DESCONTINUAÇÃO DE BENZODIAZEPINAS QUANDO E COMO?

RESUMO

Introdução: Atendendo que não existe evidência sobre malefícios associados à descontinuação de benzodiazepinas e que a terapêutica

crónica com estes fármacos pode causar prejuízos para a saúde, existe necessidade de desenvolver protocolos adequados de descontinuação.

Métodos: Revisão bibliográfica de revisões sistemáticas, meta-análises e guidelines que abordaram estratégias de descontinuação de benzodiazepinas em adultos submetidos a tratamentos de longo prazo, publicados de 2008 a 2018, em 8 bases de dados eletrónicas.

Resultados: Foram selecionados 8 artigos de revisão considerando os critérios de inclusão e exclusão. Os sintomas de privação são um

dos mais importantes fatores que dificultam a descontinuação. Os doentes devem ser previamente avaliados, tendo em conta, a sua saúde, motivação e autonomia funcional. A descontinuação deve ser feita de forma gradual e personalizada, sendo que não existe evidência robusta que suporte o uso de intervenções farmacológicas para facilitar este processo. A terapia cognitivo-comportamental parece trazer, a curto prazo, benefícios na taxa de sucesso de suspensão destes fármacos. Conclusão: Até à data, não existem orientações estabelecidas para descontinuar benzodiazepinas, muito embora tenham sido propostos esquemas. Os estudos não comparam diretamente diferentes esquemas entre si e a maioria não avalia os outcomes na qualidade de vida e nos eventuais ganhos funcionais. É, portanto, necessária mais investigação para reconhecer as melhores estratégias de descontinuação.

ABSTRACT

Background: Since there is no evidence of harm associated with discontinuation of benzodiazepines and chronic therapy with these drugs

may cause health impairment, there has been the need to develop adequate discontinuation protocols. Methods: We performed a review of systematic reviews, meta-analyzes and clinical guidelines addressing strategies for discontinuation of benzodiazepines in adults undergoing long-term treatment, published from 2008 to 2018, in 8 electronic databases. Results: We selected 8 review studies according to inclusion and exclusion criteria. Symptoms of withdrawal are one of the most important factors that impairs discontinuation of benzodiazepines. Patients should be evaluated prior to discontinuation, taking into account their health, motivation and functional autonomy. Discontinuation should be a gradual and personalized process. There is no robust evidence to support the use of pharmacological interventions to facilitate this process, although cognitive-behavioral therapy seems to improve the success rate of discontinuation in the short-term. Conclusion: To date, there are no established protocols to discontinue BDZ, although several strategies have been proposed. However, the studies do not directly compare different strategies and most of them do not assess the outcomes in the quality of life and eventual functional gains. Further research is, therefore, needed to recognize the best plans to discontinue benzodiazepines.

INTRODUÇÃO

A primeira benzodiazepina (BDZ) (clordiazepoxido) foi descoberta em 1956 por Leo Sternbach e aprovada para uso clínico em 1960.1 _{Pouco tempo depois, em 1963,} uma versão molecular melhorada, o diazepam, adquiriu rapidamente elevada popularidade. As BDZ constituem hoje uma das maiores e mais prescritas classes de fármacos psicotrópicos, utilizadas em inúmeros contextos clínicos. As guidelines atuais recomendam o uso de antidepressivos como tratamento de primeira linha nas perturbações de ansiedade,2 _{no entanto, as BDZ continuam a ser} larga-mente prescritas neste contexto, atendendo à sua eficácia no controlo de sintomas agudos, ao rápido início de ação, ao perfil de segurança e boa tolerabilidade.

A prescrição de BDZ nem sempre é consensual. Estudos observacionais demonstraram que as BZD se podem as-sociar a efeitos adversos como a dependência física, so-nolência, desequilíbrio, quedas, fraturas ósseas, alterações cognitivas (designadamente amnésia anterógrada) e a

acidentes rodoviários. Estas consequências são particular-mente relevantes nos idosos,3,4 _{pelo que o uso crónico} de BDZ (uso regular, durante um mínimo de 3 meses) tem sido desaconselhado nesta faixa etária. Adicionalmente, discute-se a possibilidade do tratamento prolongado com BDZ afetar as capacidades cognitivas e aumentar o risco de doença de Alzheimer.5,6

Atualmente debate-se a necessidade de minimizar pres-crições inadequadas e evitar a iatrogenia (prevenção qua-ternária), mas a polimedicação, particularmente no idoso, continua a ser problema nos cuidados de saúde. A des-continuação de fármacos (“deprescribing”) como processo estruturado e supervisionado de redução de dose ou de suspensão de medicamentos que possam causar dano ou que já não apresentem benefício, é hoje considerada prioridade nos cuidados médicos. O objetivo da desconti-nuação de fármacos é reduzir o prejuízo para a saúde causado pelo excesso de medicação, por forma a manter e, se possível, melhorar a qualidade de vida.7,8

DESCONTINUAÇÃO DE BENZODIAZEPINAS – QUANDO E COMO?

