformina (>1,500 e <2,550 mg/d) por pelo menos 8 semanas da triagem
SITA >7% e <10% Dose estável de metformina (>1,500 mg ou a máxima dose tolerada) por > 3 meses antes da triagem
ADO – antidiabético oral Fonte: resultado da pesquisa
Os estudos EMPA, DAPA e SAXA selecionados indicam que houve uma orientação inicial em relação à dieta para diabetes tipo 2 e atividade física, sem outras considerações. O estudo SITA fez recomendações de dieta e atividade físca (conforme recomendações da Associação Americana de Diabetes) que foram realizadas em todas as visitas, sendo responsabilidade dos centros de pesquisa locais definir as políticas utilizadas.
Cada estudo teve sua particularidade quanto ao aumento de dose da intervenção e do comparador, também como a definição de falência com necessidade de terapia adicional. A Figura 2 ilustra a progressão da dose da medicação durante os estudos. No Anexo H são especificadas a titulação das drogas e definição de falência e resgate terapêutico.
Figura 2 – Representação gráfica do escalonamento da medicação para cada estudo ao longo do tempo
Quanto maior a intensidade da cor, maior a chance de ajuste da medicação, conforme critério de cada estudo. No interior das barras encontram-se a dose mínima e máxima possíveis de titulação.
Fonte: resultado da pesquisa
No estudo DAPA, em dois anos a dose média de dapagliflozina foi de 9,2 mg e glipizida 15,9 mg (116). Em quatro anos, 79% dos pacientes alcançaram a dose máxima de dapagliflozina de 10 mg e 63% dos pacientes no braço glipizida receberam a dose máxima do estudo de 20 mg (110).
Não existem dados de quatro anos referentes ao braço glimepirida do estudo EMPA, porém na publicação de dois anos, somente 40% dos pacientes do grupo glimepirida utilizaram a dose máxima permitida no estudo de 4 mg, enquanto as
doses de 1, 2 e 3 mg foram utilizadas por 26, 16 e 17% da população respectivamente (91).
4.4.2 Critérios de exclusão, hipoglicemia e perda de segmento
Cada estudo classificou de forma diferente os pacientes que compuseram o perfil de segurança, também como os critérios de exclusão (efeito adverso grave, quebra no termo de consentimento e perda de segmento), nem sempre descrito nas publicações. Os critérios de hipoglicemias também variavam entre os estudos e são apresentados no Anexo I.
O número inicial e final de participantes, bem como o número final de pacientes que não necessitaram resgate ao final dos estudos estão demonstrados na Tabela 5. O número final de participantes por braço terapêutico variou entre a 54 a 81% da amostra inicial, enquanto que o número final de pacientes por braço sem resgate variou de 0 a 48%.
Tabela 5 - Número total de participantes inicias e finais e número de pacientes ao final do estudo que não receberam terapia de resgate
ESTUDO
DAPA EMPA SAXA SITA
Intervenção Comparador Intervenção Comparador Intervenção Comparador Intervenção Intervençãor Comparador Comparador Dapaflozina Glipizida Empagliflozina Glimepirida Saxagliptina Placebo
Sitagliptina Albiglutida Glimepirida Placebo I F % I F % I F % I F % I F % I F % I F % I F % I F % I F % Amostra de segurança 400 322 81 401 314 78 765 610 80 780 589 76 191 143 75 179 112 63 302 190 62,9 302 192 64 307 191 62,2 101 55 54 Amostra sem resgate 400 79 20 401 71 18 765 365 48 780 243 31 191 18 9 179 7 4 302 2 0,7 302 0 0 307 2 0,7 101 0 0 I= inicial; F = final
4.4.3 Revisão sistemática para HbA1c
A evolução do controle glicêmico sem resgate foi avaliada periodicamente em cada estudo, foram coletados dados referentes aos tempos basal, seis meses (24-26 semanas), um, dois, três e quatro anos apresentados na Tabela 6. Apesar do estudo SITA ter tido duração de três anos, na metodologia OC (observed cases), todos os pacientes foram resgatados antes do término deste e por esta razão este estudo foi excluído das análises subsequentes.
