Avaliação autonómica em doentes com glaucoma de baixa pressão

I.

_INTRODUÇÃO

1. Preâmbulo

O Glaucoma ou Neuropatia óptica glaucomatosa (NOG) caracteriza-se por uma perda crónica e progressiva de células ganglionares retinianas e dos seus axónios. Caracteristicamente, condiciona uma anómala escavação da cabeça do nervo óptico e frequentemente, um defeito correspondente do campo visual (Pache e Flammer, 2006). Estima-se que em 2008 cerca de 66,8 milhões de individuos sofram de glaucoma e destes, 6,7 milhões sejam bilateralmente cegas (Quigley., 1996). A prevalência de glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) em povos de origem europeia, de acordo com diferentes estudos, é de aproximadamente 2,42% (DP ± 2,10%) em pacientes acima de 40 anos, tendo associação positiva e exponencial com a idade. Nos povos de origem africana a prevalência de glaucoma é ligeiramente maior e apresenta relação linear com a idade (Quigley., 1996).

Em decorrência da evolução insidiosa e assintomática da neuropatia óptica glaucomatosa o diagnóstico é geralmente realizado tardiamente, facto que se relaciona com uma elevada morbilidade para esta doença.

A pressão intra-ocular (PIO) é o factor de risco mais largamente estudado e aquele sob o qual podemos intervir directamente.

No entanto, mais de 60 anos após Albrecht von Graefe, em 1857, ter feito a descoberta da relação causal entre NOG e a pressão intra-ocular, Félix Lagrange of Bordeaux, em 1922, considerou o olho glaucomatoso como sendo “um olho doente em um corpo doente” (Pache e Flammer, 2006).

Desde então, diferentes estudos populacionais têm mostrado que embora os olhos com NOG apresentem pressão intra-ocular mais elevada do que os globos oculares sem esta patologia, de acordo com os diferentes estudos, 25 a 70 % (Shiose et al., 1991) têm valores de pressão intra-ocular dentro do intervalo considerado normal e o termo glaucoma de baixa pressão (GBP)

classifica este tipo de glaucomas. Podemos afirmar que, possivelmente, o GBP faz parte de uma ponta do espectro de manifestações do GPAA.

Na busca de factores de risco envolvidos na NOG, os factores vasculares têm sido, para além da pressão intra-ocular, os mais largamente estudados (Harris et al., 1994) e contextualizados num quadro sistémico.

Existem provas irrefutáveis de que haverá envolvimento vascular na patogénese da NOG e que, em alguns doentes, este poderá até assumir um papel preponderante. Doentes com glaucoma de baixa pressão ou que revelam progressão (20% dos casos) apesar de adequado controlo tensional, apresentam menor fluxo sanguíneo na retina (Wolf et al., 1993) na coróide (Prunte e tal., 1988) e na extremidade do nervo óptico (Grunwald et al., 1998).

O estudo da circulação e do metabolismo ocular é de grande relevância clínica uma vez que numerosas doenças oftalmológicas envolvem o sistema circulatório do globo ocular. No indivíduo saudável o fluxo sanguíneo ocular é altamente regulado de modo a que ocorra uma adaptação hemodinâmica às diferentes necessidades metabólicas. Esta regulação é mantida à custa de uma variação das pressões de perfusão. A natureza dos mecanismos oculares de autoregulação e as consequências da sua disfunção têm vindo a emergir lentamente na comunidade científica.

A nível da retina este controlo circulatório é um mecanismo vital, na manutenção da homeostase deste tecido. A retina é autoregulada, pela acção das células endotéliais e de mecanismos miogénicos (Blum, 2006), não sendo influenciada pelo sistema nervoso autónomo (SNA).

A coroideia, tecido ricamente vascularizado, é essencialmente regulada pelo sistema nervoso autónomo sendo inervada por nervos simpáticos vasoconstritores e parassimpáticos vasodilatadores (Bill e Sperber, 1990). Alguns autores propõem igualmente a existência de mecanismos de autoregulação a nível da coróideia sobretudo para grandes variações da pressão de perfusão (Kiel e Shepered, 1992).

Um desequilíbrio nestes mecanismos de controlo circulatório poderá dar origem a uma desregulação vascular, a qual tem sido apontada como um factor de risco importante na patogénese da NOG (Flammer et al., 1998).

Entre os factores que podem influenciar a fisiologia do fluxo sanguíneo no corpo humano podemos evidenciar a pressão arterial (PA) e a frequência cardíaca (FC) sendo ambas variáveis cuja regulação depende do sistema nervoso autónomo (Appenzeller e Orbie., 1997).

Em 1978 Millar Craig descreveu pela primeira vez o padrão circadiário de variação da pressão arterial. Tipicamente após o despertar, a PA sistólica (PAS) sobe rapidamente cerca de 20 a 25 mmHg e a diastólica (PAD) 10 a 15 mmHg. No humano tanto a PAS como a PAD atingem o seu pico ao final da tarde e iniciam o declino à noite atingindo um valor mínimo durante o sono. De modo a manter constante o fluxo sanguíneo durante as modificações orgânicas e funcionais do organismo a PA sistémica é regulada pelos sistemas endócrino e também autonómico.

O sistema nervoso autónomo tem como função a manutenção da homeostasia do meio interno e a adaptação do indivíduo em cada instante ao meio externo. Assim, distúrbios autonómicos podem condicionar alterações hemodinâmicas severas.

Em doenças como diabetes mellitus e a hipertensão arterial é possível explicar alguns mecanismos fisiopatológicos recorrendo ao envolvimento e disfunção do SNA.

Numa patologia frequente como é o glaucoma, a conclusão de um trabalho de revisão (Costa et al., 2003) concluiu que a progressão desta neuropatia não depende só e apenas da pressão intra-ocular, mas possivelmente dependerá também de uma disfunção autoreguladora do débito sanguíneo ocular.

Disfunções autonómicas simpáticas e parassimpáticas têm sido descritas em doentes com glaucoma primário de ângulo aberto e glaucoma de baixa pressão. Tem sido assim sugerido, que uma disfunção da actividade autonómica poderá ter um papel na patogénese da lesão glaucomatosa (Riccadonna et al., 2003).

Perceber de que modo se comportam doentes com glaucomas de baixa pressão perante manobras de provocação simpática e parassimpática poderá identificar nestes doentes algum tipo de disfunção comum, possibilitando abrir uma perspectiva futura para o desenvolvimento de novas técnicas de avaliação e diagnóstico, assim como permitir progressos na investigação de novas abordagens terapêuticas.

2. Neuropatia Óptica Glaucomatosa e Glaucoma de Baixa

Pressão

O quadro clínico do glaucoma é bem conhecido, mas a sua etiologia não está bem esclarecida. Além do aumento da pressão intra-ocular, que é um factor de risco inquestionável, existem outros, tais como a idade, a raça, o sexo, a história familiar ou o grau de miopia (Flammer, 2001).

A diminuição da pressão intra-ocular tem sido, ao longo dos anos, a única arma terapêutica ao alcance dos clínicos, de modo a preservar a função visual dos pacientes. Parece, no entanto, consensual que o glaucoma é mais do que a elevação da pressão intra-ocular com a consequente compressão venosa e compromisso circulatório.

De facto, é manifestamente conhecido que alguns doentes com aparente controlo da pressão intra-ocular continuam a apresentar critérios de progressão da doença e por outro lado, outros doentes revelam neuropatia óptica glaucomatosa com valores de pressão intra-ocular considerados normais (10-21 mmHg).

Estas observações levaram alguns autores a sugerir que a desregulação do fluxo sanguíneo ocular poderia assumir, em alguns casos, um papel preponderante (Flammer, 1996) na etiopatogenia desta doença.

Recentemente, surgiram provas científicas irrefutáveis do envolvimento de factores vasculares na patogénese da neuropatia óptica glaucomatosa (Flammer et al., 1999). Em doentes com GPAA a arterioesclerose sistémica, assim como, a esclerose da rede vascular ocular tem sido apontada como um

factor de risco para o glaucoma (Flammer, 2006). No entanto, não foi estabelecida forte relação entre arterioesclerose e o glaucoma.

Alguns autores estabeleceram relação entre a hipertensão arterial e o glaucoma de baixa pressão (Bonomi et al., 2000), no entanto esta relação causal está melhor estabelecida para a hipotensão.

