LINFOMA NÃO HODGKIN EXAMES LABORATORIAIS AO DIAGNÓSTICO

LINFOMA NÃO HODGKIN EXAMES LABORATORIAIS AO DIAGNÓSTICO

- Histopatologia do tumor - Imunohistoquímica - Hemograma

- Bioquímica: ácido úrico, cálcio, fósforo, uréia, creatinina, provas de função hepática, LDH, proteínas totais e frações - ß2 microglobulina

- TC tórax, abdome e pelve. Outras conforme localização da massa tumoral - Ecocardiograma

- Sorologia Hepatite B, C, HIV e HTLV - Biópsia de MO

- Citogenética convencional ou FISH caso invasão da medula óssea - Punção Lombar se LNH Linfoblástico ou Linfoma de Burkitt CLASSIFICAÇÃO WHO

Linfomas de Células B

NEOPLASIAS DE CÉLULAS B PRECURSORAS

§ Leucemia/Linfoma Linfoblástico Pré B (LLA Pré-B) NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS (PERIFÉRICO)

§ LLC-B/Linfoma linfocítico de pequenas células § Leucemia Prolinfocítica B

§ Linfoma Linfoplasmocitário

§ Linfoma B da Zona Marginal Esplênico (+/- linfócitos vilosos) § Tricoleucemia

§ Mieloma de células plasmáticas/plasmocitoma § Linfoma B da Zona Marginal extranodal ou tipo MALT

§ Linfoma B da Zona Marginal nodal (+/- células B monocitóides) § Linfoma Folicular

§ Linfoma de células do Manto

§ Linfoma B de Grandes Células Difuso

§ Linfoma B de Grandes Células Mediastinal § Primary effusion lymphoma

§ Linfoma de Burkitt Linfoma de Células T e NK

NEOPLASIAS DE CÉLULAS T PRECURSORAS

§ Leucemia/Linfoma Linfoblástico Pré T (LLA Pré-T)

§ Linfoma de Células NK blástico/CD4+/CD56+ neoplasia hematodérmica NEOPLASIAS DE CÉLULAS T MADURAS (PERIFÉRICO)

§ Leucemia Prolinfocítica T § Leucemia Linfocítica Granular T § Leucemia de célula NK agressiva

§ Leucemia /Linfoma de Célula T do Adulto (HTLV1+) § Linfoma T/NK Extranodal, Tipo Nasal

§ Linfoma T tipo Enteropatia § Linfoma T Hepatoesplênico

§ Linfoma T like Paniculite do Subcutâneo § Micose Fungóide / Síndrome de Sézary

§ Linfoma de Grandes Células Anaplásico, T/null, tipo primário Cutâneo § Linfoma de Grandes Células Anaplásico, T/null, tipo primário Sistêmico § Linfoma T Periférico

1 - LINFOMA FOLICULAR Citogenética convencional ou FISH - t (14;18)

Imunohistoquímica – CD10+, bcl-2+, CD23+/-, CD43-, CD5-, CD20+, Ciclina D1-. Raros casos podem ser CD10-, bcl-2 -. ESTADIAMENTO

Estágio Área de Envolvimento I Único grupo de Linfonodos

II Múltiplos grupos de linfonodos do mesmo lado do diafragma III Múltiplos grupos de linfonodos em ambos os lados do diafragma IV Múltiplo sítios extranodais ou linfonodos e doença extranodal X Bulk > 10 cm

E Extensão extranodal ou um único sítio isolado de doença extranodal A/B Sintomas B: perda de peso>10%, febre, sudorese noturna

PROGNÓSTICO - CRITÉRIO FLIPI

Idade > 60 anos

Estágio Ann Arbor III - IV

Nível de Hemoglobina < 12 g/dl

LDH > limite superior

Número de sítios nodais > 4

Grupo de Risco Número de Fatores

Baixo 0 - 1

Intermediário 2

Alto > ou = 3

*INDICAÇÕES PARA TRATAMENTO:

Sintomas, disfunção de órgão alvo, citopenia secundária ao LNH, Bulky, progressão e preferência do paciente • Estágio I e II – Radioterapia campo envolvido

• Estágios II Bulky, III, IV – Quimioterapia avaliar se é CD 20+

O tratamento pode ser paliativo com monoterapia, ou mais agressivo conforme a idade, P S e FLIP. Pacientes mais jovens e com risco intermediário ou alto devem ser tratados mais agressivamente.