Tabela 6 – Evolução temporal da HbA1c (%) sem terapia de resgate
ESTUDO DAPA EMPA SAXA SITA
Intervenção Comparador Intervenção Comparador Intervenção Comparador Intervenção Intervenção Comparador Comparador Tempo (em
anos)
Dapaglifozina Glipizida Empaglifozina Glimepirida Saxagliptina Placebo Sitagliptina Albiglutida Glimepirida Placebo Valor DP n Valor DP n Valor DP n Valor DP n Valor DP n Valor DP n Valor DP n Valor DP n Valor DP n Valor DP n 0 7,65 0,90 400 7,74 0,90 401 7,92 0,81 765 7,92 0,86 780 8,07 0,06 186 8,06 0,07 175 8,05 0,8 302 8,09 0,8 302 8,12 0,84 307 8,15 0,9 101 0,5 7,16 0,64 354 6,92 0,63 354 6,81 0,81 702 6,73 0,81 699 6,96 0,07 186 7,78 0,07 175 -0,6 0,98 267 -0,9 0,79 265 -0,9 0,87 271 -0,2 0,81 83 1 7,13 0,73 321 7,13 0,72 315 6,92 0,65 645 6,99 0,63 609 - - - -0,7 1,16 244 -0,9 0.95 244 -0,8 0,96 246 -0,3 0,93 78 2 7,33 0,86 233 7,51 0,81 208 6,99 0,71 545 7,10 0,65 457 - - - -0,6 1,17 207 -0,9 0,96 214 -0,8 1,17 216 -0,4 1,11 59 3 7,52 0,64 105 7,72 0,64 102 7,05 0,41 413 7,21 0,58 365 -0,4 - - 0,1 - - - - 4 7,45 0,68 79 7,55 0,64 71 7,27 0,39 365 7,44 0,48 243 - - - -
Valores de médios de HbA1c e desvio padrão (DP) estimados através de digitalização de gráficos nos períodos de seis meses, três anos do estudo DAPA e EMPA; e quatro anos do estudo EMPA.
O estudo DAPA utilizou a metodologia LOCF (last observation caried forward), estudo EMPA utilizou MMRM (mixed effect model repeat measurement) e estudo SITA utilizou OC (observed cases) para os dados incompletos durante o segmento.
Cada estudo utilizou valores de corte superior para HbA1c que variaram ao longo do estudo. Fonte: resultado da pesquisa
Os Gráficos 2 e 3 demostram a evolução da HbA1c no tempo no estudo DAPA e EMPA. Os dados foram extraídos das publicações e dos valores obtidos a partir das digitalizações dos gráficos. O estudo SAXA não disponibilizou os dados evolutivos da HbA1c.
Gráfico 2 – Evolução HbA1c, utilizando valores basais de HbA1c
Fonte: resultado da pesquisa
Gráfico 3 – Variação HbA1c em relação ao basal
0 26 52 78 104 130 156 182 208 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5
Variação evolução HbA1c em relação ao basal
Semanas Dapaglizofina Glipizida Empagliflozina Glimepirida Fonte: resultado da pesquisa
Na avaliação dos estudos com quatro anos (maior tempo de segmento), somente o estudo SAXA forneceu o número total de pacientes com HbA1c < 7% ao final do estudo, para os estudos DAPA e EMPA foram realizadas extrapolações utilizando-se a média amostral e desvio padrão e são apresentados na Tabela 7.
Tabela 7 – Estimativa de pacientes com HbA1c < 7% ao longo do segmento
ESTUDO DAPA EMPA SAXA
Intervenção Comparador Intervenção Comparador Intervenção
Comparad or Tempo
(em anos)
Dapaglifozina Glipizida Empaglifozina Glimepirida Saxagliptina Placebo n n < 7 (%) n n < 7 (%) n n < 7 (%) n n < 7 (%) n n < 7 (%) n n < 7 (%) 0,5 35 4 141 35 % 35 4 195 49 % 70 2 359 47 % 69 9 441 57 % ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ 1 32 1 138 35 % 31 5 136 34 % 64 5 326 43 % 60 9 309 40 % ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ 2 23 3 82 21 % 20 8 55 14 % 54 5 273 36 % 45 7 201 26 % ‐ 43 23 % ‐ 16 9% 3 10 5 23 6% 10 2 14 3% 41 3 206 27 % 36 5 132 17 % ‐ 29 15 % ‐ 9 5% 4 79 21 5% 71 14 3% 36 5 178 23 % 24 3 44 6% 5 8 14 7% ‐ 7 4% Os valores porcentuais são em relação ao número inicial de pacientes em cada grupo. Fonte: resultado da pesquisa
Para complementar a análise de eficácia da meta de HbA1c < 7%, foi realizado o teste do qui-quadrado, da proporção de pacientes em cada braço com HbA1c < 7 ao final do estudo em relação ao número inicial da amostra. Os dados são apresentados na Tabela 8. A empagliflozina foi o tratamento mais eficaz quando comparado com dapagliflozina e sitagliptina.
