linfomas agudas & crônicas n e o p l á s i c a s OL1 timo OL 2 ário não- neoplásicas cels B cels T leucemias ário placa Peyer amígdala MALT

(1)

UNESP

G

B

il i

G

B

il i

UNESP

Grupo Brasileiro

SMD

SMD--Pediatria

Pediatria

ª

Profª Drª Lígia Niero

(2)

Doenças

Doenças Linfoproliferativas

Linfoproliferativas

não-neoplásicas

n e o p l á s i c a s

OL1

ário

OL 2

ário

MO

neoplásicas

• linfonodo/ baço tec. linfóide

L I SP

OL1

SP nf n / ç • placa Peyer • amígdala • MALT . nf extra-nodal I N F O C I

timo

linfomas

MALT T O cels B cels T mieloma mieloma leucemias

linfomas

cels T leucemias

agudas & crônicas

lígia= unesp + hac lígia= unesp + hac

(3)

Linfopoese

SP NK cel T cel T efetora SP

progenitora timo cel T

periférica

progenitora cels T

subcortical cortical medular

cel T memória T supressora rearranjo TCR CD4 T auxiliar CD8 T supressor stem-cell linfóide

pre-B I centro _folicular áreas_T

• cel B memória • plymphp • plasmócito (IgG,M,A,D,E) supressor progenitora pre-B II B-imatura folicular centrocito centroblasto ( g , , ,D,E) progenitora cels B centroblasto B-madura imunoblasto medula óssea

lígia= unesp + hac lígia= unesp + hac linfonodo

baço, etc B madura

(4)

Linfopoese cels B

linfonodo

MO

_folículo

CG CG

Ag

Ig G, A, D, E

IgM

éé CG

CG

pós

pós CG

CG

pré

pré--CG

CG

per

per--CG

CG

pós

pós--CG

CG

lígia = unesp + hac lígia = unesp + hac

(5)

Fisiopatogenia : como “acontece” um Linfoma Fisiopatogenia : como “acontece” um Linfoma

vírus

Ag

• estímulos insistentes • mutações em céls lif

Ag

etc

• indução de formação de sempre prontas a proliferar clone linfonodo linfonodo

MO

_folículo CG clone • proliferação e/ou • acumulação CG

Ag

I G A D E

ç IgM

Ig G, A, D, E

pré

pré--CG

CG

per

per--CG

CG

pós

pós--CG

CG

per

per CG

CG

lígia= unesp + hac lígia= unesp + hac

(6)

estímulos insistentes

(Ag vírus citoquinas etc)

LinfomaLinfoma

(Ag, vírus, citoquinas, etc)

él

t

lif

ece” um

L

ece” um

L

_{céls sempre prontas a proliferarem}

o “acont e o “acont e

indução de mutação

ex: t (14;18) = proteína bcl2

ia : com o ia : com o

formação de clone

proliferação

_acumulação

opatogenopatogen

f m ç

n

proliferação

celular

acumulação

_celular

Fisi

o

Fisi

o

Ligia

linfomas de

_{linf m s d}

Ligia Ligia HAC HAC Unesp Unesp

linfomas de

(7)

Linfócitos B : linfomas x contrapartida normal LLAs centro manto folicular centro germinativo Hodgkin clássico cel B progenitora _g mieloma linfo B i proliferação B-blastol d p g m oma plasmocitoma 1. hipermutação somática Ig naive lesado

CD5 + 2. mudança de somática Ig NHL-_folicular classe Ig

3 bi ã B-blasto seleção

NHL m nt

• Burkitt

• Difuso gdes cels 3. recombinação gene V 4. apoptose 50% LLCs NHL-manto _• _{B-monocitóide}g • MALT • 50% LLC50% LLC • Hairy cell • LProlinfocítica linfo B memória _plasmócito Kuppers Kuppers et al et al

(8)

Linfoma

( ( DoençaDoença ))

de Hodgkin

11 8000 s s /8000 s s / (EUA) (EUA) XX 30 30 s s ♂♂ >> ♀♀

1.

1. 8000 casos /ano (EUA) ; 8000 casos /ano (EUA) ; XX_idade_idade= 30 anos ; = 30 anos ; ♂♂ >> ♀♀

22 origem : cels B do centro germinativoorigem : cels B do centro germinativo

2.

2. origem : cels B do centro germinativoorigem : cels B do centro germinativo

3.