Estudos científicos demonstraram que no GPAA e sobretudo no GBP a progressão da lesão glaucomatosa terá relação com episódios de hipotensão diastólica nocturna exagerada (Flammer, 2006), que corresponde a uma redução da PAD superior a 20%. Gherghel et al., demonstraram que os doentes com NOG que apresentavam hipotensão nocturna revelavam parâmetros circulatórios retrobulbares reduzidos podendo através da diminuição da pressão de perfusão para um nível crítico, contribuir para a progressão da NOG.

Estudos demonstraram que os doentes com glaucoma de progressão rápida têm maior propensão para sofrerem de hipotensão arterial (Gasser e Flammer, 1987), e vasospasmo periférico (Flammer et al., 1999).

Alterações morfológicas do tipo glaucomatoso foram descritas em pacientes com episódios agudos de hipotensão induzidas pelo choque (Gasser e Flammer, 1987), sugerindo que a isquémia poderá ter um papel na etiologia da doença. Também foi demonstrado que em pacientes com glaucoma de baixa pressão, existiam concentrações plasmáticas muito elevadas de endotelina (ET) (Haefliger et al., 1999), o mais potente vasoconstritor fisiológico conhecido actualmente (Nyborg et al., 1991; Meyer et al., 1992; Haefliger et al., 1992). Existem estudos que evidenciam uma autoregulação deficiente na retina e nervo óptico nos pacientes com glaucoma (Grunwald et al., 1998; Petrig et al., 1999; Pillunat et al., 1997; Riva et al., 1997). Constatou-se que o aumento da actividade vasospástica é prevalente em indivíduos com glaucoma de baixa pressão (Haefliger et al., 1999).

É possível justificar o facto de a retina e o nervo óptico serem extremamente susceptíveis ao débito vascular: as necessidades energéticas dos processamentos visuais são elevadas; o consumo de oxigénio pela retina é o maior do organismo, sendo mais elevado que o do cérebro (Alm e Bill, 1987); e

Não se conhecem bem as causas da diminuição do fluxo sanguíneo no nervo óptico existindo controvérsia acerca dos efeitos hemodinâmicos das medicações actuais para o glaucoma. Uma vez conhecido o componente isquémico sobre os vasos retinianos, torna-se particularmente importante usar drogas com efeitos vasculares no tratamento da doença (Yu et al., 1998; Pillunat, 1999).

Os bloqueadores β-adrenérgicos, betaxolol e timolol, são agentes antiglaucomatosos comuns na prática clínica. Estes reduzem os valores de PIO inibindo a formação de humor aquoso, mediada pelos receptores β ao nível do corpo ciliar (Yu et al., 1998).

Várias investigações, recorrendo a arteríolas criopreservadas e arteríolas frescas de porco pré-contraídas com ET, têm testado fármacos para avaliar as suas propriedades vasoactivas, nomeadamente bloqueadores dos canais de cálcio (verapamil, diltiazem, nimodipine, nifedipine) (Yu et al., 1998), análogos das prostaglandinas como o latanoprost e docosanóides com o isopropil unoprostone (Hoste, 1997; hoste et al., 1989). Todos eles são vasodilatadores e trazem alguma esperança para os doentes com glaucoma.

As drogas betaxolol, brinzolamida e brimonidina, usadas frequentemente no tratamento do glaucoma, conseguem restabelecer a circulação no nervo óptico em estadios iniciais da doença, mas não nos estádios avançados (Sampaiolesi et al., 2001). Outras substâncias, tais como inibidores da enzima de conversão da angiotensina e drogas neuroprotectoras, poderão ser utilizadas no tratamento do glaucoma, sendo que os seus benefícios não serão visíveis a curto prazo (Gasser, 1999).

Os análogos das prostaglandinas como o travoprost e o latanoprost são fármacos com efeitos potentes na diminuição da pressão intra-ocular. Num estudo realizado em humanos com glaucoma de ângulo aberto, foram constituídos dois grupos aos quais foi aplicado um ou outro fármaco (tópico) e foram avaliados o fluxo sanguíneo coroideu recorrendo a fluxometria com Laser Doppler e o diâmetro dos vasos retinianos com o “Retinal Vessel Analyser”. Ambos os fármacos baixaram a PIO em cerca de 5 mmHg num espaço de 4 semanas, e a pressão de perfusão aumentou cerca de 6%. O fluxo coroideu manteve-se estável, enquanto as arteríolas retinianas se contraíram. Esta

resposta o que pode representar uma resposta autoreguladora (Orgul et al., 2006).

Segundo Gherghel e colegas, a etiologia do glaucoma primário de ângulo aberto permanece uma incógnita. Tal como já foi referido, existem alguns factores de risco que não devem ser menosprezados como, por exemplo, a insuficiência hemodinâmica devido a disfunção vascular e pressões sanguíneas nocturnas anormais. Em média, pacientes com glaucoma de baixa pressão apresentam menores velocidades de fluxo sanguíneo na retina, coróide, nervo óptico, vasos retrobulbares, artérias carótidas e capilares periféricos, podendo também sofrer lesões isquémicas em diferentes órgãos. Dentro dos fenómenos que influenciam o fluxo sanguíneo, a pressão arterial e a frequência cardíaca têm um ritmo circadiário que é ditado pelo sistema nervoso autónomo.

Algumas destas alterações são manifestadas durante o sono, quando os níveis de catecolaminas, de cortisol e de actividade muscular simpática diminuem. É possível que durante o sono os fenómenos de isquémia se acentuem, e alguns autores demonstraram a relação entre baixas pressões arteriais nocturnas e a progressão da neuropatia óptica em pacientes com glaucoma de ângulo aberto (Meyer et al., 1996).

O sistema nervoso autónomo tem como função a manutenção da homeostasia do meio interno e a adaptação do indivíduo em cada instante ao meio externo. Assim, distúrbios autonómicos podem condicionar alterações hemodinâmicas severas.

Segundo alguns autores, a avaliação do sistema nervoso autónomo em doentes com GBP, suspeitos de ter envolvidos factores vasculares na sua etiopatogenia, é extremamente importante uma vez que doenças autonómicas tais como diabetes mellitus, hipertensão sistémica, síncope vasovagal, doença autonómica primária, esclerose múltipla, tumores cerebrais ou espinais, insuficiência renal ou hipersensibilidade do seio carotídeo poderão condicionar alteração dos parâmetros hemodinâmicos sistémicos (Gherghel et al., 2004).

2.1 Síndrome Vasospástico

O vasospasmo funcional define-se como uma contracção reversível das células musculares lisas sem nenhuma alteração anatómica. Pode ser sistémico ou localizado. A prevalência elevada de enxaquecas, fenómeno de Raynaud e de angina de peito em pacientes com vasospasmo periférico indica a presença de vasospasmo arterial generalizado (Gasser e Flammer, 1987; Gasser, 1999). Os pacientes com esta síndrome possuem uma rede vascular mais sensível aos compostos vasoactivos e à regulação do tónus vascular. Geralmente a resposta a vasodilatadores está reduzida, existindo um aumento na actividade dos receptores α2-adrenérgicos nas veias digitais dos pacientes afectados por

esta síndrome, apresentando, igualmente, níveis séricos superiores de ET (Meyer et al., 1992; Haefliger et al., 1993).

Alguns dados fazem suspeitar que existe uma relação entre as alterações na perfusão periférica do organismo, como por exemplo nas extremidades dos dedos, e a perfusão ocular. Este paralelo é extremamente pronunciado em pacientes que apresentam disfunção vascular, como por exemplo na síndrome vasospástico. Segundo Flammer, a perfusão de um paciente glaucomatoso pode ser avaliada por capilaroscopia microscópica das extremidades dos dedos (Flammer, 2001; Flammer et al., 2001). Na microscopia capilar observam-se os capilares da extremidade do dedo do paciente debaixo de um microscópio, vendo-se as células sanguíneas individuais a atravessar os capilares. A velocidade dos glóbulos vermelhos pode ser medida e influenciada pela aplicação de uma corrente de ar frio (azoto líquido), sendo o fluxo sanguíneo reduzido, possivelmente até uma cessação completa. Num paciente com desregulação vascular, esta interrupção do fluxo sanguíneo pelo frio dura mais tempo do que num paciente saudável. Com a gravação em vídeo da perfusão antes, durante e após o teste do frio esta técnica adopta a designação de vídeocapilaroscopia e, segundo Flammer, tem larga aplicação nos pacientes vasospásticos. Flammer defende a teoria da vasorreactividade, e basta-lhe observar um vasospasmo com esta técnica num paciente que exiba glaucoma de PIO normal para este investigador fazer o diagnóstico de síndrome vasospástico (Flammer, 2001).

