UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
VALÉRIA WANDERLEY PINTO BRANDÃO MARQUIS
Síndrome da apneia obstrutiva do sono, doenças hepáticas crônicas
(hepatites virais, doença hepática gordurosa não alcoólica) e Síndrome
Metabólica: estudo descritivo.
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VALÉRIA WANDERLEY PINTO BRANDÃO MARQUIS
Síndrome da apneia obstrutiva do sono, doenças hepáticas crônicas
(hepatites virais, doença hepática gordurosa não alcoólica) e Síndrome
Metabólica: estudo descritivo.
Dissertação de Mestrado apresentada à banca avaliadora do Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito para obtenção do título de Mestre em Medicina Tropical.
Orientador: Prof. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto
Co-orientadora: Profa. Adriana Ferrant Bráz
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO (UFPE) CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE (CCS)
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL (PPGMEDTROP)
VALÉRIA WANDERLEY PINTO BRANDÃO MARQUIS
SÍNDROME DA APNEIA OBSTRUTIVA DO SONO, DOENÇAS HEPÁTICAS CRÔNICAS (HEPATITES VIRAIS, DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO
ALCOÓLICA) E SÍNDROME METABÓLICA: ESTUDO DESCRITIVO
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial para a obtenção do título de Mestra em Medicina Tropical.
Aprovada em: 28/07/2017.
BANCA EXAMINADORA
_________________________________________
Profª. Drª. Ana Lúcia Coutinho Domingues (Examinadora Interna) Universidade Federal de Pernambuco/UFPE
________________________________________ Prof. Dr. Silvio da Silva Caldas Neto (Examinador Externo)
Universidade Federal de Pernambuco/UFPE
________________________________________ Prof. Dr. André Telis de Vilela Araújo (Examinador Externo)
Universidade Federal da Paraíba/UFPB a atenção do leitor com uma ótima citação do docume nto ou use este espaço para enfatiza r um ponto-chave. Para colocar essa caixa de texto em qualque r lugar na página, basta arrastá-la.]
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL REITOR
Prof. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado VICE-REITORA
Profª Florisbela de Arruda Câmara e Siqueira Campos
PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO Prof. Ernani Rodrigues de Carvalho Neto
DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE Nicodemos Teles Pontes Filho
COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
Valdênia Maria Oliveira de Souza
VICE-COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
Vera Magalhães da Silveira CORPO DOCENTE PERMANENTE
Ana Catarina de Souza Lopes Ana Lucia Coutinho Domingues Célia Maria Machado Barbosa de Castro Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto
Fábio André dos Santos Brayner Heloísa Ramos Lacerda de Melo
Maria Amélia Vieira Maciel Maria Rosângela Cunha Duarte Coêlho
Marli Tenório Cordeiro Ricardo Arraes de Alencar Ximenes
Valdênia Maria Oliveira de Souza Vera Magalhães da Silveira
Vláudia Maria Assis Costa CORPO DOCENTE COLABORADOR Maria de Fátima Pessoa Militão de Albuquerque
Rejane Pereira Neves
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Dedico este trabalho a minha família, que me preenche de amor e a quem tudo devo.
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AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, José Pinto e Maria do Socorro, que sempre apoiam os meus projetos pessoais e acadêmicos, me assegurando que sou capaz de fazer qualquer coisa.
Aos meus irmãos, Lavínia, Rogério e Clarice, melhores amigos que tenho na vida.
Ao meu esposo, Ivo Júnior, meu eterno amor, alicerce da minha vida, companheiro de longa data, que esteve presente em absolutamente todos os momentos importantes de minha vida pessoal e acadêmica.
Às minhas filhas, Bianca e Cecília, que me completam e enchem a minha vida de sentido e alegria, por terem entendido meus momentos de ausência.
Às queridas amigas Luciana Godoy, Cláudia Dantas e André Telis, que tanto me ajudaram durante a elaboração e execução deste trabalho.
Ao Prof. Edmundo Lopes, pelos valiosos ensinamentos, paciência e orientação no desenvolvimento deste trabalho.
À amiga e colega de trabalho Adriana Braz, por ter me incentivado a buscar esse título de Mestre.
Às colegas Maíra, Isabelle e Loury, sempre disponíveis a ajudar na execução desta pesquisa.
Às minhas técnicas de Polissonografia, Jaqueline e Marcela, pela disponibilidade e excelência na execução de todos os exames.
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Aos funcionários do Laboratório do Hospital Universitário Alcides Carneiro, em especial a Gorete, Cristina e Waleska, por me permitirem estar presente nas instalações do laboratório me ajudando sempre no que foi preciso.
Aos técnicos de enfermagem João e Daniel que organizaram a logística ambulatorial do projeto e recrutaram, sempre que possível, voluntários para o projeto.
Ao Professor Gerson, pela sua grande participação na análise estatística do trabalho, por me ensinar e se dispor com tanta paciência às minhas necessidades.
Ao meu mestre Dr. José Antonio Pinto que me acolheu e me guiou nos caminhos da Otorrinolaringologia e da Medicina do Sono.
Ao Professor Carlos Brandt, grande mentor do projeto do Minter FCM – UFPE, que tornou possível a realização deste sonho.
A todos os funcionários da FCM e UFPE que estiveram dispostos sempre a ajudar, em especial a Walter, pois sem o seu apoio tudo seria ainda mais difícil.
Aos meus colegas de Mestrado/MINTER, companheiros de estrada, Rosivânia, Maíra, Gustavo e Carlos Alberto, amigos de uma história cheia de altos e baixos que hoje se encerra com sucesso. Estamos juntos!
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RESUMO
MARQUIS, Valeria Wanderley Pinto Brandão. Síndrome da apneia obstrutiva do sono,
doenças hepáticas crônicas (hepatites virais, doença hepática gordurosa não alcoólica) e Síndrome Metabólica: estudo descritivo. 2017. Dissertação (Mestrado em Medicina Tropical)
– Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2017.
O objetivo deste estudo foi descrever a ocorrência de doenças hepáticas crônicas (hepatite B e C e doença hepática gordurosa não alcoólica - DHGNA) e síndrome metabólica (SM) em pacientes com Síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS). Os objetivos secundários, foram descrever: (1) a frequência de doenças hepáticas crônicas (hepatite B e C, DHGNA) e SM em pacientes com SAOS de acordo com as variáveis biológicas, antropométricas e as alterações bioquímicas; (2) a ocorrência de DHGNA e SM de acordo com a gravidade da SAOS; (3) a presença dos critérios diagnósticos de SM, segundo a NCEP-ATP III, e sua prevalência de acordo com a gravidade da SAOS. Selecionamos pacientes a partir da aplicação do questionário clinico de Berlim, incluindo pacientes entre 20-74 anos de idade, não alcoolistas crônicos, que apresentaram diagnóstico de SAOS através de poligrafia de noite inteira. Foram incluídos 167 pacientes, com média de idade de 52,3 ± 12,1 anos, sendo 59,2% do sexo feminino, média do peso de 76,1 ± 15,1 kg, com média de IMC de 29,5 ± 4,07 kg/m2. No sexo masculino, a circunferência cervical e abdominal média foi de 41,2 ± 2,7 e 101,4 ± 12,4 cm, respectivamente, e no feminino 37,9 ± 2,6 cm e 99,2 ± 9,6 cm. Os resultados demonstraram que (1) prevalência de DHGNA em 58,7%, SM em 44,3%; prevalência de Hepatite B em 1,2% e não houve casos de hepatite C; (2) os pacientes com SM apresentaram maior média de idade e o sexo feminino foi mais acometido, mas não foi encontrada esta diferença nos pacientes com DHGNA; (3) o IMC e a circunferência abdominal foram aumentados foram mais observados naqueles com DHGNA e com SM; (4) a maioria dos pacientes obtiveram resultados laboratoriais normais, sendo que a dosagem de triglicerídeos apresentou maior percentual de resultados alterados. ALT foi o marcador de lesão hepática aumentado nos portadores de DHGNA e triglicerídeos e glicemia de jejum foram maiores nos grupos tanto com DHGNA como com SM; (5) a presença de DHGNA e de SM não teve relação a gravidade da SAOS, porém a intensidade da DHGNA, segundo ultrassonografia abdominal, tem uma associação com a gravidade da SAOS; (6) entre os parâmetros diagnósticos da SM, a circunferência abdominal aumentada para ambos os sexos foi o mais prevalente, e não houve relação dos parâmetros com a gravidade da SAOS. Conclui-se que cerca da metade dos pacientes com SAOS apreConclui-sentaram DHGNA e SM, neste estudo. A ocorrência de doença hepática crônica pelo vírus B e C foi semelhante a população geral.