3. célula tumoral B : Reedcélula tumoral B : Reed--Sternberg ( 1% da massa tumoral)Sternberg ( 1% da massa tumoral)gg

4.

4. 99% da massa tumoral é 99% da massa tumoral é inflamatória inflamatória

( linfó it s T n m is pl smó it s sinófil s m óf s) ( linfó it s T n m is pl smó it s sinófil s m óf s) ( linfócitos T normais + plasmócitos + eosinófilos + macrófagos) ( linfócitos T normais + plasmócitos + eosinófilos + macrófagos)

55 expressão proteína EBV ( LMPexpressão proteína EBV ( LMP--1 ) em 301 ) em 30--50% dos casos50% dos casos

5.

5. expressão proteína EBV ( LMPexpressão proteína EBV ( LMP 1 ) em 301 ) em 30 50% dos casos50% dos casos

6.

6. manifestação clínica com sintomas constitucionais ( manifestação clínica com sintomas constitucionais ( sintomas Bsintomas B))

7.

7. maioria : LNM central (maioria : LNM central (cervical, mediastinal, paracervical, mediastinal, para--aórticaaórtica)) rara : LNM mesentérica hipogástrica epitroclear poplítea rara : LNM mesentérica hipogástrica epitroclear poplítea rara : LNM mesentérica, hipogástrica, epitroclear, poplítea rara : LNM mesentérica, hipogástrica, epitroclear, poplítea

(9)

Linfoma Hodgkin

lígia = unesp + haclígia = unesp + hac

9.

9. LNM oculta com radiologia negativa : LNM oculta com radiologia negativa : 6 6 –– 35%35%



// //

10.

10. baço baço



se: se: doença infradiafraG doença infradiafraG // sintomasB sintomasB // CelMistaCelMista 11

11 formas mais agressivas têm invasão vascular formas mais agressivas têm invasão vascular

11.

11. formas mais agressivas têm invasão vascular formas mais agressivas têm invasão vascular

disseminação hematogênica disseminação hematogênica

12

12 fígadofígado



se baço se baço



12.

12. fígadofígado



se baço se baço



13

13 MO MO  : : infiltração focal = doença extensainfiltração focal = doença extensa

13.

13. MO MO  : : infiltração focal = doença extensainfiltração focal = doença extensa

14.

14... subtipos histológicos definidos :subtipos histológicos definidos :subt pos h stológ cos def n dos subt pos h stológ cos def n dos nodular nodular nodular nodular &&&& cláss cocláss coclássicoclássico ( ( ( ( PL, EN, CM, DLPL, EN, CM, DLL, EN, M, DLL, EN, M, DL) ) ) )

15.

15. LH começa em 1 único grupo de linfonodos (LN) e se dissemina LH começa em 1 único grupo de linfonodos (LN) e se dissemina

titi üid düid d ( ( i li fá ii li fá i ) t) t LN LN

por

(10)

Slide 9

(11)

Linfoma Hodgkin

sítio envolvimento

sítio envolvimento prevalência %prevalência %

mediastino

mediastino 5959 Mauch et al Mauch et al mediastino mediastino 5959 cervical E cervical E 5858 cervical D cervical D 5555 axilar E axilar E 1414 il D il D 1313 axilar D axilar D 1313 hilo pulmonar E hilo pulmonar E 1212 hilo pulmonar D hilo pulmonar D 1111 hilo pulmonar D hilo pulmonar D 1111 cervical superior cervical superiorpp 0505 infraclavicular infraclavicular 0303 epitroclear epitroclear 0202 dí dí 0101

lígia = unesp + hac lígia = unesp + hac cardíaco

(12)

Hodgkin : disseminação

_cervical_cervical

superior superior superior superior cervical E cervical E cervical D cervical D ₂ 3 mediastino axila D

axila D axila Eaxila E

9 7 4 3 hilo D _{hilo E} 9 ₇ 23 abdome 2 abdome _baço superior 39 2 21

lígia = unesp + hac lígia = unesp + hac abdome

inferior

(13)

Hodgkin : Diagnóstico & Estadiamento

1 biópsia adequada de LNM / massa

HMA + (super) Exame Físico + hemograma + bioquímicos

1. biópsia adequada de LNM / massa

2. avaliação de medula óssea : 1 AMO + 2 BMO ( bicrista)

3. extensão da doença : A & sintomas B

4 t di t d C t ld ( A A b difi d )