Estes pacientes possuem defeitos do campo visual que não têm explicação oftalmológica ou neurológica (Gasser, 1999). Em termos oculares as consequências desta síndrome podem ser o dano irreversível das células endoteliais microvasculares retinianas ou do nervo óptico, o que constitui um factor de risco para o desenvolvimento de danos glaucomatosos. O vasospasmo ocular está provavelmente localizado nos vasos coroideus ou ciliares (Gasser, 1999).

Tem sido investigada a melhor estratégia terapêutica para a síndrome vasoespástico.

Uma melhoria dos campos visuais é conseguida recorrendo a uma terapêutica com bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina) em pacientes com síndrome vasospástico ocular (Gasser e Flammer, 1987), além de ser possível modular a resposta às endotelinas.

2.2 Pressão intra-ocular

A pressão intra-ocular é o factor de risco mais conhecido e estudado para a neuropatia óptica glaucomatosa. É também aquele sob o qual podemos intervir directamente e mensurar na avaliação e seguimento dos nossos doentes. Existe, no entanto, uma variabilidade muito grande nos valores de pressão intra-ocular, embora se considerem valores normais os que se encontram no intervalo de 10 a 21 mmHg.

Assim, o método de avaliação da pressão intra-ocular é de extrema importância clínica.

2.2.1 Metodologia de avaliação da pressão intra-ocular

2.2.1.1 Tonometria de Aplanação de Goldmann

Classicamente o método mais largamente utilizado para avaliar os valores tensionais do globo ocular é o da aplanação utilizando o tonómetro de

O tonómetro de Goldmann baseia-se no princípio de Imbert-Fick para o qual a pressão no interior de uma esfera ideal é igual à força necessária para aplanar a sua superfície (F = P x 5) (fig. 1). Uma esfera ideal é perfeitamente esférica, seca, sem rigidez e sem espessura. Estas características não se aproximam com exactidão com as propriedades do globo ocular. Assim, os valores da tonometria de aplanação de Goldmann são influenciados: pela espessura e curvatura da córnea e por factores biomecânicos como a bioelasticidade e deformabilidade querática, escleral e da própria lâmina crivosa as quais em última análise, estão dependentes de factores vasculares em particular o preenchimento sistólico coroideu.

Fig. 1 Imagem esquemática do princípio de Imbert-Fick. F-força, P-pressão.

A importância da espessura corneana central (EEC) na validação dos valores de pressão intra-ocular obtidos com a tonometria de aplanação é um dos conceitos mais recentemente introduzidos na prática clínica do glaucoma.

Já nos anos 50 Goldmann fizera referência à importância da paquimetria na avaliação da pressão intra-ocular. Na década de 70 Ehlers verificou em estudos por manometria directa da câmara anterior, que a pressão por aplanação e a pressão intracamerular só coincidiam para valores de espessura da córnea próximos dos 520 µm. No entanto, o reconhecimento da importância da espessura central da córnea como factor de risco significativo surgiu apenas após a publicação dos resultados do Ocular Hypertension Treatment Study (2002) que estabelece uma relação entre o risco de desenvolvimento e progressão no glaucoma com os valores elevados de PIO e sobretudo, com as ECC inferiores a 555 µm.

Estes dados tiveram repercussões clínicas importantes. Um estudo de Shah et al. mostra que o valor médio da espessura querática central no glaucoma primário de ângulo aberto é de 550 µm, e em hipertensos oculares é de 580 µm. No caso de glaucoma de baixa pressão este valor é de 514 µm. Se a pressão intra-ocular fosse corrigida segundo os dados de Ehlers 44%, dos glaucomas de baixa pressão seriam reclassificados como glaucoma primário de ângulo aberto, e 35% das hipertensões oculares estariam dentro do intervalo de normalidade.

2.2.1.2 Tonometria de Contorno Dinâmico

O tonómetro de contorno dinâmico (TCD) é um equipamento que permite uma medição trans-corneana da pressão intra-ocular eliminando um factor de erro importante da tonometria de aplanação que é a espessura central da córnea. É também sensível ao ponto de detectar a amplitude de pulso ocular (APO) O fluxo circulatório arterial ocular varia com o ciclo cardíaco repercutindo-se na pressão intra-ocular que é mais elevada durante a sístole atingindo o seu valor mínimo durante a diástole. A APO corresponde à diferença entre os valores máximo e mínimo deste registo pulsátil da pressão ocular.

A córnea pode ser descrita como uma concha esférica constituída por cinco camadas flexíveis à deformação. Quando a pressão em ambos os lados está equiparada, a córnea mantém a sua forma. Uma superfície de contacto côncava, que se adapte perfeitamente à superfície querática convexa anterior, poderá criar um equilíbrio entre força capilar, tensão biomecânica, força de aposição e a força exercida na córnea pela pressão intraocular. Um sensor de pressão integrado nesta superfície de contorno igualado, irá assim medir a PIO sem os erros induzidos por aquelas forças, e sem modificação das características biomecânicas.

Fig. 2 Imagem esquemática do princípio físico subjacente à tonometria de contorno dinâmico. F-força; P-pressão; Rc-raio de curvatura; SP-transdutor; D diâmetro.

Na situação de contorno igualado, o raio de curvatura do dispositivo de medição iguala o raio de curvatura do segmento de córnea. O transdutor de pressão integrado no dispositivo tem, obviamente, um diâmetro inferior à área de contorno.

Na situação de contacto, as principais forças actuando nas superfícies da córnea e do dispositivo de medição estarão em equilíbrio obtido pela conjugação de forças de atracção entre tonómetro e córnea (força capilar e força de aposição) e forças de repulsão (deformabilidade e pressão intra-ocular) (Fig. 2).

O tonómetro de Pascal é um tonómetro de contacto, digital, semelhante em estrutura e tamanho ao tonómetro de Goldmann sendo montado numa lâmpada de fenda e operado com os comandos desta de forma também idêntica. A unidade de contacto, que inclui o transdutor piezoeléctrico de medição contacta com a superfície anterior da córnea de forma semelhante ao biprisma do tonómetro de aplanação.

No entanto, o contacto entre córnea e tonómetro tem de ser mantida durante todo o processo de medição mediante observação e ajuste através da lâmpada de fenda. A força de aposição deve ser constante e ligeiramente superior à exigida no processo de aplanação. E a medição estará a ser efectuada de forma correcta se for ouvido um som ininterrupto oscilante, e em sincronia com os batimentos cardíacos.

O processamento dos dados é feito com auxílio de um computador sendo que o software do tonómetro de contorno dinâmico que utilizamos requer um mínimo de 3 ciclos cardíacos completos para processar os dados da pressão intra-ocular e da amplitude de pulso ocular. Este facto, juntamente com a necessidade de manutenção da área de contorno durante todo o processo, requer a colaboração do doente, e uma curva de aprendizagem para o executante. Nesta fase, é importante verificar o coeficiente de qualidade do exame (Q1 boa qualidade; Q5, má qualidade), que é apresentado no pequeno visor do aparelho. Conjuntamente com a pressão intra-ocular média diastólica e o valor de amplitude de pulso ocular.

Mediante a utilização do registo contínuo da pressão intra-ocular este método permite a aplicação de metodologias matemáticas no domínio do tempo, da frequência ou do tempo-escala para detecção de uma assinatura do SNA nesta variável.

Instalado num computador acessório, o software recebe os dados do tonómetro através de uma interface Bluetooth. Sendo possível armazenar e analisar os dados obtidos (Fig. 3)

Fig. 3 Exemplo de um traçado obtido durante a medição da pressão intra-ocular com o tonómetro de contorno dinâmico, mostrando as variações da mesma durante os ciclos respiratórios.

Os valores de APO são muito variáveis no glaucoma primário de ângulo aberto, mas parecem ser mais elevados que os valores normais de referência (2.2 mmHg até 3.1 mmHg). Os dados publicados apontam para valores mais baixos de APO nos glaucomas de baixa pressão (Schwenn 2006).

Apesar da tonometria de aplanação de Goldmann continuar a ser a referência na avaliação da pressão intra-ocular, as características da tonometria de contorno dinâmico conferem-lhe um interesse crescente.