O Rituximabe, caso CD20+, em 1ª linha conforme P S do paciente.

Clorambucil Clorambucil - 0,1 mg/kg/dia

Clorambucil - 40mg/m2 _{no D1 (baixa dose) ou} Clorambucil - 10 mg/m2_{/dia do D1 ao D7 (alta dose)}

Fludarabina (28 dias) - Fludarabina 25 mg/m2 _D1-D5

FC (28 dias) - Fludarabina 25 mg/m2 _D1-D3 - Ciclofosfamida 250 mg/m2 _D1-D3

COP (21 dias) - Ciclofosfamida 600mg/m2 _D1

` - Oncovin 1,4mg/m2 _{(max 2 mg) D1} - Prednisona 100mg VO D1 a D5

Rituximabe - 375mg/m2 _{no D1 do R-COP ou R-Fludarabina}

Fazer pré-medicação com Polaramine e Decadron 10mg. Diluir 1mg/1ml. Infundir 50 ml/h nas 2 horas iniciais, depois aumentar a infusão em 50ml/h a cada 30 min até 200ml/h. Caso haja reação, interromper a infusão, fazer Hidrocortisona 100mg EV e retornar a infusão mais lentamente após recuperação da reação. Fludarabina tem melhor reposta porém com maior toxicidade. Deve ser evitada em candidatos ao TCTH. Também deve ser evitada em pacientes com AHAI associada em atividade. Fazer profilaxia com SMZ+TMP.

• 2a _{Linha de Tratamento (Auto TMO - avaliar idade e PS) - Protocolos ainda não utilizados. Avaliar protocolos}

de Linfoma Difuso de Grandes Células.

• Manutenção – Rituximabe 375mg/m2 _{uma aplicação a cada 4 meses durante 2 anos.} 2 - LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS

Punção lombar se acometimento testicular, paranasal, parameníngeo, infiltração da MO, para orbital, ou HIV Imunofenotipagem – CD 20+, CD45+, CD3- .

PROGNÓSTICO Critério IPI

IDADE > 60 ANOS GRUPO DE RISCO NÚMERO DE FATORES

Estágio Ann Arbor III - IV Baixo 0 - 1

Performance status 2 - 4 Intermediário Baixo 2

LDH > limite superior Intermediário Alto 3

Número de sítios nodais > 1 Alto 4 ou 5

TRATAMENTO

(1) Se Resposta completa - acompanhamento (2) Se Resposta Parcial

à

• Se RC

à

à

à

Quimioterapia de 1a _linha R- CHOP (21 dias) Ciclofosfamida 750mg/m 2 _{EV D1} Doxorrubicina 50mg/m2 _{EV D1} Oncovin 1,4mg/m2 _{(max2mg) EV D1} Prednisona 100mg VO D1 a D5 Rituximabe 375mg/m2 _{EV D1}

G-CSF 24 h após QT em pacientes que apresentem neutropenia entre os ciclos. Quimioterapia de 2a _{linha – Encaminhar ao grupo de TCTH para preparo de Auto TCTH}

ICE

(21 a 28 dias) Ifosfamida 1g/m

2 _{em 1h D1 e D2}

Etoposide 150mg/m2 _{2 x/d (hora 1 a 11 e hora 12 a 24) D1 e D2} Carboplatina 200mg/m2 _{em 1h (hora 11 a 12) D1 e D2}

Mesna 333mg/m2 _{30min antes, 4h e 8h após Ifosfamida} ESHAP

(28 dias) Etoposide 60mg/m

2 _{EV D1 a D4 – Cuidado com hipotensão.} Metilprednisolona 500mg EV D1 a D4

Citarabina 2g/m2 _{em 2 h D5 após término da Cisplatina}

Cisplatina 25mg/m2_{/d IC D1 a D4. Avaliar infusão com Manitol e hidratação apropriada} Caso remissão completa ou parcial à Auto TMO. Caso progressão de doença, esquema paliativo

3 - LINFOMA DO MANTO

- Citogenética convencional ou FISH caso MO comprometida

à

- Imunohistoquímica – CD5+, CD20+, CD23-, Ciclina D1+, CD10-/+. Alguns podem ser CD5- ou CD23+. Se o diagnóstico for suspeito, fazer Ciclina D1, associado ao FISH t (11;14)