Palavras-chave: Síndrome da apneia obstrutiva do sono. Doença hepática gordurosa não alcoólica. Hepatite B. Hepatite C. Síndrome X metabólica.
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ABSTRACT
MARQUIS, Valeria Wanderley Pinto Brandão. Obstructive sleep apnea syndrome, chronic
liver disease (viral hepatitis, non-alcoholic fatty liver disease) and Metabolic Syndrome: a descriptive study. 2017. Dissertation (Master in Tropical Medicine) – Health Sciences Center,
Federal University of Pernambuco, Recife, 2017.
The objective of this study was to describe the occurrence of chronic hepatic diseases (hepatitis B and C and non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD) and metabolic syndrome (MS) in patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). As secondary objectives, we sought to (1) describe the frequency of chronic liver diseases (hepatitis B and C, NAFLD) and MS in OSAS patients according to biological, anthropometric and biochemical changes; (2) describe the occurrence of NAFLD and SM according to the severity of OSAS; (3) describe the presence of the diagnostic criteria of MS according to NCEP-ATP III and its prevalence according to the severity of OSAS. We selected patients using the Berlin Clinical Questionnaire, including patients aged 20-74 years old, who were non-alcoholic, and presented a diagnosis of OSAS through polygraphy. One hundred and sixty seven patients were included, with a mean age of 52.3 ± 12.1 years, 59.2% female, mean weight 76.1 ± 15.1 kg, and a mean BMI of 29.5 ± 4.07 kg/ m2. In males, the mean cervical and abdominal circumference was 41.2 ± 2.7 and 101.4 ± 12.4 cm, respectively, and in the female, 37.9 ± 2.6 cm and 99.2 ± 9.6 cm. The results demonstrated that (1) the prevalence of NAFLD in 58.7% and MS in 44.3%; Hepatitis B prevalence was low (1.2%) and there were no cases of hepatitis C; (2) patients with MS were older and females were more affected, but this difference was not found in patients with NAFLD; (3) increased BMI and abdominal circumference were mostly observed in patients with NAFLD and SM; (4) the majority of the patients had normal laboratory results, and the triglyceride dosage was the only one that obtained more altered results. ALT was the marker of increased liver injury in patients with NAFLD and triglycerides and fasting glycaemia were higher in both DHGNA and SM groups; (5) the presence of DHGNA and MS was not related to OSAS severity, however NAFLD intensity, according to abdominal ultrasonography has a association with the severity of OSAS; (6) in the diagnostic parameters of MS, increased abdominal circumference for both sexes was the most prevalent, and there were no relation between the parameters and the severity of OSAS. We conclude that about half of OSAS patients had NAFLD and MS diagnose, in this study. The occurrence of chronic hepatic disease due to B and C virus was the same as the general population.
Key words: Obstructive sleep apnea syndrome. Non-alcoholic fatty liver disease. Hepatitis B. Hepatitis C. Metabolic syndrome X.
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LISTA DE FIGURAS E GRÁFICOS
Figura 1 - Mecanismos implicados na patogenia da SAOS e suas consequências nos diversos sistemas ... 22 Figura 2 - Escala de Sonolência de Epworth ... 28 Figura 3 - Fatores de risco para o desenvolvimento de DHGNA ... 32 Figura 4 - Principais vias pelas quais a hipóxia intermitente induz à alteração
do metabolismo lipídico ... 34 Figura 5 - Aparelho de monitorização do sono tipo III - ApneaLink® ... 53
Gráfico 1 - Percentual dos 167 pacientes com Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono que apresentaram alterações antropométricas... 63 Gráfico 2 - Distribuição dos 167 pacientes com Síndrome da Apneia Obstrutiva
do Sono de acordo com a presença de DHGNA e Síndrome Metabólica ... 63 Gráfico 3 - Percentual dos 167 pacientes com Síndrome da Apneia Obstrutiva
do Sono que apresentaram alteração em exames laboratoriais ... 67 Gráfico 4 - Percentual dos 167 pacientes com alterações nos critérios de SM
segundo a NCEP-ATP III ... 71
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Alvos celulares e efeitos dos fatores induzidos por hipóxia (HIFs) ligando a hipoxia à DHGNA ... 32 Tabela 2 - Dados demográficos por faixa etária e sexo do município de
Campina Grande – PB ... 44 Tabela 3 - Componentes da síndrome metabólica segundo o NCEP-ATP III
... 47 Tabela 4 - Descrição dos procedimentos técnicos para análise das amostras
sanguíneas... 54 Tabela 5 - Características demográficas, antropométricas e poligráficas do
sono dos 167 pacientes com Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono, expressos em média ± desvio padrão ou frequências absolutas e relativas ... 62 Tabela 6 - Características demográficas, antropométricas e poligráficas do
sonodos pacientes com Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono de acordo com a presença e ausência de DHGNA, expressos em média ± desvio padrão ou frequências absolutas e relativas ... 64 Tabela 7 - Características demográficas, antropométricas e poligráficas do
sono dos pacientes com Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono de acordo com a presença e ausência de Síndrome Metabólica, expressos em média ± desvio padrão ou frequências absolutas e relativas ... 65 Tabela 8 - Características laboratoriais dos 167 pacientes portadores de
Síndrome da Apneia obstrutiva do Sono ... 66 Tabela 9 - Comparação dos valores médios dos testes de função hepática nos
167 pacientes portadores de SAOS de acordo com sua gravidade... 67 Tabela 10 - Características laboratoriais dos pacientes portadores de Síndrome
da Apneia Obstrutiva do Sono, de acordo com a presença ou ausência de DHGNA ... 68 a atenção do leitor com uma ótima citação do documen to ou use este espaço para enfatizar um ponto-chave. Para colocar essa caixa de texto em qualquer lugar na página, basta arrastá-la.]
Tabela 11 - Características laboratoriais dos pacientes portadores de Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono, de acordo com a presença ou ausência de SM ... 69 Tabela 12 - Frequência absoluta e relativa de DHGNA, gravidade da DHGNA
segundo ultrassonografia e SM de acordo com a gravidade da SAOS... 70 Tabela 13 - Critérios diagnóstico da Síndrome metabólica segundo a
NCEP-ATP III nos 167 pacientes com SAOS e sua frequência absoluta e relativa de acordo com a gravidade da SAOS ... 71 Tabela 14 - Critérios diagnóstico da Síndrome metabólica segundo a
NCEP-ATP III nos 77 pacientes com SAOS e SM e sua frequência absoluta e relativa de acordo com a gravidade da SAOS ... 71
Capture a atenção do leitor com uma ótima citação do documen to ou use este espaço para enfatizar um ponto-chave. Para colocar essa caixa de texto em qualquer lugar na página, basta arrastá-la.]
LISTA DE ABREVIAÇÕES
ALT Alanina Transaminase AOS Apneia Obstrutiva do Sono AST Aspartato Transaminase AVC Acidente Vascular Cerebral CHC Carcinoma Hepatocelular
CID Código Internacional de Doenças CPAP Aparelho de Pressão Contínua Positiva DCV Doença Cardiovascular
DHGNA Doença Hepática Gordurosa Não alcoólica DISLIP Dislipidemia
DM2 Diabetes Melitus tipo 2 EHNA Esteatohepatite não alcoólica ESE Escala de Sonolência de Epworth FN-Kβ Fator de necrose tumoral
GGT Gamaglutamiltranspeptidase HAS Hipertensão Arterial Sistêmica HCV Vírus da Hepatite C
HDL Lipoproteína de Alta Densidade HI Hipóxia Intermitente
HIC Hipóxia Intermitente Crônica HIF-1α Fator Induzido por Hipóxia IAH Índice de Apneia e Hipopneia ICC Insuficiência Cardíaca Congestiva IMC Índice de Massa Corpórea
LDL Lipoproteína de Baixa Densidade
NCEP-ATP III National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III PG Poligrafia a atenção do leitor com uma ótima citação do documen to ou use este espaço para enfatizar um ponto-chave. Para colocar essa caixa de texto em qualquer lugar na página, basta arrastá-la.]