3. Inervação Autonómica

3.1 Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático

O sistema nervoso autónomo periférico constitui o ramo eferente de um arco reflexo que tem como função manter a homeostasia do meio interno e a adaptação do indivíduo, em cada instante, ao meio externo. O grande centro integrador deste arco reflexo constitui a rede autonómica central que agrupa uma série de núcleos organizados longitudinalmente e que, estendendo-se desde a espinal medula até ao córtex cerebral, integra e modula a informação aferente que tem origem nos receptores sensoriais localizados perifericamente em zonas específicas do organismo. (Marques-Neves, 2004).

O sistema nervoso autónomo é classicamente subdividido em sistema nervoso simpático e sistema nervoso parassimpático. Existe ainda uma terceira divisão, o sistema nervoso entérico, constituído por um conjunto de neurónios localizados na parede do intestino e que controlam a sua secreção, a motilidade e absorção de água e electrólitos.

No que diz respeito à distribuição anatómica, o sistema nervoso simpático e parassimpático são formados por dois tipos de neurónios: neurónios pré-ganglionares, cujos corpos celulares se localizam em núcleos do sistema nervoso central, e neurónios pós-ganglionares de 2ª ordem que se vão projectar sob os órgãos alvo. Esta é a principal diferença entre o sistema

nervoso autónomo e o sistema somático motor, cujos neurónios inervam directamente os órgãos alvo.

Entre as duas principais divisões do sistema nervoso autónomo existem, também, algumas diferenças: o sistema simpático apresenta neurónios pré-ganglionares curtos, colinérgicos, que farão sinapse nos gânglios autonómicos com neurónios pós-ganglionares longos, catecolaminérgicos, enquanto que os neurónios pré-ganglionares parassimpáticos se projectam praticamente até ao órgão alvo onde fazem sinapse com neurónios pós-ganglionares em gânglios autonómicos que se localizam junto ao alvo. Tal como no sistema simpático, os neurónios pré-ganglionares são colinérgicos, actuando a acetilcolina, neste caso, em receptores muscarínicos.

A maioria das vísceras apresenta dupla inervação simpática/parassimpática a qual se poderá dizer, em termos muito simplistas, que actua de uma forma antagónica, sendo o sistema simpático essencialmente excitatório enquanto que o sistema nervoso parassimpático será inibitório (Marques-Neves, 2004). A inervação parassimpática da cabeça, do tórax e da porção superior do abdómen é feita a partir dos nervos cranianos com origem em núcleos do tronco cerebral enquanto que é a partir da coluna de células intermediolateral da espinal medula sagrada que se origina a informação parassimpática que, através dos nervos pélvicos, é transportada até aos órgãos pélvicos. Os neurónios pré-ganglionares simpáticos têm a sua origem na coluna de células intermediolateral da medula espinal tóraco-lombar projectando-se, depois, para as cadeias ganglionares perivertebrais, locais de grande plasticidade e difusão de informação simpática.

3.2 Inervação Autonómica do Globo Ocular

O sistema nervoso autónomo, através das suas fibras simpáticas e parassimpáticas, influencia o globo ocular.

As fibras nervosas simpáticas têm origem no gânglio cervical cranial, seguindo as artérias ou o nervo oftálmico até à órbita, onde inervam o músculo de Muller

anidrose homolateral ptose e miose pupilar – síndrome de Horner (Cook, 1999).

As fibras nervosas parassimpáticas entram na órbita com o III par craniano, fazendo sinapse no gânglio ciliar, e as fibras pós-sinápticas que formam os nervos ciliares curtos inervam o músculo ciliar que controla a acomodação do cristalino e o constritor da pupila, produzindo miose (Ganong, 2001).

Existem diferenças importantes na inervação autonómica dos vasos sanguíneos periféricos, dos vasos cerebrais e dos vasos retinianos.

Os nervos autonómicos inervam os vasos sanguíneos periféricos, enquanto que os vasos cerebrais e retinianos não possuem nervos simpáticos, apesar da presença de receptores adrenérgicos α e β.

Nos vasos sanguíneos periféricos o SNA e os factores libertados pelo endotélio regulam o tónus vascular, sendo que a inervação simpática dos vasos sanguíneos causa vasoconstrição na maioria das camadas vasculares.

Nos vasos cerebrais e na retina o endotélio vascular controla localmente o tónus vascular (Alm e Bill, 1987).

A circulação cerebral é controlada pela libertação endotelial de factores vasoactivos. As propriedades vasodilatadoras do endotélio controladas por substâncias, como por exemplo, o óxido nítrico, as prostaciclinas e factores derivados do endotélio, podem ser afectadas por algumas doenças. Como exemplo temos o efeito da hipoxia a nível dos vasos cerebrais que conduz ao relaxamento dos vasos cerebrais. Esta resposta pode estar alterada na hipertensão arterial crónica, na hemorragia subaracnoidea e na diabetes (Faraci e Heistad, 1998).

3.3 Regulação da Circulação Ocular

Na maioria dos tecidos, o controlo da circulação é dependente de diversos factores que influenciam a resistência vascular: respostas miogénicas locais, substâncias produzidas ao nível do endotélio e factores metabólicos locais, bem como substâncias circulantes e os nervos autonómicos.

Considera-se que os factores locais tentam maximizar as condições relativas às concentrações de dióxido de carbono, tensão do oxigénio e pH (autoregulação do fluxo sanguíneo), enquanto que os factores circulantes e os nervos autonómicos estão envolvidos nos ajustes, momento a momento, da distribuição do débito cardíaco, de acordo com certas prioridades (Bill e Sperber, 1990).

Tal como nos outros tecidos, os factores que influenciam o fluxo sanguíneo ocular são o débito cardíaco e a resistência vascular, os quais determinam a pressão de perfusão para uma viscosidade sanguínea constante.

A pressão de perfusão é a diferença entre a pressão arterial e pressão venosa. No globo ocular considera-se que a pressão venosa é igual à PIO, excepto para pressões intra-oculares muito baixas (Bill et al., 1983).

A pressão de perfusão ocular pode ficar reduzida quando se verifica uma diminuição da pressão arterial ou um aumento da pressão intra-ocular. Esta redução resulta numa diminuição do fluxo sanguíneo, caso não ocorra em simultâneo diminuição na resistência vascular.

Existe, no entanto, um mecanismo de autoregulação definido como uma propriedade do leito vascular que tem a capacidade de manter constante o fluxo sanguíneo em face a alterações da pressão de perfusão (Goadsby, 1999). Este mecanismo é classicamente descrito para a circulação cerebral mas repercute-se em toda a circulação cerebral. Este fenómeno é considerado como sendo uma propriedade dos vasos sendo, no entanto, influenciado por mecanismos neuronais, sobretudo pela inervação simpática (Goadsby, 1999).

3.3.1 Papel da Inervação Autonómica

3.3.1.1 Sistema Nervoso Simpático

O olho é densamente inervado por nervos autonómicos que se encontram distribuídos ao nível da úvea e das porções extraoculares dos vasos

cervical superior e os nervos parassimpáticos ao nível do gânglio ciliar (Loewy, 1990).

A microvasculatura da maioria das espécies animais possui receptores no músculo liso da parede vascular para catecolaminas. Os receptores adrenérgicos podem ser classificados em α ou β , e por sua vez subclassificados em α1ou α2, e em β1, β2 ou β3.

Os receptores α-adrenérgicos podem localizar-se pré-sinapticamente ou pós-sinapticamente. Os receptores β-adrenérgicos localizam-se nas células musculares lisas e são pré-sinapticos (Loewy, 1990). A estimulação eléctrica da cadeia simpática cervical em gatos (Alm e Bill, 1973) causa uma vasoconstrição e reduz o fluxo sanguíneo uveal, não existindo efeitos ao nível da retina nem do nervo óptico. Estudos de inibição farmacológica permitiram concluir que a vasoconstrição na coróide anterior é mediada por adrenoreceptores α1 no gato (Koss e Gherezghiher, 1993) e no rato (Kawarai e

Koss, 1998) e que a vasodilatação na coróide anterior do rato é mediada por adrenoreceptores β1 (Kawarai e Koss, 1999).

Parece provável que o papel dos nervos simpáticos no olho seja prevenir a sobreperfusão sanguínea e a quebra das barreiras oculares sob condições de estimulação aguda simpáticas e aumentos de pressão sanguínea decorrentes de situações de stress do tipo luta ou fuga (“fight or flight situations”) (Marques-Neves et al., 2001).