Tabela 8 – Teste do qui-quadrado: proporção de pacientes com HbA1c < 7 ao final de quatro anos
BRAÇOS TERAPÊUTICOS Tratamento 1 Tratamento 2
Tratamento 1 Tratamento 2 n prop n prop Q2 p
dapagliflozina glipizida 400 0,05 401 0,03 1,09 0,296 empagliflozina glimepirida 765 0,23 780 0,06 96,10 <0,001 sitagliptina placebo 191 0,07 179 0,04 1,43 0,232 dapagliflozina empagliflozina 400 0,05 765 0,23 58,94 <0,001 dapagliflozina sitagliptina 400 0,05 191 0,07 0,67 0,415 empagliflozina sitagliptina 765 0,23 191 0,07 23,21 <0,001
n: número da amostra, prop: proporção final de pacientes na meta, Q2: teste do qui-quadrado, p: significância estatística
Fonte: resultado da pesquisa 4.4.4 Metanálise para HbA1c
Foram analisados os dados de HbA1c referentes ao maior tempo de segmento (quatro anos). Optou-se por utilizar os valores iniciais e finais de HbA1c e não a variação em relação ao basal. Na Tabela 9 encontram-se o resumo das variáveis e no Gráfico 4 a representação da metanálise.
Tabela 9 – Metanálise para HbA1c (%) em quatro anos nos estudos DAPA e EMPA
Tratamento 1 Tratamento 2 Efeito do tratameto
Tratamento 1 Tratamento 2 Média DP Total Média DP Total DMP IC95%I IC95%S
HbA1c 4 anos
dapagliflozina glipizida 7,55 0,68 79 7,55 0,64 71 0,15 -0,17 0,47
empagliflozina glimepirida 7,27 0,39 365 7,44 0,48 243 0,40 0,23 0,56 dapagliflozina empagliflozina 7,55 0,68 79 7,27 0,39 365 0,25 -0,11 0,61
DP: desvio padrão, DMP: diferença média padronizada, IC95%I: 95% do intervalo de confiança inferior, IC95%S: 95% do intervalo de confiança superior
Gráfico 4 - Representação gráfica da metanálise para HbA1c em quatro anos
Na comparação do estudo DAPA (dapagliflozina versus glipizida), a variação da HbA1c não apresentou significância estatística. Para o estudo EMPA (empagliflozina versus glimepirida) houve uma redução significativa da HbA1c (DMP = 0,40, IC 95% 0,23- 0,56). Na meta comparação entre dapagliflozina e empagliflozina não houve significância estatística.
Pela escassa quantidade de estudos não foi possível medir a heterogeneidade e realizar a análise de sensibilidade.
4.4.5 Revisão sistemática em relação à variação do peso
O estudo DAPA não fez referência ao peso inicial dos pacientes no início do estudo e inclui dados de pacientes após o resgate. O estudo SAXA não disponibiliza os dados relativos ao peso. Na Tabela 10, se observa a evolução do peso ao longo dos estudos. O Gráfico 5 foi confeccionado com os resultados de peso e os dados faltantes digitalizados dos estudos.
