271 Jornal de Pediatria
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ARTIGO ORIGINAL
Resumo
Objetivos: os objetivos deste estudo foram avaliar a celularida-de e os mediadores inflamatórios no lavado nasal (LN) e a extensão de comprometimento da mucosa dos seios paranasais, em atópicos assintomáticos para sinusite.
Métodos: foram estudados 48 atópicos com rinite alérgica (RA), 33/48 com asma; 13 crianças não atópicas constituíram o grupo controle. Foram excluídos os casos com sinusite aguda, crônica ou recorrente. A extensão de lesão da mucosa paranasal, avaliada por tomografia computadorizada (TC) coronal dos seios da face (SF), foi graduada por escore padronizado (0-30). Escore maior ou igual a 12 indicava comprometimento extenso da mucosa dos SF. O LN foi obtido para quantificar a celularidade total e diferencial. Uma alíquota do sobrenadante foi usada para dosagem de mediado-res inflamatórios: Interleucina-8 (IL-8), Mieloperoxidase (MPO), Proteína catiônica eosinofílica (ECP). A albumina foi usada como marcador de permeabilidade vascular. Estas determinações foram realizadas em amostras do fluido nasal (FN) de todos os atópicos e em 6/13 dos casos-controle. Foram realizados nos 3 grupos hemo-grama e espirometria.
Resultados: o comprometimento da mucosa paranasal foi ex-tenso em 7/33 (21%) dos asmáticos (Grupo I), 2/15 (13%) dos pacientes com RA (Grupo II). No grupo controle (Grupo III) o maior escore de TC foi 7. A contagem total de células e de eosinófilos/ml e a concentração de albumina do FN foram maiores entre asmáticos com escore de TC acima de 12. O nível de IL-8, o número de neutrófilos e de células epiteliais/ml no FN foram semelhantes nos 3 grupos. Os atópicos (n=48) apresentaram uma correlação positiva entre escore de TC, eosinofilia periférica, número de eosinófilos/ml e concentração de ECP no FN. Houve uma associação entre o número de neutrófilos e concentrações de IL-8 e MPO e entre IL-8 e eosinófilos.
Conclusões: em asmáticos assintomáticos para sinusite, o com-prometimento extenso da mucosa paranasal está associado à eosino-filia periférica e do lavado nasal e à ativação celular. A infiltração e a ativação de neutrófilos não estavam relacionadas com a maior extensão de lesão da mucosa paranasal.
J Pediatr (Rio J) 2001; 77 (4): 271-8: sinusite, asma, rinite, tomografia computadorizada, lavado nasal, interleucina-8, mielope-roxidase, proteína catiônica eosinofílica.
Abstract
Objective: the aims of this study were to evaluate inflammatory cells, the profile of inflammatory mediators in nasal lavage (NL), and the involvement of the paranasal mucosa in atopic infants with no symptoms of sinusitis.
Methods: 48 atopic patients with allergic rhinitis (AR), and 33/ 48 patients with asthma were studied; the control group consisted of 13 nonatopic children. Those individuals with acute, chronic or recurrent sinusitis were excluded. The involvement of the paranasal mucosa was assessed by coronal computed tomography (CT) and graded by a standard protocol (0-30). A CT score greater than or equal to 12 indicated extensive involvement. Nasal lavage was used to quantify total and differential nasal cell counts. An aliquot of the supernatant was used for determining inflammatory mediators: interleukin-8 (IL-8), myeloperoxidase (MPO), and eosinophil cat-ionic protein (ECP). Albumin was used as a marker for increased vascular permeability. These measurements were performed on all of the atopic patients and in 6/13 patients in the control group. The three groups were submitted to spirometry and complete blood cell count.
Results: extensive involvement of the paranasal mucosa was observed in 7/33 (21%) of asthmatic patients (Group I) and 2/15 (13%) of those with allergic rhinitis (Group II). The highest CT score in the control group (Group III) was 7. Total cell and eosinophil count/ml and albumin concentration in nasal fluid were higher in asthmatic patients whose CT score was greater than 12. Interleukin-8 concentration, number of neutrophils and epithelial cells/ml in nasal fluid were similar in the three groups. A positive correlation between CT score, peripheral blood eosinophilia, number of eosino-phils/ml and eosinophil cationic protein concentration was found in the nasal fluid of atopic children (n=48). There was an association between number of neutrophils and titers of interleukin-8 and myeloperoxidase, and between interleukin-8 and eosinophil count. Conclusions: in asthmatic patients with no symptoms of sinusi-tis, the extensive involvement of the paranasal mucosa is associated with blood and nasal lavage eosinophilia and cellular activation. Neutrophil infiltration and activation were not related to increased involvement of the paranasal mucosa.
J Pediatr (Rio J) 2001; 77 (4): 271-8: sinusitis, asthma, rhinitis, computed tomography, nasal lavage, interleukin-8, myeloperoxidase, eosinophil cationic protein.