A activação de fibras nervosas simpáticas tem como finalidade proporcionar um fluxo sanguíneo coroideu normal e mantido mesmo em condições de aumento da pressão arterial. Igualmente, a vasoconstrição dos segmentos extraoculares dos vasos que nutrem a retina podem colaborar com os mecanismos autoreguladores miogénicos e metabólicos na prevenção da sobreperfusão retiniana (Bill e Sperber, 1990).

3.3.1.2 Sistema Nervoso Parassimpático

Como já foi referido, as fibras nervosas parassimpáticas entram na órbita com o III par craniano, fazendo sinapse no gânglio ciliar. As fibras pós-sinápticas formam os nervos ciliares curtos.

Faupel e Niedermainer colocaram em evidência uma diminuição do reflexo oculocardíaco em doentes com glaucoma indicando uma diminuição da actividade parassimpática, que se repercute numa ausência de resposta vasodilatadora perante um estímulo parassimpático.

Outros trabalhos colocaram em evidência uma redução do controlo vagal em doentes com GBP e GPAA (Brown et al., 2002).

A estimulação eléctrica do nervo facial intracranialmente ou do nervo petroso maior no ouvido médio provoca grande vasodilatação da úvea e aumento do fluxo sanguíneo no gato, coelho e macaco. O efeito é não-muscarínico, e logo ocorre devido a um neurotransmissor que não a acetilcolina. O péptido intestinal vasoactivo poderá ser responsável por esta acção. Este está presente nos nervos que têm origem no gânglio pterigopalatino e é um potente vasodilatador coroideu (Bill e Sperber, 1990).

A importância fisiológica da vasodilatação coroideia induzida pelo nervo facial não é bem compreendida. Durante a exposição à luz num olho em primatas parece existir aumento de temperatura no olho contralateral indicando vaso dilatação. As fibras nervosas aferentes e eferentes envolvidas no reflexo seriam em princípio transportadas pelo nervo óptico. No entanto, parece possível que o reflexo possa envolver o nervo facial. Poderíamos suspeitar que a vasodilatação mediada pelo nervo facial pudesse ser importante durante o sono, uma vez que nessa altura existe uma combinação de escuridão, o que estimula o metabolismo dos fotoreceptores, com uma redução marcada na pressão arterial (Bill e Sperber, 1990).

4. Avaliação Autonómica

4.1 Análise das variações da PA e FC com o Protocolo de

Ewing e prova pressora do frio cutâneo

A importância clínica da neuropatia autonómica diabética tornou notória a necessidade de estabelecer um conjunto de testes facilmente exequíveis e objectivos de modo a reconhecer e confirmar a presença de uma disautonomia. Conjuntamente com uma história clínica detalhada e o exame objectivo, a avaliação laboratorial da função do sistema nervoso autónomo tornou-se um passo fundamental na avaliação clínica de alguns pacientes e na realização de um plano terapêutico correcto.

Manobras de provocação como o ortostatismo passivo (teste de tilt), resposta pressora ao frio cutâneo, respiração profunda e manobra de Valsalva dão origem a alterações da frequência cardíaca e pressão arterial que podem ser utilizados para avaliar o outflow simpático e parassimpático indirectamente (Ducla-Soares, 2007).

Estes testes reprodutíveis e não invasivos são capazes de dar indicação da presença ou ausência de disfunção autonómica.

O protocolo de Ewing é um método de detecção de alterações do sistema nervoso autónomo. Consiste num conjunto de testes que analisam respostas cardiovasculares a manobras provocatórias padronizadas. Através da análise da variação da pressão arterial ou frequência cardíaca e comparação com a normalidade, é possível detectar a existência de disfunção autonómica. Descrevem-se de seguida as provas utilizadas no protocolo de Ewing e a prova do frio cutâneo.

A. Provas reflectindo a actividade simpática

A.1 Ortostatismo passivo (OP)

Na prova do ortostatismo passivo são avaliadas as modificações da pressão arterial, quando um individuo passa da posição de decúbito para a posição ortostática (inclinação de 60º) em 15´, causadas pela acumulação de sangue no leito venoso dos membros inferiores. No caso de não existir disfunção simpática ou parassimpática a hipotensão arterial inicial é rapidamente corrigida por uma vasoconstrição periférica. Consideraram se 3 passos no ortostatismo passivo: os 15´da subida com inclinação da marquesa a 60º (TT), o primeiro minuto de adaptação ao ortostatismo (TA1) e o segundo minuto de adaptação ao ortostatismo (TA2).

A.2 Esforço isométrico (EI)

Durante a prova da contracção isométrica ou handgrip ocorre um aumento da pressão arterial dependente de um aumento do débito cardíaco sem variação da resistência periférica. A contracção máxima voluntária é primariamente determinada para cada doente (para o membro superior dominante em termos de lateralidade) utilizando um dinamómetro de mercúrio. Posteriormente o mesmo tipo de esforço isométrico é mantido sempre que possível durante 5 minutos utilizando 30% do valor máximo encontrado.

A.3 Resposta pressora ao frio (FrC)

A prova do frio cutâneo é realizada através da imersão da mão em gelo fundente a 4ºC durante 1 minuto e avaliando-se a resposta cardiovascular à vasoconstrição periférica induzida pelo gelo.

B. Prova de avaliação do sistema nervoso parassimpático

B.1 Respiração profunda (RP)

Foi realizada a prova da respiração profunda utilizando a análise do intervalo R-R. Normalmente a frequência cardíaca varia de forma cíclica com o ciclo respiratório que em doentes com disautonomia pode estar diminuída ou mesmo abolida. A prova da respiração profunda consiste na execução de 6 ciclos respiratórios num minuto. Nesta prova é avaliada a média da variação do intervalo R-R sendo calculada a média, nos seis ciclos, da diferença entre o maior e o menor intervalo R-R observado durante o teste.

4.2 Variabilidade da frequência cardíaca, da pressão arterial e

da pressão intra-ocular

As variáveis circulatórias pressão arterial e frequência cardíaca variam constantemente ao longo das 24 horas, isto é, apresentam variabilidade Este

facto deve-se à existência de uma modulação nervosa e humoral exercida, neste caso particular, sob o aparelho cardiovascular.

O perfil autonómico tem sido inferido através da medição de variáveis cardiovasculares mas, uma quantificação directa do equilíbrio autonómico e da contribuição relativa do ramo simpático e parassimpático ainda não tinha sido alcançado.

A análise da variabilidade dos sinais biológicos pode ser efectuada no domínio do tempo utilizando a média e desvio padrão de intervalos RR (DE Bóer et al., 1987, Mancia et al., 1997) observadas ao longo do tempo ou de índices com eles relacionados: no domínio da frequência com a aplicação da transformada de Fourrier, ou no domínio do tempo-escala com wavelets (Ducla-Soares et al., 2007).

A análise da frequência cardíaca e pressão arterial no domínio da frequência aplicando a transformada rápida de Fourier (FFT) deu uma contribuição muito importante à avaliação do sistema nervoso autónomo. A FFT decompõe sinais em séries de funções seno de diferentes frequências e amplitudes permitindo a definição de um espectro de potência com 3 bandas de frequências principais no homem: frequências muito baixas (VLF, 0-0.04 Hz), frequências baixas (LF, 0.04-0.15 Hz) e frequências altas (HF, 0.15-0.4); (Task Force of the European Society of Cardiology and the North America Society of Pacing Electrophysiology, 1996). Estudos de inibição selectiva farmacológica do sistema nervoso autónomo permitiram atribuir a influência parassimpática a HF, a simpática com contributo parassimpático a LF, representando a relação LF/HF as influências relativas do simpático e parassimpático. Quanto a VLF é desconhecida a sua origem (Saul e tal, 1990, Mancia et al., 1997).

Este método de análise tem sido aplicado aos registos de PA e FC. Quanto ao estudo da pressão intra-ocular foi pela primeira vez aplicado em modelo animal em 2004 (Marques Neves, 2004). Em humanos foram publicados dois trabalhos um em indivíduos saudáveis (Marques-Neves, 2007) e outro em indivíduos com glaucoma (Gonçalves, 2008).

Uma vez que a FFT só pode ser aplicada quando os sinais estão estacionários e quando tem duração superior a 5 minutos, e de forma a ultrapassar este

défice foi aplicado outro método (Silva-Carvalho et al. 2006; Ducla Soares et al., 2006) no domínio do tempo e da frequência aplicando o algoritmo matemático de transformada discreta de wavelet.

II.