Tabela 10 – Variação do peso (Kg) nos estudos
ESTUDO
DAPA
EMPA
Intervenção Comparador Intervenção Comparador
Tempo (em anos)
Dapaglifozina Glipizida Empaglifozina Glimepirida
n Média DP n Média DP n Média DP n Média DP
0,5 ‐ ‐3,7 ‐ ‐ 1,3 ‐ 706 ‐3,3 2,6 703 1,5 2,8
1 323 ‐3,2 3,2 315 1,4 3,1 643 ‐2,9 2,6 610 1,4 2,5
2 234 ‐3,7 3,9 211 1,4 3,9 555 ‐2,8 2,4 462 1,1 3,3
3 ‐ ‐4,0 ‐ ‐ 1,1 ‐ 443 ‐3,7 1,9 301 0,9 1,8
4 159 ‐3,7 4,1 140 0,7 4,0 336 ‐4,1 1,9 248 0,8 1,8
O estudo DAPA incluiu em sua análise dados de peso de pacientes após o resgate e a metodologia LOCF (last observation caried
forward), estudo EMPA utilizou MMRM (mixed effect model repeat measurement). Fonte: resultado da pesquisa
Gráfico 5 – Evolução da variação de peso nos estudos DAPA e EMPA
4.4.6 Metanálise em relação à variação do peso
Foram analisados os dados referentes à variação do peso basal no maior tempo de segmento (quatro anos). Na Tabela 11 encontram-se o resumo das variáveis e no Gráfico 6 a representação da metanálise.
Tabela 11 – Metanálise da variação de peso (Kg) em relação ao basal em quatro anos nos estudos DAPA e EMPA
Tratamento 1 Tratamento 2 Efeito do tratameto
Tratamento 1 Tratamento 2 Média DP Total Média DP Total DMP IC95%I IC95%S
Peso 4 anos
dapagliflozina glipizida -3,65 4,12 159 0,73 4,04 140 1,07 0,83 1,32 empagliflozina glimepirida -4,06 1,87 336 0,82 1,84 248 2,63 2,40 2,85 dapagliflozina empagliflozina -3,65 4,12 159 -4,06 1,87 336 1,56 1,23 1,88
DP: desvio padrão, DMP: diferença média padronizada, IC95%I: 95% do intervalo de confiança inferior, IC95%S: 95% do intervalo de confiança superior
Fonte: resultado da pesquisa
Gráfico 6 - Representação gráfica da metanálise de variação do peso em relação ao basal em quatro anos
Na comparação do estudo DAPA (dapagliflozina versus glipizida), a variação do peso apresentou significância estatística, favorecendo a dapagliflozina (DMP = 1,07, IC 95% 0,83- 1,32). Para o estudo EMPA (empagliflozina versus glimepirida) a análise também demonstrou significância estatística para a empagliflozina (DMP = 2,63, IC 95% 2,40- 2,85). Na meta comparação entre dapagliflozina e empagliflozina houve significância estatística favorecendo a empagliflozina (DMP = 1,56, IC 95% 1,22- 1,88).
Pela escassa quantidade de estudos não foi possível medir a heterogeneidade e realizar a análise de sensibilidade.
4.4.7 Revisão sistemática em relação à frequência de pacientes com hipoglicemia
Houve uma variação da definição de hipoglicemia entre os estudos (Anexo I). Na Tabela 12 se observa a frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia por estudo. O Gráfico 7 foi confeccionado com a frequência percentual de pacientes com hipoglicemia nos estudos com duração de quatro anos.
Tabela 12 – Frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia por períodos de tempo
Estudo DAPA EMPA SAXA
Intervenção Comparador Intervenção Comparador Intervenção Comparador Tempo em Dapaflozina Glipizida Empagliflozina Glimepirida Saxagliptina Placebo
intervalo Eventos n Eventos n Eventos n Eventos n Eventos n Eventos n
6 meses - - - 765 - 780 11 (5,7) 191 10 (5,6) 179 6 < 1 ano 14 (3) 406 162 (40) 408 12 (2) - 159 (20) - - - - - 1 < 2 anos 5 (2) 315 73 (24) 309 19 (2) - 189 (24) - - - - - 2 < 3 anos 3 (2) 204 70 (37) 188 - - - - 3 < 4 anos 4 (2) 178 46 (29) 162 - - - - Total 22 (5) 406 210 (52) 408 24 (3) 765 218 (28) 780 22 (12) 191 21 (12) 179
Porcentagem entre parênteses. Fonte: resultado da pesquisa
Gráfico 7 – Representação gráfica da frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia
Fonte: resultado da pesquisa
4.4.8 Metanálise da frequência de pacientes com hipoglicemia
Foram analisados os dados referentes à frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia durante todo o período de segmento dos estudos DAPA e EMPA. Na Tabela 13, encontra-se o resumo da metanálise e no Gráfico 8, a representação gráfica.