- Punção lombar caso variante blástica ou sintomas neurológicos - EDA caso acom etimento do anel de Waldeyer

- Colonoscopia

- Se candidato ao TMO (P S<2, < 60 anos, sem comorbidades graves), HLA do paciente e irmãos TRATAMENTO:

Quimioterapia de 1a _linha

R-HIPERCVAD Ciclos 1, 3, 5, 7

Ciclofosfamida 300mg/m2 _{em 2h 12/12h 6 doses}

Mesna 600mg/m2 _{IC D1 a D3 de 1h antes da 1ª dose a 12h após a última dose e ciclofosfamida} Oncovin 2mg EV D4 e D11

Doxorrubicina 50mg/m2 _{EV D4}

Dexametasona 40mg EV ou VO D1 a 4 e D11 a 14 Ciclos 2, 4, 6, 8

Metotrexate 1g/m2 _{IC em 24h D1}

Leucovorin 25mg/m2 _{6/6h iniciar 36h Após início do MTX. Total 6 doses}

Citarabina 3g/m2 _{em 1h 12/12h 4 doses D2 e D3 (1g/m}2 _{em pacientes > 60 anos)}

G-CSF 300mcg SC iniciando 24h após término de cada ciclo até a recuperação medular podendo iniciar o próximo ciclo

R-CHOP (21 dias) Ciclofosfamida 750mg/m 2 _{EV D1} Doxorrubicina 50mg/m2 _{EV D1} Oncovin 1,4mg/m2 _{(max 2mg) EV D1} Prednisona 100mg VO D1 a D5 Rituximabe 375mg/m2 _{EV D1}

Consolidação de 1a _{linha – Se resposta completa à Auto TCTH}

Quimioterapia de 2a _linha

Cladribina

Esquemas com Fludarabina

4 - LINFOMA DE BURKITT Imunofenotipagem – sIg+, CD10+, CD20+, TdT-, Ki67+(100%), bcl2-, bcl6+ TRATAMENTO < 21 anos – Protocolo BFM 95

21 – 60 anos – Protocolo CODOX-M/IVAC >60 anos – Protocolo CALGB 9251 CODOX-M/IVAC Ciclos 1 e 3

Ciclofosfamida 800mg/m2 _{EV D1} Oncovin 1,4mg/m2 _{(Max 2mg) D1 e D8} Doxorrubicina 40mg/m2 _{EV D1}

Ciclofosfamida 200mg/m2 _{EV D2 a D5}

Metotrexate 1200mg/m2 _{em 1h seguido por 240mg/m}2_{/hora durante 23 horas seguintes D10}

Leucovorin 192mg/m2 _{36h do início do MTX e 25mg/m}2 _{6/6h total de 6 doses (ideal dosar MTX até} que seja <5x108 ) G-CSF diariamente a partir do D13 QT IT Ara-C 70mg D1 e D3 MTX 12 mg D15 Ciclos 2 e 4 Etoposide 60mg/m2 _{em 1h D1 a D5} Ifosfamida 1500mg/m2 _{em 1 h D1 a D5}

Mesna 360mg/m2 _{0h e 3/3h por 7 doses a cada 24h} Citarabina 2 g/m2 _{em 3h 12/12h total 4 doses D1 e D2} QT IT MTX 12mg D5

CALGB 9251 _{Ciclo 1}

Ciclofosfamida: 200 mg/m2_{/d IV D1 a D5} Prednisona: 60 mg/m2_{/d PO D1 a D7} Ciclos 2, 4, e 6

Ifosfamida: 800 mg/m2_{/d em 1 hora IV D1 a D5}

Mesna: 200 mg/m2_{/d IV D1 a D5 às 0, 4, e 8 h após ifosfamida}

Metotrexate: 150 mg/m2 _{IV em 30 min D1, então 1.35 g/m}2 _{IV nas próximas 23.5 h, para uma dose} total 1.5 g/m2

