ALESSANDRA COSTA BARRETO
Estudo de marcadores de disfunção endotelial e de
inflamação em portadores de hipertensão arterial
pulmonar: implicações terapêuticas e prognósticas
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção de título de Doutor em Ciências
Programa de Cardiologia
Orientador: Prof. Dr. Antonio Augusto Barbosa Lopes
São Paulo 2011
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Barreto, Alessandra Costa
Estudo de marcadores de disfunção endotelial e de inflamação em portadores de hipertensão arterial pulmonar : implicações terapêuticas e prognósticas / Alessandra Costa Barreto. -- São Paulo, 2011.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Programa de Cardiologia.
Orientador: Antonio Augusto Barbosa Lopes.
Descritores: 1.Hipertensão pulmonar 2.Cardiopatias congênitas 3.Disfunção microvascular 4.Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases 5.Fator de von Willebrand 6.Selectina-P
Aos meus três amores:
Fábio, amor da minha vida, obrigada pela paciência e apoio incondicional. Eu te adoro;
Ana Clara, obrigada por me fazer sentir a plenitude do maior sentimento de todos; o amor de uma mamãe pelo filho;
Mariana, obrigada por me mostrar que esse sentimento pode ser multiplicado.
À minha família:
À minha mãezinha Marly, cujo pedido a Deus de ter a filha médica no InCor foi por duas vezes registrado no Muro das Lamentações, em Israel. Saudades de teu abraço, saudades de tua voz. Eu te amarei para sempre, Mainha;
Ao meu paizão Barreto, de quem herdei o perfeccionismo e a admiração pela língua portuguesa. Exemplo de honestidade, dedicação e esforço. Intelectual por natureza. Professor por vocação. Eu te amo, Painho;
À minha irmã Didida, cuja força de vontade a faz dar reviravoltas na vida. Eu te amo, irmãzinha;
Ao meu irmão Júnior, cujo bom humor contagia todos ao seu redor. Eu te amo, irmãozinho;
Ao meu sobrinho Dudado, que anos atrás fez aflorar em mim a sensibilidade que todo pediatra necessita para cuidar de seres tão vulneráveis como as crianças, mesmo sem filhos. Titia te ama, querido sobrinho.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Antônio Augusto B. Lopes, meu mestre e orientador, pesquisador incansável, dedicado à hipertensão pulmonar há cerca de 30 anos. Sua perseverança mudou o curso de muitas vidas para melhor. Com carinho e admiração, obrigada;
Aos amigos que tiveram envolvimento direto no estudo: Dra Nair Maeda, Dra Rosângela Soares, Enfa Cristina Cícero e Sra Roseli Polo. Sua ajuda foi inestimável ao longo dessa jornada de seis anos;
A todos os amigos da Cardiologia Pediátrica. Nos momentos em que tive que me ausentar, recebi apoio incondicional de todos, em especial dos colegas do ambulatório: Dr Luís Bustamante, Dra Maria Angélica Binotto e Dra Rilvani Cavalcante. Dra Ana Maria Thomaz, amiga de todas as horas, além de excelente médica, cuidou com carinho de todos os meus queridos pacientes na hora mais difícil. Obrigada a todos;
Ao Prof Dr Edmar Atik, também mestre e exemplo de serenidade, me ensinou a Cardiologia Pediátrica. Obrigada;
A Sra Rute Sotero, por estar sempre disposta a ajudar em qualquer âmbito, em qualquer momento;
À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, pelo apoio financeiro para a realização desta pesquisa;
NORMALIZAÇÃO ADOTADA
Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals
Editors (Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão de Biblioteca e Documentação; 2011.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals
SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
LISTA DE SÍMBOLOS RESUMO
ABSTRACT
1. INTRODUÇÃO... 1
1.1. Hipertensão pulmonar: conceito... 2
1.2. Classificação... 2
1.3. Disfunção microvascular... 5
1.4.. Hipertensão arterial pulmonar... 6
1.4.1. Aspectos epidemiológicos... 8
1.4.2. Mecanismos envolvidos... 9
1.4.2.1. Desequilíbrio entre vasodilatadores e vasoconstritores.. 10
1.4.2.2. Disfunção dos canais iônicos... 12
1.4.2.3. Alterações em receptores da família TGF-β, favorecendo proliferação celular... 13
1.4.2.4. Plaquetas e serotonina... 13
1.4.2.5. Trombose... 15
1.4.2.6. Inflamação... 16
1.4.3. Hipertensão arterial pulmonar idiopática, hereditária e associada a cardiopatias congênitas... 17
1.5. Desenvolvimento de novos recursos terapêuticos... 19
1.5.1. Prostanóides... 20
1.5.2. Antagonistas de receptores de endotelina... 21
1.5.3. Inibidores da enzima fosfodiesterase-5... 21
1.6. Marcadores de disfunção microvascular em HAP... 24