PSG Polissonografia QB Questionário de Berlin RLO Radicais Livres de Oxigênio
SAOS Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono SED Sonolência Excessiva Diurna
SM Síndrome Metabólica
VEGF Fator de Crescimento Endotelial Vascular
a atenção do leitor com uma ótima citação do documen to ou use este espaço para enfatizar um ponto-chave. Para colocar essa caixa de texto em qualquer lugar na página, basta arrastá-la.]
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 17
2 REVISÃO DA LITERATURA ... 21
2.1 Síndrome da apneia obstrutiva do sono e sua relação com doenças cardiovasculares e metabólicas ...22
2.2 Fisiopatogenia da SAOS ...24
2.3 Efeitos sistêmicos da hipóxia intermitente crônica ...25
2.4 Métodos diagnósticos na SAOS ...26
2.5 SAOS e doenças hepáticas: DHGNA e hepatites virais ...30
3 OBJETIVOS ... 39 3.1 Objetivo geral ... 40 3.2 Objetivos específicos ... 40 4 PACIENTES E MÉTODOS ... 41 4.1 Desenho do estudo ... 42 4.2 População da pesquisa ... 42
4.3 Critérios de inclusão e exclusão ... 42
4.3.1 Critérios de seleção ... 42
4.3.2 Critérios de inclusão ... 42
4.3.3 Critérios de exclusão ... 42
4.4 Tipo de amostragem e cálculo do tamanho amostral ... 43
5 DEFINIÇÃO DAS VARIÁVEIS E COLETA DE DADOS ... 45
5.1 Definição de termos ... 46
5.2 Operacionalização e categorização das variáveis ... 49
5.3 Técnicas empregadas ... 52 6 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ... 56 a atenção do leitor com uma ótima citação do documen to ou use este espaço para enfatizar um ponto-chave. Para colocar essa caixa de texto em qualquer lugar na página, basta arrastá-la.]
7 ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 58
8 RESULTADOS ... 60
9 CONCLUSÕES ... 72
REFERÊNCIAS ... 74
APENDICES ... 79
Apêndice A- Artigo científico ... 80
Apêndice B - Ficha paciente ... 99
Apêndice C - Termo de consentimento livre e esclarecido ... 101
Apêndice D - Carta de autorização/anuência ... 104
Apêndice E - Ficha de encaminhamento a usg hepática ... 105
ANEXOS ...106
Anexo A - Questionário Clínico de Berlim ...107
Anexo B - Parecer do comitê de ética em pesquisa ...108 a atenção do leitor com uma ótima citação do documen to ou use este espaço para enfatizar um ponto-chave. Para colocar essa caixa de texto em qualquer lugar na página, basta arrastá-la.]
1. Introdução
A apneia obstrutiva do sono (AOS) é um distúrbio da respiração muito frequente. A prevalência de AOS definida como índice de apneia/hipopneia (IAH) ≥5 é de 22% (9-37%) em homens e 17% (4-50%) em mulheres (FRANKLIN; LINDBERG, 2015). Sua característica principal é a ocorrência de esforços respiratórios, decorrentes de oclusão dinâmica e repetitiva da faringe durante o sono, que resulta em pausas respiratórias de 10 segundos ou mais, acompanhadas ou não de dessaturação de oxigênio. A síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS) se caracteriza pela presença de sintomas diurnos produzidos por cinco ou mais eventos obstrutivos do tipo apneia e hipopneia por hora de sono (IAH ≥ 5/h), diagnosticados por polissonografia, ou pela presença do índice de apneia + hipopneia maior ou igual a 15 eventos por hora (SILVA et al., 2009), sendo a apresentação sintomática da AOS. Tem prevalência menor que a AOS, ocorrendo em 6% (3-18%) dos homens e 4% (1-17%) das mulheres (FRANKLIN; LINDBERG, 2015). Sintomas como hipersonolência diurna, cansaço, indisposição, falta de atenção, redução da memória, depressão, diminuição dos reflexos e sensação de perda da capacidade de organização são queixas comuns que devem servir de alerta para o possível diagnóstico de apneias obstrutivas, quando associadas a queixas relativas ao sono noturno, principalmente o ronco, presente em 80% dos casos (SILVA et al., 2009). A presença dos sintomas diurnos e morbidades associadas às paradas respiratórias no sono constituem a principal característica da SAOS e foi o critério para a inclusão de pacientes em nosso estudo, diferenciando de forma importante dos estudos anteriores, que incluíram apenas pacientes com diagnóstico de AOS.
Trabalhos publicados recentemente estudam a associação da Apneia Obstrutiva do Sono (AOS) com o desenvolvimento de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) (MIRRAKHIMOV; POLOTSKY, 2012; MUSSO et al., 2013; PASCHETTA et al., 2015; SOOKOIAN; PIROLA, 2013), mas não discorrem em detalhes sobre as repercussões da Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS), na função hepática e metabólica, nem sobre a presença de outras doenças hepáticas crônicas (hepatites B e C) além da DHGNA, apesar de
essas repercussões hepáticas estarem em evidência nos últimos anos (PASCHETTA et al., 2015).
Chou (2015) realizou estudo de coorte, com o intuito de avaliar a associação de AOS e doenças hepáticas crônicas (DHGNA, cirrose, hepatite B e hepatite C) através do levantamento do código internacional de doenças (CID) registrado no Sistema Nacional de Saúde de Taiwan, e concluiu que o risco de ter doença hepatocelular foi aproximadamente cinco vezes maior no grupo portador de AOS que no grupo-controle. Nos que eram portadores de AOS, o risco de ter a doença hepática viral foi 3 e 7 vezes maior (hepatite B e C, respectivamente) quando comparado com o grupo-controle (CHOU et al., 2015).
O estudo de Chou, contudo, não possuía dados biológicos (principalmente sexo e idade) e antropométricos (como índice de massa corpórea e circunferência cervical e abdominal) dos pacientes, que estão relacionados tanto com a AOS, quanto à DHGNA (POLOTSKY et al., 2009), podendo ser potencial fator de confusão. Os valores das provas de função hepática e metabólica dos envolvidos também não foram avaliados, assim como dados de polissonografia (PSG) para relacionar a gravidade da AOS com o desenvolvimento da doença hepatocelular. A apneia de grau moderado e grave já tem sua associação definida com o surgimento de doenças metabólicas (diabetes tipo 2, resistência à insulina, dislipidemia) e doenças cardiovasculares (BONSIGNORE et al., 2012), mesmo na ausência de obesidade, sendo então importante relacionar a gravidade da AOS com o surgimento de doenças hepatocelulares. Além disso, o estudo não verificou a existência dos sintomas diurnos associados à AOS, que caracterizam a Síndrome da AOS, foco da nossa pesquisa.
Metanálise, publicada em 2013 por Sookoian, teve como objetivo primário estimar os efeitos da AOS nos níveis de alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) em portadores de DHGNA. Os resultados apontaram que os valores médios de ALT e AST foram significativamente maiores no grupo com AOS, quando comparados com o controle (SOOKOIAN; PIROLA, 2013). Porém não se verificaram outros parâmetros que avaliam as provas hepáticas e metabólicas, não se associou a gravidade da AOS com a doença hepatocelular e não se incluíram marcadores sorológicos para avaliação da presença de hepatite B e C. Estudo anterior descreveu a ação de proteínas, chamadas de fatores induzidos por hipóxia
(HIF-1α), circulantes em indivíduos mesmo em estado de oxigenação normal, na patogênese das hepatites virais, incluindo hepatite B, C e E, inclusive implicando essa estabilização das HIFs na progressão da doença viral para o carcinoma hepatocelular (NATH; SZABO, 2012), logo o interesse em avaliar a presença de marcadores sorológicos para as hepatites B e C.