Leucovorin: 50 mg/m2 _{IV 36 h após início do MTX, então 15 mg/m}2 _{6/6h até nível sérico do MTX} <0.05 micro molar Vincristina: 2 mg IV D1 Citarabina: 150 mg/m2_{/d em IC IV D4 e D5} Etoposide: 80 mg/m2_{/d IV em 1 hora D4 e D5} Dexametasona: 10 mg/m2_{/d VO D1 a D5} Ciclos 3, 5, e 7 Ciclofosfamida: 200 mg/m2_{/d IV D1 a D5}

Metotrexate: 150 mg/m2 _{IV em 30 min D1, então 1.35 g/m}2 _{IV nas próximas 23.5 h, para uma dose} total 1.5 g/m2

Leucovorin: 50 mg/m2 _{IV 36 h após início do MTX, então 15 mg/m}2 _{6/6h até nível sérico do MTX} <0.05 micro molar

Vincristina: 2 mg IV D1

Doxorrubicina: 25 mg/m2_{/d IV bolus D4 e D5} Dexametasona: 10 mg/m2_{/d VO D1 a D5} QT intratecal nos ciclos 2 a 7

Metotrexate: 15 mg IT D1 Citarabina: 40 mg IT D1 Dexametasona: 4 mg IT D1 Radioterapia craniana

2400 cGy em 12 sessões após término do 7o _{ciclo de QT, somente para pacientes que tinham} envolvimento da MO à apresentação.

BASEADO NO PROTOCOLO BFM 95

Estagiamento baseado nos critérios do St. Jude (Murphy). Grupos de risco:

R1 Estágios I e II , completamente ressecados Estágios I e II , não completamente ressecados R2

Estágio III com LDH < 500 UI/L

Estágio III com 500 UI/L < LDH < 1000 UI/L R3

Estágio IV e LLA B com LDH < 1000 UI/L e SNC negativo R4 Estágio IV e LLA B com LDH >= 1000 UI/L ou SNC positivo

BLOCOS:

R1 A B

R2 V / A A B A B

R3 V / AA BB CC AA BB *

R4 V / AA BB CC AA BB * CC

* Massa residual = second look surgery com biópsia .

• Se doença residual = condicionamento para TMO autólogo

• Sem evidências de doença = conduta expectante.Terminar QT. V (PRE FASE )

DEXA IV/VO 5 mg/m2 _{D 1-2}

DEXA IV/VO 10 mg/m2 _{D 3-5}

CFM IV 200 mg/m2 _{1 h D 1-2}

MAD IT Dose pela idade ( tabela) D1

BLOCO A

DEXA VO/IV 10 mg /m2 _{em 3 doses D 1-5}

VCR IV 1,5 mg/m2 _{(máx. 2mg) D 1}

IFO IV 800 m g /m2 _{D 1-5}

ARA-C IV 150 mg/m2 _{12/12h D 4-5}

VP 16 IV 100 mg/m2 _{D 4-5}

MTX IV 1 g/m2 _{(1/10 da dose em 30 min . Restante em 23 h e 30 min) D1}

LCV IV 15 mg/m2 _{Hora 42, 48 e 54}

MAD IT Dose pela idade ( tabela) D 1,5

BLOCO B

DEXA VO/IV 10 mg /m2 _{em 3 doses D 1-5}

VCR IV 1,5 mg/m2 _{(máx. 2mg) D 1}

CFM IV 200 mg/m2 _{em 1 h D 1-5}

DOXO IV 25 mg/m2 _{em 1 h D 4-5}

MTX IV 1 g/m2 _{(1/10 da dose em 30 min . Restante em 23 h e 30 min) D1}

LCV IV 15 mg/m2 _{Hora 42, 48 e 54}

MAD IT Dose pela idade ( tabela) D 1,5

BLOCO AA E BB

MTX IV 5 g/m2 _{(1/10 da dose em 30 min . Restante em 23 h e 30 min) D 1}

LCV IV 30 mg/m2 _{Hora 42, 48 e 54}

MAD IT Dose pela idade ( tabela) D 1 , 5

BLOCO CC

DEXA VO/IV 20 mg /m2 _{em 3 doses D 1-5}

VCR * IV 1,5 mg /m2 _{(máx. 2mg) D 1}

HD-ARA-C IV 3g /m2 _{em 2 h de 12/12 h D 1-2}

VP 16 IV 100 mg/m2 _{de 12/12h D 3- 5 5 doses}

MAD IT Dose pela idade ( tabela) D 1,5

*VDS (vindesina) no Protocolo original: dose máxima : 5 mg. Tabela MAD IT : v. Protocolo LLA não B