4. estadiamento de Cotswolds ( Ann Arbor modificado)

I: 1 único LN ou estrutura linfóide ou sítio extranodal II: 2 síti s s OU i f di f áti s

II: 2 ou + sítios supra OU infradiafragmáticos

III: supra E infra diafragmáticos

III₁ com ou sem LNM esplênica / hilar/ celíaca / portal

III₁. com ou sem LNM esplênica / hilar/ celíaca / portal

III₂. LNM para-aórtica / ilíaca / mesentérica

IV: disseminação extranodal ( MO, fígado, pulmão, etc)

p

(14)

Linfoma Hodgkin : estadiamento

I

II

III

IV

(15)

Hodgkin : Diagnóstico & Estadiamento ( cont)

5. RX tórax massa hilar / mediastinal ( bulky > 10 cm ou 1/3 diâmetro)

6. CT tórax + abdome + pelve detectar envolvimento :detectar envolvimento :_•• _pulmonar_pulmonar

6. CT tórax abdome pelve _•• _pulmonar_pulmonar

•• pleuralpleural

•• pericárdicopericárdicop r cár cop r cár co

•• parede torácicaparede torácica

•• retroperitonialretroperitonial

67

_Ga

_{: :}

_{li ã d}_{li ã d} _{id l di ti}_{id l di ti} _{MRI & PETscan}_{MRI & PETscan}

7

linfoadenografia bipodálica

(LABP) :

avaliação arquitetura LNavaliação arquitetura LN

67

_Ga

_{: :}

_{avaliação doença residual mediastino}_{avaliação doença residual mediastino} _{MRI & PETscan}_{MRI & PETscan}

7.

(16)

Hodgkin : Diagnóstico & Estadiamento ( cont)

C

l ã hi t

t ló i CT LAGB

Correlação histopatológica CT x LAGB

ó ti s s té i s b

ó ti s s té i s b fí dfí d para

para--aórticos mesentéricos baçoaórticos mesentéricos baço fígadofígado LAGB% CT% LAGB% CT% CT%CT% CT%CT% CT%CT% 85 85 6565 00 3333 2525 sensibilidade 98 98 9292 9999 7676 100100 95 95 8787 9898 58 58 9898 especificidade acurácia 9595 8787 9898 58 58 9898 89 89 6565 00 5050 100100 acurácia VPpositivo 8989 6565 00 5050 100100 97 97 92 99 61 9892 99 61 98 VPpositivo VPnegativo

Castellino et al , Am J Roent 1984 Castellino et al , Am J Roent 1984

(17)

Hodgkin : laparotomia estagiadora

8. laparotomia : só indicada se houver doença limitada ao abdome, oculta, cuja PAAF por USG/ CT for impossível/ não-informativa

•• estadio precoceestadio precoce

•• esplenectomia esplenectomia

•• depende de estadiamento patológicodepende de estadiamento patológico

•• tto RxTtto RxT

•• biópsia hepáticabiópsia hepática

•• exérese LNMexérese LNM •• clipagem LNMclipagem LNM

se

•• clipagem LNMclipagem LNM  20-25% falso-negativos exame por imagem em abdome  20-25% falso-negativos

 90% estadios avançados têm baço   LABP melhor que CT em pequenos LN

abdome

(

Diehl et al

)

q p q

 CT melhor para eixo celíaco, hilos esplênico-portal, focos baço-fígado

d 2 d fi ã

 recomenda 2 estudos  para confirmação doença abdominal

(18)

Estadiamento & follow

Estadiamento & follow--up de Hodgkin

up de Hodgkin

lígia lígia unesp unesp hac hac hac hac

•• importância do sítio + disseminação + importância do sítio + disseminação +

“bulky disease”

•• resíduo radiográfico pósresíduo radiográfico pós--QT ou pósQT ou pós--RxT RxT

( nem todas as alterações radiográficas voltam ao normal ) ( nem todas as alterações radiográficas voltam ao normal )

••

Rini et al , 2002

: 12/38 pacientes com doença esplênica : 12/38 pacientes com doença esplênica PETscan x 67Ga PETscan x 67Ga PETscan x 67Ga PETscan x 67Ga sensibilidade sensibilidade 92%92% 50%50% especificidade especificidade 100%100% 95%95% áá %% %% acurácia acurácia 97%97% 78%78%