A proposta do presente estudo foi descrever, em pacientes com SAOS, atendidos no ambulatório de referência em Medicina do Sono, a presença de doença hepática crônica (hepatite B e C e DHGNA) e síndrome metabólica, através da avaliação das provas hepáticas e metabólicas (ALT, AST, bilirrubinas total e fração, tempo de protrombina, INR, proteínas total e frações, Gama GT, fosfatase alcalina, glicemia, HDL, LDL) e marcadores séricos para hepatite B e C (HBs Ag, anti HBs, anti HBc e Anti HCV), com o intuito de descrever a prevalência dessas entidades e ressaltar a necessidade e importância de uma avaliação hepática nos paciente com SAOS. Os participantes foram diagnosticados através de poligrafia de noite inteira, verificando a gravidade e associação com sintomas diurnos para caracterização da síndrome, não apenas do aumento no índice de apneia e hipopneia – IAH, como nos estudos anteriores que incluíram apenas o diagnóstico de AOS.
2.1. Síndrome da apneia obstrutiva do sono e sua relação com doenças cardiovasculares e metabólicas.
A Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono é a situação mais grave de um espectro de distúrbios obstrutivos das vias aéreas no sono que fragmentam o sono, pioram a qualidade de vida, aumentam o risco de acidentes automobilísticos e predispõem ao desenvolvimento de hipertensão arterial sistêmica, de resistência à insulina e ao aumento do risco cardiovascular (SILVA et al., 2009). O estresse oxidativo induzido pela hipóxia intermitente crônica (HIC) e a inflamação vascular e sistêmica resultante, promove as conseqüências cardiovasculares e metabólicas da AOS. De fato, a AOS está associada a todos os componentes da síndrome metabólica, incluindo resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão e deposição de gordura visceral, bem como inflamação sistêmica de baixo grau (JULLIAN-DESAYES et al., 2016).
Trabalho de revisão da literatura, cujos dados resumidos encontram-se na figura 1, descreveu as consequências da SAOS em diversos sistemas, concluindo que a hipóxia crônica e o estado pró-inflamatório são os pontos chaves no desenvolvimento dessas repercussões sistêmicas (LABARCA; CRUZ; DESCALZI, 2014).
Figura 1 – Mecanismos implicados na patogenia da SAOS e suas consequências nos diversos sistemas. (adaptado de LABARCA; CRUZ; DESCALZI, 2014).
Fonte: LABARCA, G.; CRUZ NETO, R.; DESCALZI, F. Compromiso multisistémico en apnea obstructiva del sueño. Rev Med Chil, v. 142, p. 748–757, 2014.
O grau de obesidade guarda relação direta com a prevalência de apneia obstrutiva. Nos indivíduos com sobrepeso, a prevalência da SAOS chega a 30% a 40%, enquanto naqueles com índice de massa corpórea (IMC) acima de 40 kg/m2 a prevalência alcança mais de 90% (RAJALA; SANE; HUIKURIT, 1991).
A prevalência de Diabetes melitus tipo 2 (DM2) em pacientes com SAOS varia de 15% a 30% dependendo da população em estudo, da definição de gravidade da SAOS e métodos utilizados para o diagnóstico do gravidade do DM2 (BONSIGNORE et al., 2013). A prevalência de síndrome metabólica (SM) em pacientes com SAOS de acordo com os critérios da National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) variou entre 23% e 87%, (BONSIGNORE et al., 2012). Em estudo com 529 indivíduos portadores de SAOS, Bonsignore et al. encontraram uma prevalência de síndrome metabólica de 51,2%, que aumentou com a gravidade da AOS. Cada componente da síndrome metabólica correlacionou-se com o índice de apneia / hipopneia, mas apenas a pressão arterial manteve o significado após a correção para os fatores de confusão. Tanto a obesidade quanto a AOS contribuíram para anormalidades metabólicas, com diferentes padrões relacionados ao sexo, uma vez que o diagnóstico de síndrome metabólica foi significativamente associado à circunferência do pescoço, idade, índice de massa corporal e menor saturação arterial de oxigênio nos homens e idade e índice de dessaturação em mulheres (BONSIGNORE et al., 2012).
Um estudo caso-controle transversal que avaliou pacientes com SAOS e comparou a prevalência de SM nos dois grupos, verificou que os homens com SAOS (índice de apneia-hipopneia [IAH] ≥5 / h) apresentaram maior risco de síndrome metabólica quando comparados com os controles. As mulheres com SAOS também apresentaram um risco aumentado de
síndrome metabólica, sendo que para os homens idade, IMC e AOS foram significativamente
associados com síndrome metabólica, já nas mulheres, o IMC foi o único fator de risco para síndrome metabólica (SASANABE et al., 2006).
Drager et al. publicaram em 2010 uma revisão da literatura sobre os efeitos da hipóxia intermitente no metabolismo e concluíram que AOS é associado com o aumento da prevalência de diabetes tipo 2 e recentemente foi demonstrado ser um fator de risco para o diabetes inicial.
Em não-diabéticos, AOS esteve associada com resistência à insulina na proporção do grau de hipoxemia noturna e em pacientes com diabetes tipo 2, AOS piorou o controle glicêmico, com melhora após o uso de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP). Evidência de modelos animais de AOS sugere que a hipóxia intermitente (HI) causa dislipidemia e resistência à insulina (DRAGER et al., 2010). Com base na literatura sobre efeito dos distúrbios do sono (incluindo a SAOS e a privação de sono), é possível concluir que a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, com níveis aumentados de cortisol circulante, desalinhamento entre marcapasso central e periférico, aumento da lipólise e liberação modificada de adipocina no tecido adiposo e a ativação do sistema nervoso simpático induzida por hipoxia intermitente, a geração de espécies reativas de oxigênio e a indução de um estado pró-inflamatório de todo o corpo seriam os mais prováveis mediadores (BRIANÇON-MARJOLLET et al., 2015).
Os efeitos deletérios da SAOS no sistema cardiovascular persistem durante o dia. Pelo menos metade dos portadores de SAOS sofre de hipertensão arterial sistêmica, aumentando dessa forma o risco de acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio (EISELE; MARKART; SCHULZ, 2015). Um estudo de coorte, o Wisconsin Sleep
Cohort, envolvendo 20.963 pessoas-ano, verificou que a SAOS resulta em um risco três vezes
maior de morte quando comparada com todas as outras causas (p < 0,0008), independente de idade, sexo, IMC e outros fatores de confusão (YOUNG et al., 2008). Há evidências de estudos humanos em que AOS não tratada provoca estresse oxidativo e a terapia eficaz com CPAP pode reverter estas anormalidades. Dado o papel bem conhecido de espécies reativas de oxigênio na patogênese da doença cardiovascular (DCV), o estresse oxidativo induzido por AOS pode justificar a morbimortalidade, no entanto, mais estudos serão necessários nesta área de pesquisa (EISELE; MARKART; SCHULZ, 2015).
2.2. Fisiopatogenia da SAOS.
A fisiopatogenia da AOS pode ser explicada por fatores anatômicos e neuromusculares. Estudo demonstrou que o colapso da via aérea está elevado em pacientes portadores de AOS sob condições passivas, sugerindo defeitos anatômicos nesses pacientes, quando comparados com controles de idade, IMC e sexo semelhantes. Eles também exibiram pouca resposta ativa
à obstrução de via aérea superior, indicando um déficit concomitante do controle neuromuscular, que permanece, mesmo nos pacientes avaliados com anatomia semelhante aos controles normais, achados esses que indicam uma participação anatômica e do controle neural na patogênese da AOS (PATIL et al., 2007). O balanço perfeito entre a carga mecânica faríngea e o controle dinâmico neuromuscular que existe nos indivíduos normais costuma, então, estar alterado na AOS, por diversos fatores que envolvem forma da orofaringe, condições e volume das partes moles circunjacentes, configuração craniofacial e baixo posicionamento do osso hioide, atividade neuromuscular, instabilidade do controle respiratório, efeito fisiológico do sono sobre as vias aéreas superiores, aumento da adesividade das paredes opostas da faringe, além de outros mecanismos ainda não completamente elucidados (SILVA et al., 2009)
2.3. Efeitos sistêmicos da hipóxia intermitente crônica.
Hipóxia é o elemento patofisiológico chave da relação da AOS com os danos sistêmicos, pois resulta em atividade simpática intensa, associado com inflamação, stress oxidativo e atividade coagulante (TORALDO et al., 2015). A hipóxia intermitente é um grande gerador de stress oxidativo através da produção de radicais livres do oxigênio (RLO), que contribui para a geração de inflamação sistêmica, caracterizado pela proliferação de células inflamatórias e produção de citocinas. Algumas publicações demonstraram o aumento dos níveis de stress oxidativo em pacientes com AOS comparado a controles (CHRISTOU et al., 2003; SCHULZ et al., 2000). Além disso, a hipóxia intermitente crônica, característica da AOS, pode desencadear a ativação de fatores de transcrição pró-inflamatórias, incluindo o fator induzido por hipóxia (HIF 1-α) e fator nuclear (FN - κβ), que são proteínas de transcrição (TORALDO et al., 2015).