Mediadores inflamatórios, citograma em lavado nasal e tomografia
computadorizada de seios paranasais em crianças atópicas
Inflammatory mediators, cell counts in nasal lavage and computed tomography
of the paranasal sinuses in atopic children
Loreni C.S. Kovalhuk1, Nelson A. Rosário2, Arnolfo Carvalho3
1. Mestre em Pediatria, Médica do Serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná. 2. Professor Titular do Depto. de Pediatria, Univ. Federal do Paraná.
Introdução
A sinusite é definida como um processo inflamatório de um ou mais seios paranasais e freqüentemente está associ-ada à rinite alérgica (RA) e à asma1. No entanto, não há descrição de estudo para determinar a incidência de sinusite bacteriana em pacientes alérgicos e não alérgicos e se pacientes alérgicos apresentam doença mais grave ou mais extensa que indivíduos não alérgicos2.
A sinusite pode coexistir com a asma ou desencadeá-la, porém ainda não está claro o mecanismo exato responsável por essa associação; além disso, a falta de uniformidade para o diagnóstico de sinusite leva a estudos com resultados conflitantes3. Crianças alérgicas com sintomas respiratóri-os crônicrespiratóri-os apresentam elevada incidência de alterações radiológicas dos seios da face, desde espessamento mucoso à presença de nível líquido ou opacificação4. Entretanto, pacientes asmáticos muitas vezes apresentam alterações inflamatórias crônicas da mucosa paranasal, o que dificulta o diagnóstico de sinusite bacteriana em atópicos, especial-mente os asmáticos. Portanto, deve-se ter em especial-mente que nem todo exame radiológico anormal, seja o convencional, seja a tomografia computadorizada (TC) de seios da face, representa infecção bacteriana5,6.
A TC de seios da face por cortes coronais é o método de escolha para avaliação dos seios paranasais, delineando a unidade osteomeatal e seios etmoidais, os quais são impor-tantes na fisiopatologia da sinusite, além de estabelecer a extensão de comprometimento da mucosa paranasal7.
A histologia da mucosa nasal é semelhante à das vias aéreas inferiores. A mucosa nasal é um local de fácil acesso, o que permite o estudo do processo alérgico, especialmente em crianças8,9.
A citologia quantitativa do lavado nasal (CQLN) auxilia na investigação da rinite, porém a técnica é complexa, dispendiosa e demorada10. A CQLN foi simplificada e avaliada quanto a precisão e acurácia, além de ser compa-rada à contagem diferencial em esfregaço nasal11.
Pelos relatos de ser a sinusite um agravante ou mesmo um desencadeante de asma, é frequente o uso de antibióti-cos em pacientes alérgiantibióti-cos com sintomas respiratórios crônicos. Por outro lado, há uma elevada freqüência de alterações radiológicas dos seios da face em pacientes com asma e/ou rinite alérgica, mesmo sem sinusite infecciosa. Esses fatos levam ao questionamento do uso prolongado de antibióticos nestes pacientes, visto que há relatos de melho-ra mesmo sem o uso dos mesmos2.
Foi proposto o presente estudo, em crianças com asma persistente e/ou rinite alérgica perene, assintomáticas para sinusite infecciosa, com o intuito de avaliar a relação da celularidade e dos mediadores inflamatórios no lavado nasal com a extensão das alterações tomográficas da muco-sa paranamuco-sal.
População e Métodos
Foram selecionados consecutivamente 48 pacientes ató-picos em acompanhamento no ambulatório de Alergia e Imunologia Pediátrica do Hospital de Clínicas da Universi-dade Federal do Paraná (UFPR). Os 48 atópicos tinham rinite alérgica (RA); 33/48 com asma associada à RA, todos com teste cutâneo positivo para o ácaro D. pteronyssinus. O grupo controle incluiu 13 crianças não atópicas, acompanhadas no serviço de neuropediatria, submetidas à TC de crânio para investigação de epilepsia. Este grupo foi avaliado quanto a sintomas e sinais de RA e/ou asma por anamnese e exame físico, além do critério de teste cutâneo alérgico negativo para afastar atopia. Foram recrutados para este estudo crianças com idade mínima de 8 anos, colaborativas para os exames de função pulmonar, tomo-grafia de seios da face e do lavado nasal.
Os 61 casos estudados foram agrupados pelo diagnós-tico e pelo escore de TC. O grupo I incluiu pacientes com asma e rinite alérgica (n=33), o grupo II, pacientes com rinite alérgica (n=15), e o grupo III foi constituído por crianças não atópicas (n=13).
Foram excluídos os casos com história de sinusite recorrente ou crônica, caracterizada por odinofagia, secre-ção purulenta nasal e pós-nasal, congestão nasal e tosse produtiva noturna4; infecção de vias aéreas superiores e inferiores, respectivamente nas 2 e 4 semanas prévias à realização da TC e espirometria; presença de obstrução mecânica à rinoscopia; uso de corticóide tópico ou sistêmi-co, respectivamente 1 e 2 meses prévios ao estudo e de anti-histamínico na semana anterior ao estudo.