Valores para o inícios dos Blocos: (a partir do Bloco B/BB): PMN > 500 mm3

Plaquetas > 50.000/mm3

G-CSF 5 mcg/kg é recomendado após os 2 primeiros ciclos do ramos R3 e R4. Considerar TCTH para recaídas

5 - LINFOMA LINFOBLÁSTICO Citogenética convencional ou FISH - t ( 8;14 ) e variações, t(9;22)

Imunofenotipagem

Linfoma linfoblástico B:CD10+, CD19+, CD20-/+,TdT+, Igs-

Linfoma linfoblástico T: CD10-,CD19/20-, CD3-/+, CD4/8+,CD1a+/- TdT+, CD2+,CD7+, Igs- TRATAMENTO: igual a LLA

6 - LINFOMA MALT GÁSTRICO DIAGNÓSTICO: Exames essenciais: - exame físico; - performance status; - presença de sintomas B; - hemograma completo;

- LDH, ácido úrico,

β

- sorologias (HBV, HCV, HIV 1 e 2, HTLV I e II, sífilis e chagas); - RX simples de tórax PA e perfil;

- TC tórax/abdome;

- histopatológico de biópsia gástrica;

- imunohistoquímica: CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, ciclina D1- e bcl-2 negativo; - coloração para H. pylori no histopatológico da biópsia gástrica;

- biópsia de medula óssea. Exames desejáveis:

- US endoscópico para determinar ac ometimento linfonodal perigástrico; - EDA com múltiplas biópsias.

ESTADIAMENTO:

Estadiamento de Lugano TNM Ann Arbor Extensão Tumoral

T1N0M0 IE mucosa, submucosa

T2N0M0 IE muscular própria

estágio I confinado ao TGI

T3N0M0 IE serosa

T1-3N1M0 IIE linfonodos perigástricos estágio II extensão p/ abdomen

T1-3N2M0 IIE linfonodos mais distantes estágio IIE penetração da serosa T4N0M0 IE invasão de estruturas adjacentes

T1-4N3M0 IIIE estágio IV doença extranodal ou acometimento

dos 2 lados do diafragma T1-4-N0-3M1 IVE

linfonodos dos dois lados do diafragma/metástase

TRATAMENTO:

- Estágio IE H. pylori positivo: antibioticoterapia para H. pylori. Re-estadiamento em 3 meses;

- Estágio IE H. pylori negativo ou estágio IIE: antibioticoterapia para H. pylori ou radioterapia 30-33 Gy (preferido). - Re-estadiamento em 3 meses para pacientes tratados somente com ATB;

- Estágio III ou IV. Indicações de tratamento: sintomático, hemorragia de TGI, bulky, progressão de doença ou preferência do paciente. Em caso de indicação, considerar: QT de indução (agente isolado ou poliquimioterapia) ou RT localizada em situações específicas. Monitorar com EDA.

- Tratamento cirúrgico somente é indicado em situações emergenciais. Atenção que pacientes com doença avançada apresentam risco elevado de hemorragia/perfuração ao iniciar a QT.

- Re-estadiamento através de EDA + biópsia para pacientes tratados somente com ATB: - H. pylori negativo e linfoma negativo: observar e re-estadiar após 3 meses;

- H. pylori negativo e linfoma positivo: tratar os casos sintomáticos com RT e observar os assintomáticos/re-estadiar

após 3 meses;

- H. pylori positivo e linfoma negativo: tratamento de segunda linha para H. pylori. Re-estadiar após 3 meses;

- H. pylori positivo e linfoma positivo: se doença estável, tratamento de segunda linha para H. pylori. Se doença em

progressão, RT.

- Re-estadiamento para pacientes tratados com RT: EDA com biópsia de 3 em 3 meses no primeiro ano e depois de 6 em 6 meses. Exames de imagem conforme necessário. Pacientes que recaem após RT, devem ser tratados com QT.