O entendimento da forma como as células e organismos percebem a hipóxia avançou drasticamente nas últimas duas décadas, principalmente a partir da descoberta do HIF 1-α e o
delineamento do seu papel como importante regulador da homeostase do oxigênio. (SEMENZA, 2009). Em relação às vias moleculares, durante a normoxia, o fator de transcrição HIF1α é degradado no proteasoma. Em contraste, durante a hipóxia sustentada ou HIC, o HIF1α parece estar estabilizado e pode atingir o núcleo, ligar-se ao DNA e subsequentemente induzir os seus genes alvo (HUBBI et al., 2013). Em tecidos que estão em hipóxia, intermitente ou crônica, esses fatores permanecem em circulação e são responsáveis pela ativação de muitos genes envolvidos na inflamação, incluindo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (SUZUKI, 2014).
Em primeiro lugar, AOS exacerba alterações metabólicas, como resistência à insulina e diabetes Tipo 2, independentemente do IMC (DRAGER et al., 2010). Em segundo lugar, a AOS também desempenha um papel no agravamento da dislipidemia em seres humanos (TRZEPIZUR et al., 2016). Em terceiro lugar, HIC aumenta a inflamação sistêmica em humanos . Além disso, a expressão gênica do fator de transcrição da inflamação Nf-κβ está
aumentada no fígado de pacientes adultos com DHGNA (PASCHETTA et al., 2015). A hipóxia
tem implicado na patogênese de diversas doenças hepáticas, geralmente envolvendo a ação das HIFs (NATH; SZABO, 2012)
2.4. Métodos diagnósticos na SAOS.
Os critérios diagnósticos atuais para a SAOS, de acordo com a Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono (AASM, 2014), são a presença de pelo menos um dos sintomas ou antecedentes abaixo associado à polissonografia - PSG (laboratorial ou domiciliar) com 5 ou mais eventos /hora:
• Presença de sonolência excessiva diurna (SED), sono não reparador, fadiga ou sintomas de insônia, e/ou;
•. Acordar com dificuldade de respirar, sufocado, ofegante, e/ou; • Ronco e/ou paradas respiratórias durante o sono testemunhadas, e/ou;
• Diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica (HAS), distúrbios do humor, disfunção cognitiva, doença coronariana, acidente vascular cerebral (AVC), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), ou Diabetes melitus tipo 2 (DM2); ou a PSG (laboratorial ou domiciliar) com 15 ou mais eventos /h, mesmo na ausência de sintomas diurnos, também define diagnóstico de SAOS.
Alguns questionários são utilizados na avaliação do paciente com suspeita clínica de SAOS, dentre eles o Questionário de Berlin e a Escala de Sonolência de Epworth (JOHNS, 1991; BERTOLAZI et al., 2009) são amplamente utilizados. O questionário de Berlin foi o resultado de uma conferência de especialistas naquela cidade capital, em 1996. Consiste em uma primeira questão introdutória seguida de questões sobre sintomas: roncos, sonolência diurna e hipertensão. A estratificação entre alto e baixo risco é feita considerando os sintomas em 3 categorias. Na categoria 1, são definidos como alto risco pacientes com sintomas relacionados a roncos persistentes (> 3 a 4 vezes/semana). Na categoria 2, é definido alto risco com sonolência diurna frequente (> 3 a 4 vezes/semana) ou sonolência ao dirigir. Na categoria 3, história de hipertensão arterial ou obesidade (IMC > 30). Os indivíduos que se enquadrarem em pelo menos 2 dessas categorias são considerados de alto risco para SAOS (valor preditivo positivo de 89%). Indivíduos de baixo risco têm 70% de valor preditivo para IAH < 5 (VAZ et al., 2011).
Desenvolvido como método de rastreamento para detecção de pacientes com alto risco de SAOS em centros de atenção primária, o questionário de Berlim (QB) (anexo 1) tem sensibilidade de 69% a 86% e especificidade de 56% a 95% (valor preditivo positivo de 77% a 96%). A validação da versão em português do QB em clínicas de sono identificou 68,4% da população estudada como de alto risco de SAOS e 31,6% de baixo risco. Os valores da sensibilidade e especificidade (BERTOLAZI et al., 2009) do QB modificam-se em relação ao índice de apneia-hipopneia (IAH), mas mesmo no grupo de alto risco de SAOS o QB alterado
apresenta razão de verossimilhança positiva (RV+) entre 1,44-1,49 (ZANCANELLA et al., 2012).
A sonolência excessiva diurna é um sintoma importante da SAOS. SED em pacientes com SAOS foi relatada como associada à hipertensão, modulação autonômica alterada e diabetes tipo 2 (BONSIGNORE et al., 2012). Foi um dos fatores significativamente associados com AOS e síndrome metabólica no recente estudo de Agraval et al (AGRAWAL et al., 2012). A Escala de sonolência de Epworth (ESE) foi elaborada a partir da observação da natureza e ocorrência da sonolência excessiva, sendo um questionário auto aplicado que avalia a possibilidade de cochilar em oito situações envolvendo atividades diárias, algumas sabidamente saporíficas, validado para a língua portuguesa (figura 2). O escore final, gerado a partir das respostas do indivíduo, pode variar de zero a vinte e quatro, sendo o ponto de corte estabelecido em 10 (JOHNS, 1991; BERTOLAZI et al., 2009). Na prática clínica, a ESE é o método mais utilizado e validado para avaliar a queixa de sonolência excessiva diurna (RIHA, 2015). Figura 2 – Escala de Sonolência de Epworth. Adaptado de JOHNS, 1991.
Qual a probabilidade de você cochilar ou dormir, e não apenas se sentir cansado nas seguintes situações? Considere o modo de vida que você tem levado recentemente. Mesmo que você tenha não feito alguma destas coisas recentemente, tente imaginar como elas o afetariam. Escolha o número mais apropriado para responder cada questão:
0 = nunca cochilaria
1 = pequena probabilidade de cochilar 2 = média probabilidade de cochilar 3 = grande probabilidade de cochilar
Situação Possibilidade de cochilar
Sentado em ambiente claro e calmo 0 1 2 3
Assistindo TV 0 1 2 3
Sentado, quieto, em lugar público (teatro, reunião,
palestra) 0 1 2 3
Andando de carro por uma hora sem parar como
passageiro 0 1 2 3
Ao deitar-se a tarde para descansar 0 1 2 3
Sentado conversando com alguém 0 1 2 3
Sentado quieto após o almoço sem bebida alcoólica 0 1 2 3 Em um carro parado no trânsito por alguns minutos 0 1 2 3
Fonte: JOHNS, M.W. A new method for measuring daytime sleepness: the Epworth Sleepiness Scale. Sleep. v.14, n. 6, p.540-545, 1991.
A alta prevalência da SAOS tem direcionado a atenção das pesquisas na simplificação no diagnóstico. A polissonografia permanece sendo o padrão-ouro para o diagnóstico, apesar de que este requer recursos mais intensos para sua realização, como espaço físico para laboratório do sono e técnicos treinados. Em alguns centros, a realização da polissonografia pode ser pouco prática na avaliação dos pacientes com apresentação típica de SAOS. Um número cada vez maior de pesquisas a respeito de outros meios de diagnóstico é disponibilizado, simplificando e melhorando o diagnóstico de SAOS, em ambiente domiciliar (McNICHOLAS, 2015).
Existem 04 tipos de monitorização do sono, segundo a classificação da Associação Americana de Medina do Sono - AASM (ZANCANELLA, 2012):
Tipo I: Assistida em laboratório com mais de 7 canais de monitorização; Tipo II: Não assistida com mais de 7 canais de monitorização;
Tipo III: Monitorização com 4 a 7 canais;
Tipo IV: Monitorização com 1 ou 2 canais, sendo um oximetria.