Foi coletado sangue para hemograma; a partir de 350 células/mm3 considerou-se eosinofilia12. A espirometria foi feita em espirômetro eletrônico (Spirosift 3000; Fukuda Denshii, Japan), e o volume expiratório forçado do primei-ro segundo (VEF1) foi expresso como percentual do previs-to13.
Durante a avaliação, os pacientes apresentavam sinto-mas de asma e rinite alérgica, caracterizados respectiva-mente pela recorrência de tosse seca, sibilância e/ou disp-néia e de prurido nasal, espirros, coriza e/ou obstrução nasal14. A rinite não foi tratada, e a asma foi manejada com o uso regular de teofilina (5mg/kg/dose) 3 vezes ao dia e broncodilatador sob demanda.
Foi realizado estudo por tomografia computadorizada (TC) coronal dos seios da face, desde o seio frontal ao esfenoidal, incluindo a cavidade nasal. Os exames foram avaliados por radiologista sem conhecimento dos dados clínicos dos pacientes. Foi empregado um escore padroni-zado para avaliação da extensão de comprometimento da mucosa dos seios paranasais. Neste as áreas avaliadas foram divididas em cavidade nasal, complexo osteomeatal (COM) e os seios paranasais. Na região dos seios
parana-sais, cada seio era avaliado individualmente quanto à espes-sura máxima da mucosa, medida em milímetros, e uma pontuação de 0 a 3 era designada de acordo com o espessa-mento da mucosa. A quantificação das regiões do COM e passagem nasal recebiam pontuação 0 para ausência de lesão, 1 para comprometimento mínimo, 2 para moderado e 3 para extenso envolvimento de mucosa. A pontuação máxima possível era de 30 pontos (21 dos seios da face, 6 do COM e 3 da passagem nasal). O somatório do escore de TC foi usado para agrupar os pacientes pela extensão de lesão da mucosa paranasal. Escore de 0 a 11 indicava doença limitada e escore maior ou igual a 12 doença extensa15,16.
O lavado nasal (LN) foi feito por técnica previamente descrita por Bascom et al.10, a qual adaptamos para crian-ças. Para a coleta do fluido nasal (FN), o paciente mantinha a cabeça em extensão em torno de 30°; ocluindo a rinofarin-ge com o pálato mole, instilava-se fracionadamente 5,5 ml de solução salina em cada narina; após 10 segundos o paciente fletia a cabeça, e o material era coletado em tubo cônico graduado, o qual era mantido no gelo durante o procedimento da coleta e, em seguida, registrava-se o volume recuperado10,17.
Procedia-se à homogeneização do FN por agitação vigorosa do material e centrifugação a 4°C (1.000g/5 minu-tos)10. Uma alíquota do sobrenadante foi estocada a -80° C para determinação de mediadores inflamatórios e citocinas. O sedimento obtido era suspenso em 10 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS), agitado e centrifuga-do a 4° C (1.000g/15 minutos). Media-se o volume final centrifuga-do segundo sedimento, e uma alíquota de 10µl era usada para preencher a câmara de contagem do hemocitômetro de Neubauer para contagem do número total de células por mililitro em microscópio com aumento de 100X ou de 400X. Caso a amostra fosse muito concentrada, o material era novamente diluído para a contagem do número total de células/ml a partir da seguinte fórmula:
Número total de células/ml = [(Número de células conta-das) ¸ (Número de quadrados contados)] x [Fator de conver-são da câmara de contagem] x [Fator de diluição]
O fator de conversão da câmara de contagem do hemo-citômetro de Neubauer era de 10.000. O fator de diluição resultava da razão entre o volume final e o volume inicial do sedimento18.
À diluição do sedimento em PBS a concentração de células era ajustada para 500 células/µl. Desta amostra, uma alíquota de 200 µl era centrifugada (Citocentrífuga LABHO CT-12) a 600 rpm por 6 minutos para obtenção das lâminas, as quais foram coradas pelo método de May-Grünwald-Giemsa para contagem diferencial de 100 células em micros-cópio com aumento 400x ou 1.000x. A leitura das lâminas foi feita por um patologista, sem o conhecimento dos dados clínicos dos pacientes, acompanhado pelo investigador. O número total/ml de cada tipo celular foi calculado pelo produto da contagem total de células/ml e a fração obtida no diferencial10,11,19.