_OBJECTIVOS

O presente trabalho tem como objectivo estudar, em doentes com Glaucoma de baixa pressão, o sistema nervoso autónomo através da análise das variações da PA e FC e também através da avaliação da variabilidade no domínio do tempo-frequência, da PA, FC e da PIO aplicando manobras de provocação do sistema nervoso simpático e parassimpático.

A avaliação será efectuada sob condições basais e experimentais num grupo de doentes com GBP e num grupo de controlos saudáveis.

Será aplicado o protocolo de Ewing com algumas das manobras que dele fazem parte (ortostatismo passivo, respiração profunda e esforço isométrico) e a prova do frio cutâneo (imersão da mão em gelo fundente a 4ºC durante 1 min) com medição da PIO (durante um período máximo de 110´).

Os autores propõem-se a avaliar a variabilidade das variáveis através da análise de transformada discreta de wavelet.

Será discutida a utilidade do estudo do sistema nervoso autónomo na neuropatia óptica glaucomatosa e interpretados os resultados no contexto desta doença.

III.

_{MATERIAL E MÉTODOS}

1. Desenho do Estudo

Estudo transversal e comparativo entre dois grupos de indivíduos.

2. População do Estudo

Foram incluídos para este estudo dois grupos de indivíduos: o primeiro denominado grupo de controlos saudáveis (CS) seleccionados de forma sequencial na consulta de oftalmologia; e o segundo grupo constituído por doentes com glaucoma de baixa pressão seleccionados de forma sequencial na consulta de glaucoma.

2.1 Grupo de controlos saudáveis

Foram incluídos 15 indivíduos, 9 do sexo feminino e 6 do sexo masculino. As idades estavam compreendidas entre os 40 e 80 anos.

Consideraram-se os seguintes critérios de inclusão: a PIO nunca exceder 21 mmHg em qualquer observação utilizando o tonómetro de aplanação de Goldmann, discos ópticos sem sinais de neuropatia óptica glaucomatosa em um ou ambos os globos oculares, assim como ausência de qualquer tipo de defeito de campo visual comprovado por perimetria estática computorizada Humphrey programa 30-2 fullfield. Paquimetria ultrassónica em ambos os globos oculares maior ou igual a 560 µm. Em condições basais a pressão arterial destes doentes não ultrapassava 140 mmHg de sistólica e 90 mmHg de diastólica. Foram critérios de exclusão a existência de doenças cardiovasculares, neurológicas ou metabólicas, hipertensão arterial não controlada ou terapêutica com qualquer medicação com influência no sistema

foram igualmente critério de exclusão. Excluíram-se controlos com miopia ou hipermetropia igual ou superior a valor esférico de 5 dioptrias e astigmatismo com valor dióptrico igual ou superior a 3 dioptrias.

2.2 Grupo de doentes com glaucoma de baixa pressão

Dez pacientes foram incluídos no presente estudo sendo que 6 indivíduos pertenciam ao sexo masculino e 4 ao sexo feminino.

Foram seleccionados doentes com idades compreendidas entre os 40 e 80 anos.

Foram preenchidos os seguintes critérios de inclusão: a PIO nunca exceder 21 mmHg em qualquer observação utilizando o tonómetro de aplanação de Goldmann; discos ópticos com escavação glaucomatosa em um ou ambos os globos oculares e defeito campimétrico correspondente caracterizado por perimetria estática computorizada Humphrey programa 30-2 fullfield; ausência de lesões da via óptica comprovadas, sempre que necessário, por tomografia computorizada ou por ressonância magnética crânio-encefálica e das órbitas; ausência de história de doenças associadas a perdas hemáticas severas ou outros eventos que possam cursar com atrofia óptica; paquimetria ultrassónica em ambos os globos oculares maior ou igual a 560 µm. Em condições basais a pressão arterial destes doentes não ultrapassava 140 mmHg de sistólica e 90 mmHg de diastólica.

Foram critérios de exclusão a existência de doenças cardiovasculares, neurológicas ou metabólicas, hipertensão arterial não controlada ou terapêutica com qualquer medicação com influência no sistema nervoso autónomo. Cirurgia oftalmológica ou outra doença oftalmológica para além do glaucoma foram igualmente critério de exclusão. Foi igualmente critério de exclusão a presença de miopia ou hipermetropia igual ou superior a valor esférico de 5 dioptrias e astigmatismo com valor dióptrico igual ou superior a 3 dioptrias.

3. Análise de Dados

O estudo decorreu na consulta de oftalmologia do Hospital de Santa Maria com o apoio do Centro de Estudos das Ciências da Visão (CECV), no Instituto de Fisiologia da Faculdade de Medicina de Lisboa e na Unidade de Sistema Nervoso Autónomo do Instituto de Medicina Molecular.

3.1 Avaliação oftalmológica

A todos os participantes, em ambos os grupos estudados, CS e GBP, foi efectuado exame oftalmológico que incluiu a quantificação da acuidade visual, determinação da pressão intra-ocular, avaliação dos reflexos pupilares e motilidade ocular, observação na lâmpada de fenda, oftalmoscopia, perimetria estática computorizada e determinação da espessura central da córnea.

Na análise de dados as variáveis estudadas foram:

a. Pressão intra-ocular

A pressão intra-ocular (medida em mmHg) durante as provas foi avaliada através de tonometria de contorno dinâmico (Pascal dynamic contour tonometer versão 0,2 data wizard, Swiss) sob anestesia tópica com oxibuprocaína. Durante a medição da PIO por TCD foi realizada a prova de estimulação simpática com o frio cutâneo 15´ após o início da medição da PIO e durante 1 minuto.

b. Perimetria

Ambos os grupos realizaram estudo dos campos visuais. Com este objectivo foi utilizada a perimetria estática computorizada acromática estratégia limiar Swedish Interactive Threshold Algorithm (SITA) -Standardt. Foi realizado o programa 30-2 do perímetro Humphrey Visual Field Analyser (modelo 750). Consideraram-se como índices de fiabilidade aceites: a) perdas de fixação

O parâmetro avaliado foi o desvio médio (MD) global (dB). c. Espessura central da córnea

Foi determinada a espessura central da córnea (em µm) por paquimetria ultrassónica (Alcon Laboratories OcuScan RxP, Ophthalmic Ultrasound System) em ambos os grupos. O exame foi realizado previamente à medição da pressão intra-ocular e sob anestesia tópica com oxibuprocaína. Foram efectuadas 10 medições em cada olho e considerado o valor médio das medições obtidas.

3.2 Avaliação autonómica

As provas foram realizadas num laboratório dedicado à avaliação do sistema nervoso autónomo, num ambiente tranquilo com controlo da temperatura e humidade. Os indivíduos foram avaliados durante o período da manhã após um pequeno-almoço ligeiro sem ingestão de cafeína ou xantinas. A ingestão de álcool e consumo de tabaco não foram permitidos no dia anterior e no dia da prova.

As provas executadas por qualquer indivíduo pertencente a um dos dois grupos que não foram correctamente executadas não foram inseridas neste estudo. Em relação ao grupo dos doentes: todos realizaram correctamente o ortostatismo passivo e a respiração profunda, mas apenas 10 dos 12 indivíduos realizaram um teste válido de frio cutâneo e contracção isométrica (6 do sexo masculino e 4 do sexo feminino. No grupo controlo as diferentes provas foram realizadas correctamente por todos os indivíduos.

A pressão arterial e a frequência cardíaca foram monitorizadas continuamente utilizando um Monitor Task Force versão 2.0.12.0 (CNSystems, Reininghaustrasse, Graz, Áustria).

Os dados foram analisados através da análise das variações de cada variável e recorrendo à transformada discreta de wavelet (Db12) aplicada à PAS e

intervalo RR derivados, respectivamente, da pressão arterial e do electrocardiograma. Os dados foram processados como foi descrito por Ducla-Soares et al. (Ducla-Ducla-Soares, 2007).

Para cada prova autonómica o protocolo experimental e a análise de dados foram realizados da seguinte maneira:

3.2.1 Ortostatismo passivo (OP)

Protocolo Experimental

Após um período de repouso em decúbito dorsal o indivíduo é sujeito ao ortostatismo através da inclinação a 60º de uma marquesa eléctrica. A mudança de posição é feita em 15´. O indivíduo permanece nesta posição durante 5 min e retoma a posição de decúbito, na qual permanece durante 5 min.

Análise de dados

Foi analisada a PAS e FC (intervalo RR) em quatro períodos: (1) 2 min basais em repouso (b); (2) durante os 15s da mudança de posição, de decúbito dorsal para ortostatismo (TT); (3) durante o primeiro min de adaptação (TA1); (4) durante o segundo min de adaptação (TA1).