Uma forma recentemente introduzida para avaliar pacientes com suspeita de SAOS é a monitorização cardiovascular ou poligrafia (PG). Esses aparelhos são classificados, segundo a AASM, como monitorização tipo III, e avaliam o fluxo respiratório, esforço respiratório, saturação de oxigênio e frequência cardíaca. Tem como grandes vantagens a portabilidade, custo e conveniência ao paciente. A leitura do exame pode ser realizada de forma automática, já que não existem diretrizes clínicas para o escore desse tipo de monitorização e, dependendo da forma como o aparelho interpreta os eventos respiratórios, pode haver uma super ou subestimativa do IAH, sendo esta a sua principal desvantagem (RIHA, 2015).
Em estudo de validação do ApneaLink ®, aparelho de monitorização tipo III, realizado com 68 pacientes portadores da diabetes tipo 2, comparou-se este com a polissonografia em laboratório, utilizando os mesmos parâmetros de classificação do IAH. Verificou uma sensibilidade do ApneaLink ® maior que 80% para todos os valores de IAH. Este obteve sensibilidade e especificidade maior quando o valor do IAH foi de 15 ou mais por hora (91% e 95%, respectivamente). Em IAH menores, o ApneaLink ® obteve boa sensibilidade, mais baixa especificidade, levando a um número maior de falso-positivos (ERMAN et al., 2007).
2.5. SAOS e doenças hepáticas: DHGNA e hepatites virais.
A relação entre hipóxia e o depósito de gordura no fígado já havia sido publicada em 1998
(DAY, 1998, apud TARANTINO; CITRO; FINELLI, 2014), onde foi descrita a teoria dos “dois passos”, sendo o primeiro o acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos somados à resistência à insulina e obesidade. A resistência à insulina e o tecido gorduroso aumentam porque a lipólise e os ácidos graxos livres aumentam como resultado do aumento da atividade da lipase sensível a hormônios. O "segundo passo" leva à inflamação do fígado e à progressão da fibrose hepática. Isto é causado principalmente pelo estresse oxidativo e produção anormal de citocinas. Além disso, a deficiência de defesa antioxidante, a disfunção mitocondrial precoce, o acúmulo de ferro, os produtos microbianos derivados do intestino e alguns polimorfismos genéticos estão entre os fatores que desempenham um papel na esteatose hepática.
O fígado tem várias peculiaridades anatômicas e fisiológicas que o tornam particularmente sensível à homeostase do oxigênio. Como resultado, o fígado como um todo é extremamente sensível à hipoxia e zonas diferentes através do lóbulo hepático desenvolveram diferentes competências funcionais e metabólicas, e uma capacidade diferente para responder à hipóxia. Embora os hepatócitos periportais se especializem no metabolismo energético
oxidativo, na produção de glicose e na biossíntese de ureia e bile, a capacidade de captação e armazenamento de glicose como glicogênio, formação de glutamina e metabolismo xenobiótico é maior na área perivenosas (MUSSO et al., 2012).
A HIC induz a inflamação do fígado tal como é observado pelo aumento da expressão do TNFα do fígado. Além disso, a incubação de hepatócitos com TNFα tem sido associada a um aumento do estresse oxidativo, que por si só é capaz de induzir o gene HIF1α e a expressão protéica, criando assim um círculo vicioso (KOSHIKAWA et al., 2009). Em geral, estes resultados sugerem que a inflamação hepática participa na disfunção mitocondrial. Durante a hipóxia, as mitocôndrias podem ser incapazes de processar o fluxo aumentado de ácidos graxos livres, levando à produção de outros metabólitos lipídicos que favorecem o desenvolvimento da DHGNA (ARON-WISNEWSKY; CLEMENT; PÉPIN, 2016).
Experimentos descritos em artigo de revisão, também mostraram que HIFs regulam não apenas o metabolismo de hepatócitos, mas também modulam diretamente a expressão de citocinas pró-inflamatórias, fatores fibrogênicos e angiogênicos em células hepáticas de Kupffer e estreladas, com potenciais implicações não só para a progressão da doença hepática, mas também para a patogênese e progressão do carcinoma hepatocelular (CHC), que é uma questão emergente na DHGNA (MUSSO et al., 2012). Na tabela 1 estão descritos os alvos moleculares e efeitos dos fatores induzidos por hipóxia (HIFs) ligando a hipoxia à DHGNA.
Tabela 1 - Alvos celulares e efeitos dos fatores induzidos por hipóxia (HIFs) ligando a hipoxia à DHGNA. (Adaptado de MUSSO et al., 2012).
HIF Célula Efeito biológico
HIF1 α Hepatócito ↑ Acúmulo de triglicerídeos ↑ Lipogênese de novo ↑ Glicólise ↑ Metabolismo do piruvato ↑ Absorçaõ de glicose Hepatócito Células de Kupffer
↑ Ativação de células estreladas hepátias e fibrogênese
Células estreladas hepáticas ↑ Fibrogênese
↑ Angiogênese ↑ Carcinogênese
HIF2 α Hepatócito ↓ β-oxigenação de ácidos graxos mitocondriais
↓ β-oxigenação de ácidos graxos peroxisomais
↑ Absorçaõ de ácidos graxos do plasma ↑ Lipogênese de novo
↓ Atividade da lipoase lipoproteína tecidual ↑ triglicerídeos
↓ Gliconeogênese
↑ Inflamação
Hepatócito
Células de Kupffer
↑ Ativação de células estreladas hepátias e fibrogênese
Células estreladas hepáticas ↑ Síntese e depósito de colágeno
↑ Fibrogênese
Fonte: MUSSO, G. et al. Obstructive Sleep Apnea – Hypopnea Syndrome and Nonalcoholic Fatty Liver Disease : Emerging Evidence and Mechanisms. Sem Liver Dis, v. 32, n. 1, p. 49–64, 2012.
Em um artigo de revisão que descreve a epidemiologia e história natural da DHGNA, a SAOS encontra-se listada entre os fatores de risco para o desenvolvimento do acúmulo de gordura no fígado em pacientes não etilistas (MISHRA; YOUNOSSI, 2012), como pode ser vista na figura 3. Na figura 4 encontra-se a descrição esquemática das principais vias pelas quais a hipóxia intermitente induz à alteração do metabolismo lipídico.
Figura 3 – Fatores de risco para o de DHGNA.
Fonte: MISHRA, A.; YOUNOSSI, Z. M. Epidemiology and Natural History of Non-alcoholic Fatty Liver Disease J Clin Exp Hepatol, v. 2, n. 2, p. 135–144, 2012.
Figura 4 - Principais vias pelas quais a hipóxia intermitente induz à alteração do metabolismo lipídico. A hipóxia intermitente regula o HIF-1 no fígado, o que ativa o SREBP-1c eo SCD-1. Como resultado destes processos, a hipóxia intermitente leva a esteatose hepática e a um aumento da secreção de lipoproteína. A hipóxia intermitente aumenta a lipólise do tecido adiposo, aumentando o fluxo de FFA para o fígado. A hipóxia intermitente também inibe a depuração da lipoproteína. O aumento da secreção de lipoproteína e a inibição da depuração da lipoproteína conduzem a dislipide mia com um aumento da VLDL.
FFA: Ácidos gordos livres, HIF-1: Factor induzido por hipoxia 1, SREBP-1c: Proteína de ligação do elemento regulador do esterol 1, SCD-1: Estearil coenzima A dessaturase 1.
Fonte: DRAGER, L. F. et al. Metabolic consequences of intermittent hypoxia: Relevance to obstructive sleep apnea. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, v. 24, n. 5, p. 843–851, 2010.
Mirrakhimov e Polotsky, concluíram em revisão sistemática, que as evidências atuais sugerem que a AOS pode contribuir para o desenvolvimento e progressão da DHGNA para EHNA, porém postula que muitas questões permanecem não elucidadas, como o mecanismo exato que relaciona a AOS e a hipóxia intermitente com o desenvolvimento da DHGNA (MIRRAKHIMOV; POLOTSKY, 2012).