O método de detecção e quantificação da concentração de albumina no FN foi o radioimunoensaio competitivo com albumina marcada com I125(DPC-Diagnostic Pro-ducts Corporation - Los Angeles, CA). A concentração de mieloperoxidase (MPO) no FN foi medida por radioimuno-ensaio (Pharmacia & Upjohn Diagnosis – Uppsala, Swe-den). A concentração da proteína catiônica eosinofílica (ECP) foi determinada pela técnica de Fluoroenzima-imu-noensaio (FEIA – Pharmacia CAP System– Uppsala, Swe-den). A concentração de Interleucina-8 (IL-8) foi medida pela técnica quantitativa de imunoensaio enzimático com duplo anticorpo (R&D Systems - Minneapolis, MN).
Foi empregada a análise de variância (ANOVA) para pesquisa de diferenças dentro e entre os grupos. A compa-ração da contagem de células total e diferencial dos medi-adores e citocinas do lavado nasal foi feita pelo teste de Mann Whitney, entre grupos não pareados. A pesquisa de correlação foi feita pelo teste de Spearman. Foi empregado o teste exato de Fisher com correção de Yates para a análise de diferenças entre proporções. O nível de significância considerado foi de 5%. O programa estatístico usado foi o Statistica versão 4.2.
Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética do Hospital de Clínicas – UFPR, e a participação dos pacientes no estudo estava condicionada à concordância e assinatura dos responsáveis aos termos do consentimento informado.
Resultados
Os 61 casos estudados foram agrupados pelo diagnós-tico e pelo escore de TC. O grupo I incluiu pacientes com asma e rinite alérgica (n=33); o grupo II, pacientes com rinite alérgica (n=15), e o grupo III foi constituído por crianças não atópicas (n=13). A média e os limites de idade em anos dos pacientes nos grupos I, II e III foi de respecti-vamente 11,6a (9-15); 11,7a (8,8 a 14,5) e 11,8a (8 a 14); a distribuição pelo sexo (Feminino/Masculino) foi 11/22, 5/10 e 3/10.
Os limites do escore padrão de TC dos seios da face eram de 0 a 30. Doença paranasal extensa, ou seja, escore de TC maior ou igual a 12, foi encontrada em 7(21%) dos pacientes do grupo I, e em 2 (13%) do grupo II. Todos os casos do grupo 3 apresentaram escore inferior a 12 (Figura 1). As variações anatômicas presentes não se associaram à extensão de lesão à TC dos seios da face.
Os atópicos apresentaram eosinofilia, a qual foi signifi-cativamente maior entre os asmáticos. Houve uma correla-ção positiva (rs=0,41; p=0,004) entre eosinofilia periférica e extensão de comprometimento de mucosa à TC (Figura 2).
No grupo I a distribuição dos pacientes de acordo com a gravidade da asma, nas categorias leve ou moderada persistente foi respectivamente de 24 e 9 casos; nenhum paciente apresentava asma de grave intensidade. Os limites de VEF1 no grupo I foram de 61 a 107%. A média do VEF1
Figura 1 - Box & Whisker Plot: Escore de tomografia
compu-tadorizada dos seios da face por grupos
foi menor no grupo com asma e rinite alérgica, se comparada à do grupo controle. O VEF1 não foi diferente entre asmáti-cos com escore de TC maior ou menor que 12. Os grupos RA e controle foram semelhantes quanto ao VEF1.
O LN foi realizado em todos os pacientes, e o fluido nasal (FN) recuperado foi analisado quanto ao número total e diferencial de células/ml. Foi semelhante o percentual de volume de FN recuperado nos três grupos. A análise dos mediadores inflamatórios foi realizada no FN de todos os atópicos e em 6/13 dos casos do grupo controle.
O número total de células/ml recuperadas no FN dos pacientes com asma e RA foi significativamente superior ao dos pacientes do grupo controle. Não houve diferença entre os grupos RA e controle (Tabela 2). A celularidade total foi maior no subgrupo dos asmáticos (mediana = 1.322 células/ ml) com lesão extensa à TC.
Os atópicos apresentaram predomínio de eosinófilos no FN e uma correlação positiva entre escore de TC e número de eosinófilos/ml (Figura 2). Não houve correlação do
escore de TC dos seios da face com as demais células da contagem diferencial, nem com a celularidade total/ml de FN. O número total de neutrófilos/ml foi semelhante nos três grupos. O número total de células epiteliais/ml foi maior no grupo asma e RA, em comparação com o grupo RA. Os grupos RA e controle foram semelhantes quanto à contagem total de células epiteliais/ml (Tabela 2).
O número total de eosinófilos/ml foi significativamente maior nos asmáticos com comprometimento mucoso exten-so (mediana = 912 eosinófilos/ml), em comparação com os demais grupos, inclusive os asmáticos com escore de TC de seios da face inferior a 12 (mediana = 309 eosinófilos/ml). O número total de neutrófilos e o de células epiteliais/ml de FN foi semelhante em todos os subgrupos, independente da extensão de comprometimento da mucosa paranasal à TC de seios da face.