Na prova do ortostatismo passivo foi avaliada a diferença entre a média da pressão arterial sistólica em repouso (PASb) e a pressão arterial sistólica mínima (PASm) obtida durante a prova – Protocolo de Ewing.

Para a análise de variabilidade de wavelet foram avaliados períodos de 10s. O período de 10s com maior variação de máximo para mínimo foi o escolhido para comparar com o valor médio basal (Ex. Gráfico 2 e 3).

3.2.2 Respiração profunda (RP)

Protocolo experimental

Análise de dados

Foi realizada a prova da respiração profunda utilizando a análise do intervalo R-R durante o tempo da prova e nos 2 min basais de repouso. Foi calculada a média da diferença entre o maior e o menor intervalo R-R, nos seis ciclos, observado durante o teste – Protocolo de Ewing.

Para análise de variabilidade de wavelet o minuto foi dividido em períodos de 10s e o período de 10s com maior variação de máximo para mínimo foi o escolhido para comparar com o valor médio basal.

3.2.3 Esforço isométrico (EI)

Protocolo experimental

Durante a prova da contracção isométrica ou handgrip a contracção máxima voluntária é primariamente determinada para cada doente utilizando um dinamómetro de mercúrio. Posteriormente, o esforço isométrico é mantido sempre que possível durante 5 minutos utilizando 30% do valor máximo encontrado durante a contracção máxima voluntária.

Análise de dados

Na prova do esforço isométrico foi avaliada a diferença entre o valor da pressão arterial diastólica máxima (PADM) obtida durante a prova e a pressão diastólica basal (PADb) – Protocolo de Ewing.

A análise de variabilidade de wavelet é realizada para o tempo da prova e nos 7 min basais de repouso. Os 5 min são divididos em períodos de 1 min e o período de 1 min com maior variação de máximo para mínimo é o escolhido para comparar com o valor médio basal. Não foi realizada análise de wavelet para esta prova.

3.2.4 Frio Cutâneo (FrC)

A prova do frio cutâneo é realizada através da imersão da mão em gelo fundente a 4ºC durante 1 minuto, na posição sentada, com medição, em simultâneo, da PIO após 15s de prova e durante um período máximo de 110s.

Análise de dados

Na prova do frio cutâneo foi avaliada a diferença entre a pressão arterial sistólica máxima (PASM) obtida durante a prova e a pressão arterial sistólica em repouso (PASb) – Protocolo de Ewing.

Para análise de variabilidade de wavelet as variáveis cardiovasculares e PIO foram analisadas durante os 2 min prévios de repouso e durante o min de prova.

Este último foi dividido em períodos de 10s e o período de 10s com maior variação de máximo para mínimo foi o escolhido para comparar com o valor médio basal (Gráfico 1).

Gráfico 1- Análise wavelet na prova do frio cutâneo. Incremento da PAS durante a imersão da mão em gelo (seta) acompanhado do aumento da actividade simpática (LF).

Sinal original FrC 20 130 Tempo (s) 0 ₉₀ 0 Tempo (s) 90 0 0 20 130 0 0 90 0 0 P A S m m H g L F m m H g 2 LF

Gráfico 3 - Análise wavelet na prova do ortostatismo passivo. Redução da PAS durante o ortostatismo (1os 15´) acompanhado do aumento da actividade simpática (LF) que acompanha a recuperação da PAS (seta).

0

100

125

Tempo-s

0

20

Tempo-s

LF – quadrado

0

100

5

Tempo s

HF – quadrado

0

PAS

(mmHg)

0

100

0

mmHg

2 TT

Sinal original

mmHg

2

Gráfico 2 - Sinal original na prova do ortostatismo passivo. Redução da PAS durante a subida (seta vermelha), com recuperação da mesma à custa do aumento da FC acompanhado do aumento da actividade simpática (LF).

Tempo (s) 50

125 PA (mmHg)

FC (bpm)

Para análise de variabilidade de wavelet foram analisadas as bandas LF (baixas frequências; 0.04-0.15 Hz); HF (altas frequências; 0.15-0.4). Existe evidência que a banda HF se correlaciona com o ritmo respiratório e influência parassimpática (Parati e tal, 1995; Cerutti e tal, 1995) e LF com influência do simpático. A relação LF/HF reflete a influência relativa dos ramos simpático e parassimpático do sistema nervoso autónomo sobre a variável em análise (Parati e Mancia, 1999) (Gráfico 1, 2 e 3)

4. Análise Estatística

A análise estatística das diferenças entre os dois grupos e em cada grupo entre os valores basais e experimentais, foi realizada utilizando o teste t de student. As diferenças foram significativas para um P <0,05.

5. Considerações Éticas

O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética da Faculdade de Medicina de Lisboa e do Conselho de Administração do Hospital de Santa Maria. Foi realizado sob consentimento informado de acordo com a Declaração de Helsinki.

IV.

_RESULTADOS

No grupo dos controlos foram incluídos 15 indivíduos dos quais 9 eram do sexo masculino (60%) e 6 pertenciam ao sexo feminino (40%). A idade média foi de 49±5,1 anos tendo variado entre um mínimo de 40 anos e um máximo de 74 anos.

No grupo dos doentes com glaucoma de baixa pressão incluíram-se 10 pacientes, 6 do sexo masculino (60%) e 4 do sexo feminino (40%). A média de idades foi de 56±8,0 anos tendo variado entre um mínimo de 41 anos e um máximo de 77 anos.

O parâmetro global avaliado na perimetria estática computorizada foi o desvio médio (MD). O valor do desvio médio encontrado para o grupo controlo foi de -0,5±1,7 dB tendo variado entre um mínimo de -2,8 dB e um máximo de1,6 dB. Para o grupo de doentes com glaucoma de baixa pressão o valor médio obtido foi de -8,5±8,2 dB tendo variado entre um valor mínimo de -20,4 dB e um máximo de -0,5 dB.

As diferenças médias de MD observadas entre os dois grupos foram estatisticamente significativas (P <0,05).

O valor médio da espessura central da córnea (EEC) obtido para o grupo dos controlos foi de 563±1,9 µm com um valor mínimo de 560 µm e um valor máximo de 573 µm.

Para o grupo de doentes com glaucoma o valor de ECC obtido foi de 564±1,2 com um valor mínimo de 560 µm e um valor máximo de 582 µm.

1. Avaliação autonómica segundo o protocolo de Ewing.

Controlos

Glaucoma

_P

OP (PASb-PASm) mmHg 10,06±2,56 14,88±3,58 NS (p>0,05) RP _{6(RRM-RRm)/6 ms 20,77±2,80 16,74±9,34 NS (p>0,05)} EI (PADM-PADb) mmHg 33,06±5,59 36,77±6,94 NS (p>0,05) FrC (PASM-PASb) mmHg 29,47±4,37 24,53±4,46 NS (p>0,05) Tabela 1 – Resultados do protocolo de Ewing. OP – ortostatismo passivo; RP – respiração profunda; EI – esforço isométrico FrC – frio cutâneo. Significância estatística (P): NS- não significativo; S- significativo. PASb (pressão arterial sistólica média basal); PASm (pressão arterial sistólica mínima durante a prova); RRm (intervalo RR mínimo); RRM (intervalo RR máximo); PADM (pressão arterial diastólica máxima durante a prova); PADb (pressão arterial diastólica média basal); PASM (pressão arterial sistólica máxima durante a prova).

Na prova do ortostatismo passivo os resultados encontrados para a diferença entre a pressão arterial sistólica em repouso e a pressão arterial sistólica mínima obtida durante a prova não revelaram diferenças com significado estatístico (Tabela 1).

Durante a respiração profunda com o objectivo de evidenciar a activação do sistema nervoso parassimpático foi avaliado o valor médio da diferença entre o maior e menor intervalo RR observado durante a prova de seis ciclos respiratórios. Mais uma vez utilizando este protocolo não se detectaram diferenças entre o grupo controlo e os doentes com neuropatia óptica glaucomatosa (Tabela 1).

Durante a prova do esforço isométrico a diferença entre o valor de pressão arterial diastólica máxima obtida durante a prova e a pressão diastólica basal não revelou ser estatisticamente diferente entre os dois grupos estudados (Tabela 1).