Uma teoria de como hipóxia intermitente (HI) causa estresse oxidativo afirma que a oscilação das concentrações de O2 durante HI crônica imita de forma notável os processos de isquemia / reoxigenação e poderia, portanto, aumentar a produção celular de espécies reativas de oxigenio. A apneia obstrutiva do sono também pode induzir o estresse oxidativo por outros caminhos que receberam pouca atenção comparativamente. Primeiro, a AOS aumenta dinamicamente os níveis de substrato circulante durante o sono, incluindo glicose e ácidos graxos livres. Estas elevações podem estar relacionadas com a estimulação induzida por hipóxia do sistema nervoso autônomo e levar à geração de espécies livres de oxigênio (ELO). Em particular, os ácidos graxos livres elevados induzem a disfunção endotelial através de ELO vascular e induz a resistência à insulina e a inflamação do músculo esquelético. Em segundo lugar, a AOS, bem como a exposição experimental de HI em seres humanos e roedores, ativa o sistema renina-angiotensina. A angiotensina II tem potentes efeitos na pressão sanguínea, na inflamação e no estresse oxidativo, em parte por sua ação sobre a NADPH oxidase endotelial. Em terceiro lugar, AOS pode levar à fragmentação do sono. A privação do sono, através de caminhos ainda mal compreendidos, induz a produção de citocinas pró-inflamatórias, factor de necrose tumoral α (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6), e aumenta o apetite, o que pode levar a estresse oxidativo sistêmico através do consumo excessivo de alimentos ricos em calorias (MESARWI et al., 2015).
Vários estudos têm relacionado a AOS com a elevação de enzimas hepáticas e o aparecimento de DHGNA (AHMED; BYRNE 2010; KALLWITZ et al., 2007; SOOKOIAN; PIROLA, 2013; SUNDARAM et al., 2014; SUZUKI, 2014; TURKAY et al., 2011).
Uma meta-análise recente por Sookoian e Piorola incluiu 11 estudos, com 668 pacientes com AOS, em comparação com 404 indivíduos controle, evidenciou um aumento de 13,3% nos
níveis de ALT e 4,4% de AST nos pacientes portadores de AOS, e ainda um risco de 2,6 vezes maior de desenvolver fibrose quando portadores de DHGNA, que por sua vez é 2,6 vezes mais frequente em portadores de AOS, estando esta associada à deterioração hepática independentemente do IMC e do estado diabético. Este estudo, porém, foi incapaz de fornecer dados sobre a relação entre o grau de esteatose e balonismo dos hepatócitos e AOS. Concluem que aconselham uma avaliação de rotina dos níveis das enzimas hepáticas nesse grupo de pacientes (SOOKOIAN; PIOROLA, 2013).
Em revisão da literatura, em 2010, Ahmed afirma que AOS pode agravar a evolução de DHGNA em esteatohepatite não alcoólica (EHNA) em indivíduos obesos ou portadores de SM, porém frisa que a AOS pode induzir a DHGNA mesmo na ausência de obesidade e SM, sendo a hipóxia o possível fator precipitador. Afirmam ainda que a associação entre DCV, AOS e DHGNA requer um estudo mais aprofundado para elucidar a natureza exata destas relações. (AHMED; BYRNE, 2010).
Chou et al, em estudo de coorte, publicado em 2015, revelaram um risco maior que 5 vezes de ser portador de doença hepática (DHGNA, cirrose, hepatite B e C ) no grupo que apresentava AOS, particularmente para cirrose e hepatite C. Esse dado indica que as doenças hepáticas são muito relevantes em pacientes com AOS (CHOU et al., 2015). Outro estudo avaliou de forma mais ampla a relação entre distúrbio do sono e doença hepática, incluiu AOS, a síndrome das pernas inquietas e a insônia e concluiu que esses distúrbios do sono foram todos independentemente associados à DHGNA, porém não elucida o mecanismo que explica o resultado (MIR et al., 2013).
Musso et al., em revisão sistemática e metanálise avaliando 18 estudos transversais (2.183 participantes), verificaram a associação entre a AOS e a presença e gravidade da DHGNA e demonstrou uma importante relação entre AOS, EHNA e fibrose. Concluíram que os achados dão suporte a essa associação e que os portadores de uma condição deveriam ser
avaliados para a possibilidade da presença da outra (MUSSO et al., 2013). Observou-se ainda uma relação entre a gravidade da AOS e a elevação das enzimas hepáticas (MUSSO et al., 2013; NORMAN et al., 2008).
Estudo caso-controle recente verificou 194 indivíduos com polissonografia para diagnóstico de SAOS e avaliou os níveis de ALT e AST dos mesmos. Os níveis de ALT e AST foram 28.95 ± 16.78 e 23.62 ± 8.62 respectivamente, no grupo portador de SAOS, com diferença significativa (p<0,001) dos resultados obtidos no grupo controle (17.85 ± 5.42 e 16.23 ± 5.28). O estudo também avaliou a relação da gravidade da SAOS com os níveis de ALT e AST, com a observação de um aumento maior no grupo portador de SAOS severa, considerado no estudo IAH >30 eventos/hora (ATAN et al., 2015).
A infecção pelo vírus da Hepatite C (HCV) é uma das maiores causas de hepatite crônica, cirrose que consequentemente evolui para carcinoma hepatocelular (CHC). Tem sido demonstrado em CHC a expressão de fatores de angiogênese, que pode ser induzido pelo HCV através da expressão do gene VEGF, ativado pelo HIF mesmo em pacientes com níveis de oxigenação normais (NASIMUZZAMAN ET AL., 2007). Como em pacientes com SAOS, conforme descrito anteriormente, os níveis dos HIFs estão circulantes em níveis mais maiores devido a situação de hipóxia crônica, é de se entender que os pacientes portadores das duas entidades (HCV e SAOS) estariam mais expostos a fatores de angiogenese induzidos pelo vírus HCV. Nasimuzzaman et al., avaliaram o papel do HCV na indução de fatores de angiogênese na linhagem de células hepáticas humanas, e verificaram que a infecção viral promoveu a formação neovascular in vivo, relacionando este fato a hepatocarcinogênese, visto que a ação de citocinas angiogênicas são a principal via de para o crescimento e sobrevivência tumoral (NASIMUZZAMAN et al., 2007). Outro estudo que também confirmou a ação dos HIFs nas infecções pelo HCV, sugere que um inibidor direto ou indireto do HIF -1α pode representar um
componente promissor na terapia combinada para prevenção do CHC em portadores de hepatite C (RIPOLI et al., 2010).
Também foi descrita a ação do vírus da hepatite B (HBV) com a manutenção dos níveis de HIF em indivíduos em normóxia (NATH; SZABO 2012). Em uma serie de casos de CHC secundário a infecção pelo HBV a proteína HBx viral correlacionou-se com a expressão do HIF-1α (XIE et al., 2008), e outro estudo relacionou esta estabilização a presença inclusive de quimio-resistência em CHC (HAN, et al., 2007). Fundamentado na ideia de que a infecção viral pelo vírus B e C promove a estabilização dos HIFs e favorece a progressão para CHC assim como a provável indução de quimio-resistência no tratamento do CHC, investigar a presença de SAOS nesses pacientes pode ser justificado.
3.1 Objetivo geral
Descrever a frequência de doenças hepáticas crônicas (hepatite B e C, DHGNA) e Síndrome Metabólica em pacientes com SAOS atendidos no ambulatório de referência em Medicina do Sono no Hospital Universitário Alcides Carneiro da Universidade Federal de Campina Grande, PB, no período de novembro de 2015 a dezembro de 2016.
3.2 Objetivos específicos
• Analisar a frequência de doenças hepáticas crônicas e síndrome metabólica em pacientes com SAOS de acordo com as variáveis biológicas, as antropométricas e as alterações bioquímicas;
• Verificar a ocorrência de DHGNA e Síndrome Metabólica de acordo com a gravidade da SAOS;
• Verificar a presença dos cinco critérios diagnósticos de síndrome metabólica, segundo a NCEP-ATP III, de acordo com a gravidade da SAOS.
4.1 Desenho do estudo
Estudo observacional, transversal, descritivo com o objetivo de avaliar a frequência de doenças hepáticas crônicas (hepatite B e C, DHGNA) e síndrome metabólica em pacientes adultos com SAOS, atendidos em ambulatório de referência em Medicina do Sono no Hospital Universitário Alcides Carneiro – Universidade Federal de Campina Grande – PB.