À análise inicial de mediadores inflamatórios e citoci-nas mostrou diferença apecitoci-nas no nível de MPO, o qual foi maior no grupo controle em comparação com os asmáticos. Ao se considerar os grupos pelo escore de TC, esta diferen-ça se manteve apenas entre o grupo controle e os asmáticos com escore de TC inferior a 12. O nível de albumina do FN foi maior no grupo dos asmáticos com escore de TC de seios
Tabela 1 - Contagem de eosinófilos periféricos e parâmetros de
função pulmonar nos 3 grupos
Grupo n Eosinófilos† VEF1§
(/mm3)* (%)**
Asma e RA (I) 33 686±520 83
RA (II) 15 409±364 89
Controle (III) 13 148±94 91
Tabela 2 - Contagem do número total e diferencial de células x 103 no fluido nasal dos três grupos
Grupo n Fluido nasal (Número de células x 103)‡
Total de Diferencial
células/ml* Eos/ml** Neut/ml C.epit/ml***
I Asma e RA 33 856 423,4 92,9 137,5
II RA 15 422 177,1 92,5 55,1
III 13 390 6,1 167,3 113,5
† Média ± DP § Média
* Grupo I x Grupo II x Grupo III; p<0,05 ** Grupo I x Grupo III; p<0,05
‡ Mediana
* Grupo I x Grupo III, p<0,01;
** Grupo I x Grupo III, p<0,0001; Grupo II x Grupo III, p<0,001 *** Grupo I x Grupo II, p<0,04
Figura 2 - Correlação entre escore de TC e eosinófilos
perifé-ricos, eosinófilos e ECP no FN
da face superior a 12 (mediana = 85), em comparação com o do grupo controle (mediana = 45). A concentração de ECP no FN dos pacientes deste estudo apresentou ampla faixa de variação. A ECP foi significativamente maior no grupo
dos asmáticos com escore de TC de seios da face superior a 12 (mediana = 266), mas apenas quando comparada ao subgrupo dos pacientes com RA e escore de TC inferior a 12. A ECP foi detectada no FN de indivíduos normais, porém com menor amplitude que nos demais grupos (Tabela 3).
Os níveis de IL-8 no FN foram semelhantes nos três grupos, a despeito da extensão de comprometimento da mucosa paranasal à TC de seios da face.
O escore de TC de seios da face se associou à ECP (Figura 2). À análise da contagem diferencial de células, somente os eosinófilos/ml apresentaram relação direta com as determinações de albumina (rs =0,49, p<0,001) e ECP (rs = 0,55, p<0,0001).
Discussão
As rinossinusites estão entre as doenças crônicas mais freqüentes, comumente associadas à rinite alérgica, com elevada taxa de morbidade e custo do tratamento1.
Em crianças com asma atópica, freqüentemente com rinite alérgica associada, é comum a ocorrência de altera-ções em estudos radiológicos dos seios da face, paralela-mente a sintomas persistentes de vias aéreas superiores, simulando sinusite crônica, mesmo sem infecção associa-da.
Pelikan & Pelikan-Filipek, à investigação por exame radiológico de seios da face pré e pós-provocação nasal com alérgeno, encontraram acentuação do espessamento da mucosa e opacificação dos seios paranasais em 32/73 pacientes e demonstraram a relação entre sinusite e rinite alérgica20.
No presente estudo, 2/15 (13%) dos pacientes com RA perene apresentaram comprometimento mucoso extenso à TC de seios da face. Os pacientes dos grupos asma e rinite (Grupo I) e rinite alérgica (Grupo II) apresentavam rinite ativa; portanto, o que os diferenciou foi a presença ou ausência de asma. Nesta casuística, por ser o envolvimento da mucosa paranasal mais extenso nos pacientes do grupo I, atribuímos à variável asma, independente de sua gravida-de, o maior comprometimento da mucosa paranasal, o que poderia refletir uma maior extensão da reação inflamatória da mucosa respiratória.
A incidência estimada de sinusite em asmáticos é de 40% a 75%. Embora estudos evidenciem que a sinusite precipita ou piora a asma, questiona-se se ambas apenas coexistam e representem o órgão alvo de um mesmo proces-so inflamatório ocorrendo em diferentes porções do apare-lho respiratório1.
Pfister e colaboradores encontraram, em 74% dos as-máticos, espessamento mucoso à TC de seios da face classificado como mínimo. A sinusite aguda não foi
co-mum5.
O espessamento de mucosa paranasal também foi fre-qüente à investigação de 100 asmáticos com sintomas persistentes de vias aéreas superiores submetidos a exame radiológico dos seios da face. Espessamento superior a 6mm se associou a tosse produtiva e sinusite bacteriana, o que não ocorreu quando inferior a 2mm, fato que os autores consideraram indicativo de sinusopatia alérgica21.
A relação entre gravidade de asma e exame radiológico de seios da face anormal foi avaliada em 138 crianças que apresentavam desde tosse equivalente de asma a asma grave. Alterações da mucosa sinusal ocorreram em 27% a 36%, porém sem associação com gravidade de asma22.