Kazama et al

, 2005 PE f l • toxicidade QT, GM-CSF , RxT • infecção, fraturas l õ ó b ó / ó ó

PETscan falso  • alterações pós biópsia / pós-operatórias

(19)

Doenças dos Linfócitos & Plasmócitos

LígiaLígia HAC HAC Unesp Unesp Unesp Unesp Dalla-Favera, 2001

MALT t( 11 18)

Burkitt

t( 8;14)

Hodgkin´s

L.Manto

t(11;14)

MALT-t( 11;18)

Zona Marginal

il

t(11;14)

_pilosos

l

CG

50%

neoplasias

diferenciação

l

i á i

50% LLC SLL

plasmocitária

folicular

t( 14; 18)

difuso grandes

cels ( bcl-6)

t( 14; 18)

(20)

Linfomas não

Linfomas não-- Hodgkin

Hodgkin

1.

1. precursores linfóides T e B : proliferação antígenoprecursores linfóides T e B : proliferação antígeno--independenteindependente 2.

2. tecido linfóide 2tecido linfóide 2árioário _{: proliferação antígeno}_{: proliferação antígeno--}_dependente_dependente

3.

3. rere--arranjos para maior diversidade & especificidade linfóidesarranjos para maior diversidade & especificidade linfóides êê

4.

4. disseminação multicêntrica ( disseminação multicêntrica ( não necessariamente contíguanão necessariamente contígua))

55 WHO: 29 subtipos histológicos distintos ( WHO: 29 subtipos histológicos distintos ( 15 B & 14 T15 B & 14 T))

5.

5. WHO: 29 subtipos histológicos distintos ( WHO: 29 subtipos histológicos distintos ( 15 B & 14 T15 B & 14 T))

6.

6. menor índice de cura ( menor índice de cura (  subtipos ) que L.Hodgkinsubtipos ) que L.Hodgkin

6.

6. menor índice de cura ( menor índice de cura (  subtipos ) que L.Hodgkinsubtipos ) que L.Hodgkin

7.

7. freqfreqüência desde 1985 ( üência desde 1985 ( HIV HIV  & & póspós--transplantestransplantes ))

8.

(21)

Linfomas não

Linfomas não-- Hodgkin

Hodgkin

9.

9. HMA & Exame Físico HMA & Exame Físico criteriososcriteriosos : fundamentais: fundamentais

10.

10. sintomas específicos ( sintomas específicos ( sintomas Bsintomas B) e localizatórios) e localizatórios

11

11 W ldW ld is is mm li s dli s d m plm pl l m ss t sti l l m ss t sti l

11.

11. Waldeyer, visceromegalias, derrame pleural, massa testicular, Waldeyer, visceromegalias, derrame pleural, massa testicular, lesões cutâneas, SNC

lesões cutâneas, SNC –– LCR, LNM em sítios incomunsLCR, LNM em sítios incomuns

12.

12. hemograma, EPS, hemograma, EPS,  2microG, AMO + 2 BMO, bioQ 2microG, AMO + 2 BMO, bioQ [ DHL*****][ DHL*****]

13

13 bió i bió i / / LNM LNM ii HQHQ

13.

13. biópsia massa / LNM com imunoHQbiópsia massa / LNM com imunoHQ

14

14 imagem imagem

14.

14. imagem imagem

(22)

Parceria : Onco

Parceria : Onco--Hemato & Radio

Hemato & Radio

_unesp_unespLígia Lígia

hac hac hac hac

•• modo de apresentaçãomodo de apresentação

•• patologiapatologia

t i

LHodgkin &

Lñ Hodgkin

_•• _terapia_terapia

•• resposta à terapiaresposta à terapia

•• prognósticoprognóstico

Lñ Hodgkin

são ≠

prognóstico prognóstico

11 qual informação buscar da imagem ?

qual informação buscar da imagem ?

1. 1. qual informação buscar da imagem ?

qual informação buscar da imagem ?

•• detectar TU ? detectar TU ? •• delinear TU ? delinear TU ? delinear TU ? delinear TU ?

•• precisão portal RxT ?precisão portal RxT ?

_{2. resultados do estudo de imagem}

•• vão alterar a conduta ?vão alterar a conduta ?vão alterar a conduta ?vão alterar a conduta ?

•• traçar uma linha de base dos achados?traçar uma linha de base dos achados? •• como referência ? protocolar ?como referência ? protocolar ?pp