4.2 População da pesquisa
Pacientes adultos atendidos em ambulatório de referência em Medicina do Sono no Hospital Universitário Alcides Carneiro – Universidade Federal de Campina Grande – PB. Os pacientes eram provenientes dos atendimentos ambulatoriais de clínica médica, endocrinologia, cardiologia, neurologia e otorrinolaringologia após aplicação do Questionário Clínico de Berlin (anexo I), compatível com provável diagnóstico de SAOS.
4.3 Critérios de inclusão e exclusão
4.3.1 Critérios de seleção
Respostas ao Questionário Clínico de Berlin compatível com risco de SAOS.
4.3.2 Critérios de inclusão
Diagnóstico de SAOS após poligrafia;
Ambos os sexos, com idade entre 20 e 74 anos de idade.
Ter assinado o termo de consentimento livre e esclarecido após informação adequada;
4.3.3 Critérios de exclusão
Pacientes etilistas do sexo masculino que referiam ingesta maior que 210 gramas de álcool/semana, e do sexo feminino com ingesta maior que 140 gramas de álcool/semana, por pelo menos dois anos (duas doses de destilados, duas latas de cerveja ou duas taças
de vinho diárias para homens e uma dose de destilados, uma lata de cerveja ou uma taça de vinho diária aproximadamente para mulheres)
4.4 Tipo de amostragem e cálculo do tamanho amostral
A amostra foi calculada, com seleção não randomizada. A alocação foi feita a partir dos pacientes encaminhados ao ambulatório de referência em Medicina do Sono no Hospital Universitário Alcides Carneiro (Universidade Federal de Campina Grande, PB) que apresentaram respostas ao Questionário Clínico de Berlin (anexo I) compatível com risco para SAOS, enquadrados nos critérios de inclusão e exclusão, que se dispuseram a participar do projeto. Todos os incluídos que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) (apêndice II).
O quantitativo amostral foi calculado no Epi Info versão online (DEAN; SULLIVAN; SOE, 2015) a partir dos dados do último Censo Demográfico Brasileiro de 2010 (IBGE, 2010) utilizando os parâmetros de idade e sexo expostos na tabela 2, com intervalo de confiança de 95%, nível de significância de 5% e poder estatístico de 80%.
Segundo esses dados, Campina Grande possui uma população de 385.213 habitantes, dos quais 182.205 são do sexo masculino e 203.008 do feminino. Na faixa etária de 20-74 anos são 113.647 homens e 132.458 mulheres.
Tabela 2 - Dados demográficos por faixa etária e sexo do município de Campina Grande – PB. (Fonte: IBGE – Censo Demográfico 2010).
Pesquisa de revisão sobre a epidemiologia mundial da SAOS (FRANKLIN; LINDBERG, 2015) revelou a prevalência em média de 6% e 4%, para o sexo masculino e feminino, respectivamente, quando utilizando o critério adotado pela presente pesquisa para SAOS (IAH ≥ 5 eventos/hora associado a sintomas diurnos ou IAH≥15 eventos/hora). O cálculo do estudo atual utilizou a média de 5% da população independente do sexo.
Estudo recente (CHOU et al., 2015) verificou a associação de AOS e doença hepatocelular (hepatite B e C, DHGNA e cirrose ) em 11,6% dos pacientes incluídos na pesquisa, sendo esta a prevalência que foi utilizada no cálculo amostral, sendo 7,1% DHGNA, 1,8% cirrose, 1,6% hepatite B e 1,1% hepatite C.
Dessa forma, a amostra deste estudo deveria ser composta inicialmente por 156 indivíduos, que, acrescido de 20% para minimizar efeitos da perda, totalizou 187 indivíduos.
5.1 Definição de termos
Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono
Os critérios diagnósticos atuais para a SAOS, de acordo com a Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono (AASM, 2014), são a presença de pelo menos um dos sintomas ou antecedentes abaixo associado à polissonografia - PSG (laboratorial ou domiciliar) com 5 ou mais eventos /hora:
• Presença de sonolência excessiva diurna (SED), sono não reparador, fadiga ou sintomas de insônia, e/ou;
•. Acordar com dificuldade de respirar, sufocado, ofegante, e/ou; • Ronco e/ou paradas respiratórias durante o sono testemunhadas, e/ou;
• Diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica (HAS), distúrbios do humor, disfunção cognitiva, doença coronariana, acidente vascular cerebral (AVC), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), ou Diabetes melitus tipo 2 (DM2).
PSG (laboratorial ou domiciliar) com 15 ou mais eventos por hora, mesmo na ausência de sintomas diurnos, também define diagnóstico de SAOS.
O IAH (razão do número de eventos respiratórios – apneias e hipopneias - e o tempo total de sono durante o registro) foi determinado a partir da realização da monitorização tipo III do sono (ERMAN et al., 2007) com menor saturação de oxigênio registrada, denominada no trabalho como Nadir de O2, descrito no item técnicas empregadas. Na pesquisa, sonolência excessiva diurna foi considerada um dos sintomas diurnos associados necessário para definição da SAOS associado ao aumento do IAH, avaliado através da Escala de Sonolência de Epworth (apêndice I), validada para o português (BERTOLAZI et al., 2009), sendo considerado aumentado quando o score for ≥ 10.
Síndrome Metabólica
A Síndrome Metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovascular usualmente relacionados à deposição central de gordura e à resistência à insulina. Os componentes utilizados para definir SM foram os da National
Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), que constam na
I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica, descritos na tabela 3 (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2005), onde foram considerados portadores de SM os indivíduos que preencherem pelo menos três dos cinco critério descritos abaixo.
Tabela 3 - Componentes da síndrome metabólica segundo o NCEP-ATP III.
Componentes Níveis
Obesidade abdominal por meio da circunferência abdominal
Homens >102 cm Mulheres > 88 cm Triglicerídeos ≥ 150 mg/dl HDL Colesterol Homens < 40 mg/dl Mulheres < 50 mg/dl Pressão Arterial ≥ 130 mmHg ou ≥ 85 mmHg Glicemia de jejum ≥ 110 mg/dl
A presença de Diabetes mellitus não exclui o diagnóstico de SM
Hepatite B
A hepatite B continua sendo um dos mais importantes problemas de saúde pública em todo o mundo. Cerca de 350 milhões de pessoas, ou seja, 5% da população do planeta são portadores dessa virose. Um elevado percentual das pessoas que portam cronicamente esse patógeno não apresenta doença hepática ativa (portadores sãos ou inativos), mas a infecção persistente pode resultar também em carcinoma hepatocelular. Já os que apresentam doença ativa podem evoluir para cirrose e insuficiência hepática. O diagnóstico de qualquer das formas
clínicas da hepatite B realiza-se através do quadro clínico, bioquímico e sorológico. A quantificação da carga viral (viremia) é fundamental não apenas para o diagnóstico, mas também se mostra muito útil no seguimento da infecção viral, na avaliação do estado clínico do paciente e na monitorização da terapêutica específica. (FERREIRA, 2000). No projeto, foram considerados portadores de hepatite B os indivíduos que apresentaram HBsAg e anti HBc total reagentes.
Hepatite C
O vírus da hepatite C (VHC) é encontrado em todos os continentes, com distribuição universal, mas com amplas variações de prevalência. Na Europa e nos Estados Unidos a prevalência varia de 0,2% a 3%, podendo chegar a 5% no Egito e em outros países do continente africano. A condição mórbida representa um grave problema para a saúde pública mundial. O VHC é uma importante causa de doença hepática crônica, podendo evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular (LISBOA et al., 2012).
Como na maioria dos casos, a infecção – tanto na fase aguda ou crônica – possui evolução assintomática ou oligossintomática, é comum que o diagnóstico seja circunstancial, frequentemente através de triagem sorológica em doadores nos bancos de sangue, a partir de exames ocasionais, de campanhas de detecção ou de investigação deflagrada por suspeita epidemiológica (LISBOA et al., 2012). Nesta pesquisa foram considerados portadores de Hepatite C os indivíduos com anti-HCV reagente.
Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)
Termo genérico, para denominar anormalidades do fígado relacionadas com a infiltração de lipídios no parênquima hepático de pacientes com consumo inferior a 20 g de etanol por dia. Nessa categoria estão incluídas desde esteatose hepática, até esteatohepatite não