O grau de hiperreatividade brônquica (HRB) inespecí-fica à metacolina reflete a gravidade da asma. Entre asmá-ticos com sinusite infecciosa, a HRB foi maior do que em asmáticos sem sinusite, a qual diminuiu após o tratamento da sinusite, paralelamente à melhora radiológica e dos sintomas de asma23.
Os resultados deste estudo evidenciam entre os atópi-cos, em especial os asmáticos (21%), uma propensão a apresentar lesão de mucosa paranasal extensa, sem resultar em maior gravidade de asma ou de obstrução ao fluxo aéreo. Escore de TC igual a zero foi encontrado em apenas 2/33 (6%) dos asmáticos. Estes achados sugerem que, entre asmáticos assintomáticos para sinusite infecciosa, é comum o envolvimento de mucosa paranasal sem que isso resulte em piora da asma. Nesta casuística, porém, foram avaliados apenas pacientes com asma de leve a moderada intensidade, por constituírem a maioria dos casos em acompanhamento no ambulatório24. Além disso, o uso de corticóide sistêmi-co, para manejo de asma grave, foi critério de exclusão do presente estudo.
A divergência dos resultados da literatura quanto às investigações da relação entre sinusite e asma em crianças podem ser atribuídas a falhas no planejamento, randomiza-ção e ausência de grupo controle, além da falta de unifomi-dade nos critérios diagnósticos e de não se considerar a
variabilidade de apresentação clínica da asma na criança25. Newman e colaboradores, à investigação de adultos com sinusite crônica, encontraram associação entre asma e eosinofilia nos casos com extenso comprometimento de mucosa paranasal à TC. Eosinofilia foi o fator determinante da extensão de lesão mucosa, mesmo entre não atópicos16. Nesta casuística, atópicos assintomáticos para sinusite, com asma e/ou rinite alérgica, apresentaram uma associa-ção entre extensão de lesão mucosa à TC e eosinofilia periférica, sugerindo uma participação dos eosinófilos na extensão de lesão, principalmente entre asmáticos.
Um conceito recente é o da continuidade das vias respiratórias; assim, processos inflamatórios de vias aéreas superiores podem tanto interferir quanto refletir os de vias aéreas inferiores, com base em estudos histológicos com material de biópsia nasal e endobrônquica de asmáticos que revelam uma infiltração eosinofílica da mucosa paranasal muito semelhante à encontrada na asma26,27.
A mucosa nasal representa um local de fácil acesso para estudo do processo inflamatório alérgico; a intensidade deste se reflete no fluido do lavado nasal e fornece um paralelo entre sintomas do trato respiratório superior e inferior9. A CQLN simplificada tem aplicação na investiga-ção clínica, por ser um método quantitativo da celularidade da mucosa nasal. No entanto, ainda não está estabelecido um padrão de normalidade, o que torna difícil a comparação entre resultados de estudos11.
Observamos que a celularidade no FN não diferenciou pacientes com maior escore de TC. Encontramos neutrofi-lia relativa (percentual), mas não absoluta no FN dos casos controle, porém com valores inferiores aos observados em IVAS11. A presença de neutrófilos no FN pode diagnosticar rinossinusite infecciosa, porém neutrofilia na secreção na-sal pode ocorrer em indivíduos normais28.
A eosinofilia da secreção nasal auxiliou na diferencia-ção dos asmáticos com maior extensão de comprometimen-to de mucosa à TC, até mesmo do subgrupo com menor Tabela 3 - Mediadores inflamatórios no fluido nasal em indivíduos dos três grupos
Grupo n Fluido nasal‡
Albumina (mcg/l) ECP (mcg/l) MPO (mcg/l)* IL-8 (pg/ml)
I (Asma e RA) 33 74 (10–205) 55 (2–3614) 246 (12–612) 831 (66–2245) II (RA) 15 57 (6,6–402) 41 (0,02–266) 112 (12–1368) 692 (103–4000)
III 6 45 (12–98) 34 (5–124) 427 (195–846) 1243 (513–2488)
‡ Mediana (Limites)
Referências bibliográficas
1. Spector SL, Bernstein IL, Li JT, Berger WE, Kaliner MA, Schuller DE, et al. Parameters for the diagnosis and management of sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S117-S144. 2. Dohlman AW, Hemstreet MP, Odrezin GT, Bartolucci AA.
Subacute sinusitis: Are antimicrobials necessary? J Allergy Clin Immunol 1993; 91:1015-23.
3. Borts MR, Slavin RG. Sinusitis and asthma. In: Sinusitis Patho-physiology and Treatment. New York: Marcel Dekker; 1994. p.159-74.
4. Rachelefsky GS, Goldberg M, Katz RM, Boris G, Gyepes MT, Shapiro MJ, et al. Sinus disease in children with respiratory allergy. J Allergy Clin Immunol 1978; 61:310-14.