Na prova do frio cutâneo a diferença entre a pressão arterial sistólica máxima obtida durante a prova de activação simpática e a pressão arterial média em

2. Avaliação autonómica segundo análise de variabilidade da frequência cardíaca, da pressão arterial e da pressão intra-ocular

Apresenta-se de seguida a análise dos resultados pelo método da transformada discreta de wavelet Db12 aplicada às variáveis pressão arterial, frequência cardíaca e pressão intra-ocular sistólica durante as provas do ortostatismo passivo e do frio cutâneo.

2.1 Ortostatismo passivo

2.1.1 Ortostatismo passivo: análise de variabilidade da PAS

Na prova do ortostatismo passivo a análise estatística comparativa dos valores médios de LF, HF, LF/HF para a pressão arterial sistólica, encontrados no grupo de controlo revelou que: entre os valores basais e os valores obtidos após estimulação do sistema nervoso simpático uma diferença estatisticamente significativa para o LF (4,62 vs 11,13 mmHg2) e balanço LF/HF (3,83 vs 16,70 mmHg2) durante o segundo período de adaptação TA2 (P <0,05) com aumento desde valores durante a prova.

Apesar de em TA1 ter ocorrido um incremento nas bandas de LF e LF/HF este não mostrou diferença com significado estatístico.

Não se encontraram diferenças para a banda do HF (1,29 vs 1,67 mmHg2) (Tabelas 2 e 3).

C-PAS

n=15

Basal

TT

TA1

TA2

LF mmHg2 4,62±2,40 6,65±5,65 10,41±8,53 11,13±9,71

HF mmHg2 1,29±0,68 1,11±0,75 1,32±1,15 1,67±1,72

LF/HF mmHg2 3,83±2,19 10,79±19,25 16,36±23,67 16,70±23,64

Tabela 2 – GRUPO CONTROLO – Valores de LF, HF e LF/HF (Hz) da Pressão Arterial Sistólica (PAS) em condições basais (basal), na subida do ortostatismo passivo (TT), no primeiro minuto de adaptação (TA1) e no segundo minuto de adaptação (TA2).

C-PAS

n=15

Basal vs TT

Basal vs TA1 Basal vs TA2

LF mmHg2 NS (P >0,05) NS (P>0,05) S (P<0,05)

HF mmHg2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05)

LF/HF mmHg2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) S (P<0,05)

Tabela 3 – GRUPO CONTROLO – Significância estatística PAS (NS- não significativo; S- significativo) na prova do ortostatismo passivo entre os valores de LF, HF e LF/HF em condições basais (basal) e os valores de LF, HF e LF/HF durante os diferentes passos da prova: na subida do ortostatismo passivo (TT), no primeiro minuto de adaptação (TA1) e no segundo minuto de adaptação (TA2).

Nos doentes com glaucoma de baixa pressão não se encontraram diferenças entre os valores de LF (Basal-TA2: 4,52 vs 5,94 mmHg2), HF (Basal-TA2: 1,06 vs 1,82 mmHg2), LF/HF (Basal-TA2: 6,15 vs 5,56 mmHg2) antes de depois da prova de estimulação simpática (Tabelas 4 e 5).

GBP-PAS

n=10

Basal

TT

TA1

TA2

LF mmHg2 4,52±4,29 7,13±15,18 7,10±6,09 5,94±4,09

HF mmHg2 1,06±1,24 1,76±1,49 2,41±2,58 1,82±1,55

LF/HF mmHg2 6,15±6,23 8,92±16,80 4,03±3,76 5,56±6,54

Tabela 4 – GRUPO GBP – Valores de LF, HF e LF/HF (Hz) da Pressão Arterial Sistólica (PAS) em condições basais (BASAL), na subida do ortostatismo passivo(TT), no primeiro minuto de adaptação (TA1) e no segundo minuto de adaptação (TA2).

GBP-PAS n=10

Basal vs TT

Basal vs TA1 Basal vs TA2

LF mmHg2 NS (P >0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05)

HF mmHg2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05)

LF/HF mmHg2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05)

Tabela 5 – GRUPO GBP – Significância estatística PAS (NS- não significativo; S- significativo) na prova do ortostatismo passivo entre os valores de LF, HF e LF/HF em condições basais (basal) e os valores de LF, HF e LF/HF durante os diferentes passos da prova: na subida do ortostatismo passivo (TT), no primeiro minuto de adaptação (TA1) e no segundo minuto de

Entre os dois grupos GBP e Controlos não se encontraram diferenças com significado estatístico na análise da pressão arterial no que diz respeito aos valores basais e aos diferentes passos da prova do ortostatismo passivo (Tabela 6).

C vs GBP

Basal

TT

TA1

TA2

LF mmHg2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05)

HF mmHg2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05)

LF/HF mmHg2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05)

Tabela 6 – CONTROLOS vs GBP – Significância estatística da PAS (NS- não significativo; S- significativo) na prova do ortostatismo passivo entre os valores de LF, HF e LF/HF em condições basais (basal) e os valores de LF, HF e LF/HF durante os diferentes passos da prova: na subida do ortostatismo passivo (TT), no primeiro minuto de adaptação (TA1) e no segundo minuto de adaptação (TA2).

2.1.2 Ortostatismo passivo: análise de variabilidade da FC (intervalo RR)

No grupo de controlo a análise estatística dos valores de LF, HF, LF/HF para o intervalo RR, comparando os valores médios basais e os valores encontrados durante a prova do ortostatismo passivo revelaram uma elevação estatisticamente significativa para o LF durante o TA1 (1128,07 vs 988,44 ms2), para o HF durante o TT (348,82 vs 477,66 ms2), e para o LF (656,74 vs 812,54 ms2) e LF/HF (2,62 vs 10,59 ms2) durante o TA2. O resultado em TA2 foi no sentido do aumento do LF e balanço LF/HF (Tabelas 7 e 8).

C-RR

n=15

Basal

TT

TA1

TA2

LF ms2 656,74±554,81 648,33±660,69 1128,07±988,44 812,54±592,86

HF ms2 348,82±329,82 477,66±457,51 240,30±169,18 155,72±153,37

LF/HF ms2 2,62±2,12 1,43±1,13 7,46±8,36 10,59±11,98

Tabela 7 – GRUPO CONTROLO – Valores de LF, HF e LF/HF (Hz) do intervalo RR em condições basais (basal), na subida do ortostatismo passivo (TT), no primeiro minuto de adaptação (TA1) e no segundo minuto de adaptação (TA2).

C-RR

n=15

Basal vs TT

Basal vs TA1 Basal vs TA2

LF ms2 NS (P<0,05) S (P>0,05) NS (P>0,05)

HF ms2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) S (P<0,05)

LF/HF ms2 NS (P>0,05) S (P<0,05) S (P<0,05)

Tabela 8 – GRUPO CONTROLO – Significância estatística FC (NS- não significativo; S- significativo) na prova do ortostatismo passivo entre os valores de LF, HF e LF/HF em condições basais (basal) e os valores de LF, HF e LF/HF durante os diferentes passos da prova: na subida do ortostatismo passivo (TT), no primeiro minuto de adaptação (TA1) e no segundo minuto de adaptação (TA2).

Nos doentes com glaucoma de baixa pressão foram apenas encontradas diferenças entre os valores de LF basais e durante o TA2 (295,10 vs 108,33 ms2), com redução deste valor durante a prova (Tabelas 9 e 10).

GBP-RR

n=10

Basal

TT

TA1

TA2

LF ms2 295,10±217,81 258,82±246,29 364,29±422,69 108,33±102,72

HF ms2 108,26±90,46 87,76±81,50 72,41±89,12 52,99±53,90

LF/HF ms2 3,01±1,07 3,87±2,97 5,46±3,43 2,96±1,76

Tabela 9 – GRUPO GBP – Valores de LF, HF e LF/HF (Hz) do intervalo RR em condições basais (basal), na subida do ortostatismo passivo (TT), no primeiro minuto de adaptação (TA1) e no segundo minuto de adaptação (TA2).

GBP-RR

n=15

Basal vs TT

Basal vs TA1 Basal vs TA2

LF ms2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) S (P<0,05)

HF ms2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05)

LF/HF ms2 NS (P>0,05) NS (P>0,05) NS (P>0,05)

Tabela 10 – GRUPO GBP – Significância estatística FC (NS- não significativo; S- significativo) na prova do ortostatismo passivo entre os valores de LF, HF e LF/HF em condições basais (basal) e os valores de LF, HF e LF/HF durante os diferentes passos da prova: na subida do