7 - LINFOMA MALT GÁSTRICO (ver protocolos para linfoma folicular)

8 - LINFOMA MALT NÃO GÁSTRICO

• estágio IE e II: RT locoregional (20-30 Gy). Cirurgia pode ser considerada para alguns sítios: pulmão, mama, pele, tireóide, cólon e delgado. No caso de tratamento cirúrgico, considerar RT adicional se margem da peça não for livre de doença;

• estágios III e IV: ver protocolos de tratamento para linfoma folicular;

• estágios III e IV com componente de grande células B: ver protocolos de tratamento para LDGCB.

9 - LINFOMA DA ZONA MARGINAL NODAL • imunohistoquímica típica: CD5-, CD10-, CD20+, CD23+/-, ciclina D1- e bcl-2-;

• afastar sítios extra-nodais primários: linfonodos cervicais (olhos, tireóide e glândulas salivares), linfonodos do mediastino (pulmões), linfonodos axilares (pulmões, pele, glândulas salivares), linfonodos abdominais (TGI) e linfonodos inguinais (trato geniturinário e pele);

• estadiamento e tratamento conforme os linfomas foliculares.

10 - LINFOMA DA ZONA MARGINAL ESPLÊNICO

• HCV+ com indicação de tratamento anti-viral: tratamento para HCV e follow-up do LNH. Se progressão, QT conforme protocolo de linfomas foliculares;

• HCV– assintomático: observação;

• HCV- com sintomas do LNH e/ou citopenias: esplenectomia ou QT (ver protocolo de LNH folicular).

11 - LINFOMA T PERIFÉRICO

• fundamental a diferenciação entre o linfoma T periférico não-especificado, o linfoma anaplásico de grande células sistêmico e o linfoma T angioimunoblástico;

• linfoma T periférico não-especificado: grupo heterogêneo com apresentação clínica variável. Geralmente diagnosticado nos estágios mais avançados. Infiltração de medula óssea e de pele é comum. Imunohistoquímica: CD2+/-, CD3+/-CD2+/-, CD4 +/-CD2+/-, CD7+/-CD2+/-, CD8+/-CD2+/-, TdT-CD2+/-, CD30- e ALK-;

• linfoma T angioimunoblástico: linfadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia e rash. Hipergamaglobulinemia policlonal, eosinofilia e anemia hemolítica auto-imune são comuns. A proliferação de células dendríticas foliculares e de células endoteliais é freqüente no histopatológico. Imunohistoquímica: CD2+/-, CD3+/-, CD4 +/-, CD7+/-, CD8+/-, TdT-, CD 21+ (células dendríticas próximas as vênulas), CD30- e ALK-;

• linfoma T anaplásico de grande células sistêmico: freqüente o acometimento localizado e geralmente com boa resposta à QT. Imunohistoquímica: CD2+, CD3+, TdT-, CD15-, EMA+, CD30+ e ALK+. O sub-grupo com ALK- apresenta pior prognóstico. A proteína ALK é resultante da t (2;5) (podendo ser avaliada por FISH ou citogenética); • linfoma T angioimunoblástico: tratamento inicial com prednisona 1 mg/kg/dia. Na ausência de resposta após 10 dias,

considerar QT (ver protocolo abaixo);

• linfoma T periférico não-especificado e linfoma T anaplásico de grande células estadiamento I e II: CHOP de 6 a 8 ciclos e RT adicional se bulky inic ial ou persistência localizada de doença após término do tratamento. Re-estadiamento durante o tratamento deve incluir todos os exames inicialmente positivos;

• linfoma T periférico não-especificado e linfoma T anaplásico de grande células estadiamento III e IV: CHOP de 6 a 8 ciclos e RT adicional se bulky inicial ou persistência localizada de doença após término de tratamento. Re-estadiamento durante o tratamento deve incluir todos os exames que inicialmente foram positivos. Pacientes com linfoma anaplásico ALK-1 positivo com resposta completa devem ser acompanhados. Pacientes com linfoma anaplásico ALK-1 negativo, linfoma T periférico ou linfoma T angioimunoblástico devem ser considerados para quimioterapia em altas doses e transplante autólogo em primeira remissão (principalmente se IPI intermediário ou alto). Nos casos de resposta parcial ou ausência de resposta ao protocolo inicial de QT, utilizar protocolo de resgate para LNH de alto grau e encaminhar para transplante autólogo os casos com quimiossensibilidade ao resgate;

• considerar profilaxia de síndrome de lise tumoral e profilaxia de SNC em casos específicos.