5. Pfister R, Lütolf FM, Schapowal A, Glatte B, Schmitz M, Menz G. Screening for sinus disease in patients with asthma: A com-puted tomography-controlled comparison of A-mode ultrasonog-raphy and standard radiogultrasonog-raphy. J Allergy Clin Immunol 1994; 94:804-9.
6. Kuhn JP. Imaging of the paranasal sinuses: Current status. J Allergy Clin Immunol 1986; 77:1, part 1:6-8.
7. Zinreich J. Imaging of inflammatory sinus disease. Immunol Allergy Clin North Am 1994; 14:17-29.
8. Raphael GD, Druce HM, Baraniuk JN, Kaliner M. Pathophysi-ology of rhinitis – Assessment of the sources of protein in methacholine-induced nasal secretions. Am Rev Respir Dis 1988; 138:413-20.
9. Noah TL, Henderson FW, Henry MM, Peden DB, Devlin RB. Nasal lavage cytokines in normal, allergic, and asthmatic school-age children. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1290-6. 10. Bascom R, Pipkorn U, Lichtenstein LM, Naclerio RM. The
influx of inflammatory cells into nasal washings during the late response to antigen challenge. Am Rev Respir Dis 1988; 138:406-12.
extensão de lesão.
Noah e colaboradores não encontraram diferença no grau de eosinofilia do FN, ao compararem alérgicos não asmáticos com alérgicos asmáticos, porém todos assinto-máticos durante a avaliação9.
Na mucosa respiratória de pacientes alérgicos e asmáti-cos, células inflamatórias e estruturais, estão envolvidas na produção de citocinas e mediadores inflamatórios que mantêm a inflamação crônica e a hiperreatividade da via aérea29,30.
A concentração de albumina no FN é um dos parâmetros de permeabilidade vascular9. Nesta casuística, a concentra-ção de albumina no FN foi maior no grupo asma e RA (Grupo I) com lesão extensa à TC. Somente a contagem de eosinófilos foi proporcional à concentração de albumina, o que pode refletir uma relação entre aumento da permeabi-lidade vascular, afluxo de células inflamatórias, principal-mente eosinófilos.
No estudo de Noah e colaboradores, os níveis de IL-8 no FN foram elevados em asmáticos, em comparação com os alérgicos não asmáticos e os não atópicos, todos assintomá-ticos durante o período de avaliação9. Também foi observa-da elevação de IL-8 no FN em exacerbação observa-da asma por IVAS, independente de atopia31.
Além das diferenças de método e casuística desses estudos, nossos pacientes usavam teofilina oral em dose baixa e broncodilatador sob demanda. O uso de teofilina oral pode ter interferido na avaliação de mediadores do FN. Naclerio e colaboradores descreveram uma redução da liberação de histamina no FN, simultaneamente à de outros mediadores, o que pode decorrer de um efeito das xantinas sobre a ativação de mastócitos e basófilos32.
A infiltração eosinofílica da mucosa respiratória é ca-racterística da rinite alérgica e da asma, bem como a liberação de proteínas citotóxicas derivadas de seus grânu-los, como a proteína catiônica eosinofílica (ECP) e a proteína básica maior (MBP)33. A lesão do epitélio respi-ratório no asmático é proporcional à infiltração eosinofílica e à liberação de ECP e MBP34. Os indivíduos asmáticos apresentam níveis significativamente maiores de IL-8 e ECP no fluido do lavado nasal em comparação com pacien-tes atópicos, porém não asmáticos, e com indivíduos nor-mais9.
Havia uma correlação positiva entre o escore de TC, a contagem de eosinófilos e a concentração de ECP no FN. Assim uma maior extensão de comprometimento de muco-sa à TC de seios da face, se associou tanto à eosinofilia quanto à ativação dos eosinófilos no FN, sugerindo que a lesão da mucosa paranasal fosse secundária à inflamação eosinofílica.
Esses dados indicam que asmáticos assintomáticos para sinusite apresentam maior extensão de comprometimento de mucosa paranasal, o que pode sugerir que se trata de um único processo inflamatório presente em diferentes níveis
do aparelho respiratório.
Embora não apresentassem quadro clínico de sinusite, não podemos afirmar que nossos casos não tivessem infec-ção dos seios paranasais. Por outro lado, o diagnóstico radiológico de sinusite em pacientes alérgicos não implica em tratamento com antibióticos por período prolongado de tempo, pois deve-se considerar que o comprometimento da mucosa dos seios paranasais pode acompanhar a reação inflamatória alérgica das vias respiratórias, e não necessa-riamente um processo infeccioso. A implicação prática dos resultados aqui apresentados é a necessidade de um adequa-do tratamento da alergia respiratória de pacientes atópicos, previamente à investigação por imagem de sinusite infecci-osa e indicação de uso prolongado de antibióticos nestes pacientes.