Tabela 13 – Metanálise para hipoglicemia em quatro anos nos estudos DAPA e EMPA
Tratamento 1 Tratamento 2 Efeito do tratameto
Tratamento 1 Tratamento 2 Prop
N de
casos Total Prop N de casos Total RC IC95%I IC95%S
Hipoglicemia em 4 anos
dapagliflozina glipizida 0,05 22 406 0,51 210 408 0,05 0,03 0,09
empagliflozina glimepirida 0,03 24 765 0,28 218 780 0,08 0,05 0,13
dapagliflozina empagliflozina 0,05 22 406 0,03 24 765 1,53 0,80 2,91
Prop: frequência de pacientes com hipoglicemia, N de casos: número de casos, RC: razão de chances (odds ratio), IC95%I: 95% do intervalo de confiança inferior, IC95%S: 95% do intervalo de confiança superior
Fonte: resultado da pesquisa
Gráfico 8 – Representação gráfica da metanálise de frequência de pacientes com hipoglicemia nos estudos DAPA e EMPA
Na comparação do estudo DAPA (dapagliflozina versus glipizida), a frequência de pacientes com hipoglicemia foi significativamente maior nos pacientes em uso de glipizida (RC = 0,05, IC 95% 0,03- 0,09). Para o estudo EMPA (empagliflozina versus glimepirida) a análise também demonstrou uma frequência de pacientes com hipoglicemia maior no braço glimepirida (RC = 0,08, IC 95% 0,05- 0,13). Na meta comparação entre dapagliflozina e empagliflozina não houve significância estatística. A diferença média entre os valores basais e quatro anos de segmento para dapagliflozina, empagliflozina e sulfoniluréias foi de 0,23, 0,92 e -0,41% (respectivamente).
Pela escassa quantidade de estudos não foi possível medir a heterogeneidade e realizar a análise de sensibilidade.
4.4.9 Resultados da metanálise – subgrupos
Por falta de dados, as análises referentes à idade, tempo de diagnóstico e sexo não foram realizadas.
4.4.10 Risco de vieses dos estudos incluídos
As características metodológicas dos ensaios clínicos randomizados incluídos foram avaliadas individualmente.
Avaliou-se a metodologia adequada de randomização, a descrição do sigilo da lista de alocação, se existiu algum nível de cegamento e se as análises seguiram o princípio de intenção de tratar.
A Tabela 14 resume os achados. De uma maneira geral, os estudos incluídos descrevem as características metodológicas utilizadas e não há limitações sérias entre os estudos.
Tabela 14 – Risco de viés baseado nas características metodológicas dos estudos incluídos
ESTUDO DAPA EMPA SAXA SITA
Randomização Sigilo da alocação
Metodologia de medida da dos desfechos
Característica da linha de base Dados incompletos dos
desfechos
Mascaramento dos
participantes e profissionais Mascaramento em relação à avaliação dos resultados
Proteção contra contaminação Relato seletivo
Outros vieses
(Viés de desempenho) Legenda
- Baixo risco de viés - Risco de viés incerto - Alto risco de viés
Fonte: resultado da pesquisa
4.4.11 Qualidade da evidência
A qualidade da evidência foi avaliada para os desfechos HbA1c, variação de peso e hipoglicemia adaptada da ferramenta GradePro para uma metanálise em rede. A Tabela 15 apresenta os resultados. As notas de rodapé justificam o decréscimo da graduação da qualidade.
Tabela 15 – Qualidade da evidência
Qual é a melhor opção teraupêutica após a falência primária com metformina em longo prazo? Pacientes: DM2 com falência primária de metformina
Intervenção: dapagliflozina e empagliflozina1
Comparador: sulfoniluréias (glipizida e glimepirida)
Desfechos Diferença média ou razão de chances e intervalo de confiança.