1.7. Prognóstico em HAP... 25
1.7.1. Marcadores funcionais... 26
1.7.2. Marcadores biológicos... 27
1.8. Resumindo algumas questões não resolvidas... 30
2. OBJETIVOS... 31
2.1. Objetivo geral... 32
2.1.1. Objetivos específicos ... 32
3. MÉTODOS... 34
3.1. Casuística... 35
3.1.1. Grupos de pacientes considerados no estudo... 36
3.1.2. Critérios de exclusão... 37
3.1.3. Aspectos éticos e aprovação por comitês científicos... 38
3.1.4. Tamanho amostral... 39
3.2. Desenho geral das investigações... 39
3.2.1. Caracterização geral dos marcadores bioquímicos... 39
3.2.2. Efeito de estatinas sobre marcadores de disfunção microvascular... 40
3.2.3. Análise de sobrevida... 41
3.3. Especificações sobre o estudo do possível efeito de estatina... 41
3.4. Procedimentos de diagnóstico funcional e laboratorial geral... 44
3.4.1. Determinações de segurança... 45
3.5. Procedimentos laboratoriais específicos – marcadores bioquímicos... 46
3.5.2. Separação e estocagem do plasma... 46
3.5.3. Processamento das amostras... 47
3.5.4. Correção levando-se em conta o hematócrito... 47
3.5.5. Controles... 48
3.5.6. Especificações sobre os ‘kits’ para as determinações bioquímicas... 49
3.5.7. Cronograma das coletas... 49
3.6. Procedimentos de quantificação... 50
3.6.1. Forma de apresentação dos dados... 50
3.6.2. Procedimentos realizados na situação de entrada no estudo... 50
3.6.2.1. Estudo crônico comparativo do efeito estatina em relação ao placebo... 51
3.6.3. Sobrevida e fatores modificadores... 52
4. RESULTADOS... 54
4.1. Resumo das alterações encontradas... 55
4.2. Análise descritiva... 57
4.2.1. Caracterização geral da população estudada... 57
4.2.2. Acompanhamento ambulatorial e tratamento... 61
4.3. Análise inferencial - Parte 1... 62
4.3.1. Caracterização bioquímica da disfunção microvascular. 62 4.3.1.1. Determinação do nível plasmático do antígeno do fator de von Willebrand... 63
4.3.1.2. Determinação do nível plasmático do ativador tecidual do plasminogênio... 66
4.3.1.3. Determinação do nível plasmático do inibidor do ativador do plasminogênio... 68
4.3.1.4. Determinação do nível plasmático da selectina-P... 70
4.3.1.5. Determinação do nível plasmático do fator de necrose tumoral... 72
4.3.1.6. Determinação do nível plasmático da proteína C reativa 74 4.3.1.7. Determinação do nível plasmático da interleucina-6... 75 4.3.1.8. Determinação do nível plasmático da interleucina-10.... 78 4.3.2. Correlação dos marcadores de disfunção microvascular
com variáveis clínicas de gravidade e prognóstico... 80 4.4. Análise inferencial – Parte 2... 81 4.4.1. Efeitos da intervenção terapêutica sobre a disfunção
microvascular e variáveis clínicas... 81 4.4.1.1. Efeito do tratamento sobre as variáveis clínicas... 83 4.4.1.2. Efeito do tratamento sobre os marcadores de disfunção
microvascular... 85 4.4.1.2.1. Efeito do tratamento sobre o nível plasmático do
antígeno do fator de von Willebrand... 85 4.4.1.2.2. Efeito do tratamento sobre o nível plasmático do
ativador tecidual do plasminogênio... 87 4.4.1.2.3. Efeito do tratamento sobre o nível plasmático do inibidor
do ativador do plasminogênio... 88 4.4.1.2.4. Efeito do tratamento sobre o nível plasmático da
selectina-P... 89 4.4.1.2.5. Efeito do tratamento sobre o nível plasmático do fator de
necrose tumoral... 90 4.4.1.2.6. Efeito do tratamento sobre o nível plasmático da
proteína C reativa... 91 4.4.1.2.7. Efeito do tratamento sobre o nível plasmático da
interleucina-6... 92 4.4.1.2.8. Efeito do tratamento sobre o nível plasmático da
interleucina-10... 93 4.5. Análise inferencial – Parte 3... 94 4.5.1. Período de acompanhamento ambulatorial... 94 4.5.1.1. Pacientes com HAP idiopática, hereditária ou associada
à cardiopatia congênita corrigida... 95 4.5.1.2. Pacientes com HAP associada à cardiopatia congênita. 96 4.5.1.2.1. Aspectos descritivos do seguimento e sobrevida... 96
4.5.1.2.2. Variáveis com possível impacto na sobrevida... 99
4.6. Análise sobre a vida (sem ferramentas estatísticas)... 105
5. DISCUSSÃO... 115
5.1. Considerações gerais sobre os dados observados... 116
5.2. A disfunção microvascular na HAP e possibilidades de modificação através de intervenções terapêuticas... 119
5.3. Índices de prognóstico na hipertensão arterial pulmonar 125 6. CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS... 130
7. ANEXOS... 135
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 152
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