Agradecimentos
Ao professor Álvaro Cruz pela orientação na técnica de citologia quantitativa do lavado nasal e ao professor Gilber-to Sampaio pelo auxílio na leitura das lâminas.
Endereço para correspondência: Dra. Loreni C.S. Kovalhuk Rua Júlia Wanderley, 657 CEP 80430-030 – Curitiba, PR E-mail: kovalhuk@softone.com.br 11. Cruz AA. Citologia quantitativa do lavado nasal:
desenvolvi-mento de uma técnica simplificada e sua validação para o diagnóstico de rinite [tese]. Salvador: Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, Pós-graduação em Medicina Interna; 1996.p.60-117.
12. Rothenberg ME. Mechanisms of disease – Eosinophilia. N Engl J Med 1998; 338:1592-600.
13. American Thoracic Society. Standardization of spirometry. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1107-36.
14. National Asthma Education and prevention program committee. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Nation-al Institute of HeNation-alth, Bethesda, MD; 1997.p.47-61.
15. Zinreich SJ. Rhinosinusitis: Radiologic diagnosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 117:S27-S34.
16. Newman LJ, Platts-Mills TAE, Phillips CD, Hazen KC, Gross CW. Chronic sinusitis: Relationship of computed tomographic findings to allergy, asthma, and eosinophilia. JAMA 1994; 271:363-7.
17. Naclerio RM, Meier HL, Sobotka AK, Adkinson NF, Meyers DA, Norman PS, Lichtenstein LM. Mediator release after nasal airway challenge with allergen. Am Rev Respir Dis 1983; 128:597-602.
18. Mahy BWJ, Kangro HO. Quantifying by cell counts. In: Virol-ogy methods manual. London: Academic Press; 1996. p.13-15. 19. Meltzer EO, Jalowayski AA. Nasal cytology in clinical practice.
Am J Rhynology 1988; 2:1-8.
20. Pelikan Z, Pelikan-Filipek M. Role of nasal allergy in chronic maxillary sinusitis. Diagnostic value of nasal challenge with allergen. J Allergy Clin Immunol 1990; 86:484-91.
21. Rubin AS, Hetzel JL, Irion K. Radiologia das vias aéreas supe-riores em pacientes asmáticos. J Pneumol 1994; 20:1-5. 22. Zimmerman B, Stringer D, Feanny S, et al. Prevalence of
abnormalities found by sinus x-rays in childhood asthma: Lack of relation to severity of asthma. J Allergy Clin Immunol 1987; 80:268-73.
23. Oliveira CAA, Solé D, Naspitz CK, Rachelefsky G. Improve-ment of bronchial hyperresponsiveness in asthmatic children treated for concomitant sinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79:70-4.
24. Trippia SMG, Rosario NR, Ferrari FP. Aspectos clínicos da asma na criança: análise de 1009 pacientes de um ambulatório especializado. Rev Bras Alerg Imunopatol 1998; 21:75-82. 25. Kaliner MA, Osguthorpe D, Fireman P, et al. Sinusitis: Bench to
bedside. J Allergy Clin Immunol 1997; 99:S829-S847. 26. Harlin BL, Ansel DG, Lane SR. A clinical and pathologic study
of chronic sinusitis: the role of the eosinophil. J Allergy Clin Immunol 1988; 81:867-75.
27. Poulter LW, Norris A, Power C, Condez A, Burnes H, Schmekel, et al. T cell dominated inflammatory in the bronchioles of asymptomatic asthmatics are also present in the nasal mucosa. Postgrad Med J 1991; 67:747-53.
28. Malmberg H. Symptoms of chronic and allergic rhinitis and occurrence of nasal secretion granulocytes in university stu-dents, school children and infants. Allergy 1979; 34:389-94. 29. Marini M, Vittori E, Hollemborg J, Mattoli S. Expression of the
potent inflammatory cytokines, granulocyte-macrophage colony stimulating factor and interleukin-6 and interleukin-8, in bron-chial epithelial cells of patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 89:1001-9.
30. Bradding P, Feather IH, Wilson S, Bardin PG, Heusser CH, Holgate ST, et al. Immunolocalization of cytokines in the nasal mucosa of normal and perennial rhinitic subjects. J Immunol 1993; 151:3853-65.
31. Teran LM, Johnston SL, Schroder J, Church MK, Holgate ST. Role of nasal interleukin-8 in neutrophil recruitment and activa-tion in children with virus-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1362-66.
32. Naclerio RM, Bartenfelder D, Proud D, Togias AG, Meyers DA, Sobotka AK, et al. Theophylline reduces histamine release during pollen-induced rhinitis J Allergy Clin Immunol 1986; 78:874-6.
33. Cook PR, Nishioka GJ. Allergic rhinosinusitis in the pediatric population. Otolaryngol Clin of North Am 1996; 29:39-55. 34. Lim MC, Taylor RM, Naclerio RM. The histology of allergic
rhinitis and its comparison to cellular changes in nasal lavage. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:136-44.