Dapagliflozina Empagliflozina Sulfoniluréias Importância
HbA1c (%) DM 0,2 ‐0,22 DM 0,4 -0,92 -0,42 Crítica
(-0,2- 0,5) (-0,0- 0,4) (0,2- 0,6) (-0,4- -0,5)
HbA1c < 7% em
4 anos 5% 23% 5% (2 estudos)
◯◯◯ MUITO BAIXA3 ◯◯◯ MUITO BAIXA3
Confidência estimada no risco relativo Confidência estimada no risco relativo
Baeado em 801 pacientes (1 estudo) Baeado em 1.541 pacientes (1 estudo)
Variação do peso DM 1,1 -3,62 DM 2,6 -4,12 0,82 Crítica
(Kg) (0,8 - 1,3) (-4,3- -3,0) (2,4- 2,8) (-4,1- -3,9) (-2,3- -1,3)
◯◯◯ MUITO BAIXA3 ◯◯ BAIXA4
Confidência estimada no risco de vies Confidência estimada no risco de viés
Baseado em 801 pacientes (1 estudo) Baeado em 1.541 pacientes (1 estudo)
Hipoglicemia RC 0,05 30 a menos em 100 RC 0,08 33 a menos em 100 36 em 100 Crítica (Frequência de pacientes com hipoglimia) (0,03- 0,09) (28 a 33 a menos) (0,05- 0,13) (31 a 34 a menos) ◯ MODERADA5 ◯ MODERADA5
Baseado em 801 pacientes (1 estudo) Baeado em 1.541 pacientes (1 estudo) DM: diferença média, IC: intervalo de confiança, RC: razão de chances (odds ratio)
Avalição do GRADE
Alta qualidade: é improvável que outras pesquisas mudem a confiança na estimativa de efeito.
Qualidade moderada: é provável que outras pesquisas tenham um impacto importante na confiança da estimativa de efeito e podem alterar a estimativa.
Baixa qualidade: é muito provável que outras pesquisas tenham um impacto importante na confiança da estimativa de efeito e é provável que alterem a estimativa. Qualidade muito baixa: há muita incerteza sobre a estimativa.
1Sem dados suficientes para a comparação com saxagliptina 2Em relação ao valor basal
3Baseado em: risco de viés não grave, inconsistência muito grave, evidência indireta não grave e imprecisão grave. 4Baseado em: risco de viés não grave, inconsistência grave, evidência indireta não grave e imprecisão grave. 5Baseado em: risco de viés não grave, inconsistência grave, evidência indireta não grave e imprecisão grave.
5. DISCUSSÃO
A literatura médica ainda é carente de estudos randomizados para avaliar a eficácia dos medicamentos para diabetes mellitus tipo 2 após a falência da monoterapia com metformina em longo prazo, os três estudos com maior duração encontrados tiveram duração de quatro anos após randomização (DAPA, EMPA e SAXA). Nesta revisão, foram encontrados poucos estudos com segmento maior que dois anos, sendo que outros artigos já descreveram os efeitos terapêuticos das gliptinas e gliflozinas em um período menor ou igual a dois anos (77, 127, 128). Esta é a primeira revisão a avaliar um período de quatro anos de segmento das gliflozinas e gliptinas após falência do tratamento primário com metformina.
Todos os estudos fizeram referência a pelo menos uma orientação inicial sobre dieta e atividade física. Estratégias bem sucedidas de orientação dietética e atividade física podem provocar uma perda de peso de 5 a 8% do peso corporal total (129), que pode ter um grande impacto no controle glicêmico em longo prazo (130). Entretanto, os estudos selecionados não demonstram uma preocupação com este tema e suas consequências em longo prazo.
Muitos dos dados referentes à falência medicamentosa em longo prazo são derivados de coortes populacionais (70). O único ensaio clínico randomizado de longo prazo, que teve duração de 20 anos, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foi o UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), financiado pelo governo britânico no período de 1977 a 1997 (12, 131). Este estudo foi um marco no tratamento do DM2, suas conclusões indicaram que o tratamento medicamentoso é progressivo, geralmente necessitando de várias drogas em longo prazo (132). Este estudo também consagrou a superioridade da metformina como tratamento inicial em relação à insulina e sulfoniluréias, devido à manutenção do peso e baixo risco de hipoglicemias (131).
As recomendações clínicas da American Diabetes Association, American
Association of Clinical Endocrinologists e Sociedade Brasileira de Diabetes sugerem
como droga inicial a metformina caso não haja contraindicações (18, 133, 134), porém a escolha da segunda droga leva em consideração uma série de fatores, não