QUEIROZ-MACHADO, J.¹,3_{, SOUSA, T.¹, MALHEIRO, A.¹, MOREIRA, A.M.}2

2

de Família, Farmacêuticos, Enfermeiras e Geriatras) ele-geram as BDZ como a classe de fármacos que mais requer o desenvolvimento de guidelines que abordem ques-tões relacionadas com a sua descontinuação.9

Pretende-se com este trabalho analisar revisões sistemá-ticas, meta-análises e guidelines que abordem a descon-tinuação das BDZ, por forma a responder às seguintes questões: (1) Quais os fatores que afetam a desconti-nuação de BDZ?; (2) Como avaliar e selecionar o doente para descontinuar tratamento com BDZ?; (3) Quais os critérios para descontinuar tratamento em contexto de Cuidados de Saúde Primários?; (4) Quando consi-derar referenciação para Cuidados de Saúde Hospitalares?; (5) Como descontinuar?

MÉTODOS

A revisão bibliográfica foi realizada em junho de 2018 consultando as seguintes bases de dados: Pubmed, Na-tional Guideline Clearinghouse, NaNa-tional Electronic Library for Health of National Health Service – NICE britânico, Canadian Medical Association Practice Guidelines Infobase, The Cochrane Library, DARE, Bandolier e Evidence based medicine online. A pesquisa bibliográfica foi realizada usando o termo MeSH “benzodiazepines” em conjunto com “deprescription” e sinónimos como “withdrawal” e “dis-continuation” nos títulos e resumos. Dos artigos resultantes da pesquisa, leram-se os títulos e resumos respetivos e foram aplicados os critérios de inclusão e exclusão. Foram incluídas revisões sistemáticas, meta-anáises e normas de orientação clínica disponíveis em inglês e português, pu-blicados desde 1 de janeiro de 2008 até à data de pesquisa. Incluíram-se estudos de revisão que abordaram a descontinuação de BDZ em adultos submetidos a tra-tamentos de longo prazo. Excluíram-se os estudos envol-vendo doentes que fazem terapêutica com BDZ no contexto de patologias como a epilepsia, o abuso do álcool ou cuidados paliativos de final de vida.

Nos casos em que a associação dos termos MeSH (“benzodiazepines” e “deprescription” ou sinónimos) não apresentou resultados de pesquisa, repetiu-se a busca, utilizando-se o termo “benzodiazepines” isoladamente, sendo que a seleção dos artigos, focando a descontinuação foi realizada após leitura do título e resumo de cada um. Foram também identificados estudos a partir de citações dos artigos já selecionados.

A pesquisa bibliográfica e a extração dos dados dos estudos selecionados foi realizada de forma independente por dois autores, usando questões chave: (1) Quais os fatores que afetam a descontinuação de BDZ?; (2) Como avaliar e selecionar o doente para descontinuar tratamento com BDZ?; (3) Quais os critérios para descontinuar tratamento em contexto de Cuidados de Saúde Primários?; (4) Quando considerar referenciação para Cuidados de Saúde Hospitalares?; (5) Como descontinuar?.

RESULTADOS

Da revisão bibliográfica nos vários motores de busca (Pubmed, National Guideline Clearinghouse, National Elec-tronic Library for Health of National Health Service – NICE britânico, Canadian Medical Association Practice Guidelines Infobase, The Cochrane Library, DARE, Bandolier e Evi-dence based medicine online), obtiveram-se no total 273 artigos. Oito desses estudos cumpriram os critérios de inclusão (seis artigos de revisão descritos na Tabela 1 e duas guidelines16,17_{- NICE e Canadian guidelines). A} in-formação recolhida desses estudos foi organizada pelas cinco questões chave já mencionadas.

Tabela 1: Estudos de revisão incluídos

Estudo, ano Tipo de

revisão Tipo de estudos in-cluídos datas de pu-Nº estudos/ blicaçao

Mugunthan et

al. (2011)13 Revisão _sistemática

e meta-análise ECR 3 (3 ECR)/ 1994-2004 Gould RL et

al. (2014)14 Revisão _sistemática

e meta-análise ECR 10 (10 ECR)/ 1983-2011 Paquin et al. (2014)10 Revisão sistemática Não clarifica 28(* ECR)/ 1982-2010 Pollman et al. (2015)12 Scoping _review

ECR, EnCnR, es-tudos coorte, revi-sões clássicas, re-visões sistemati-cas, meta-análises, guidelines 139 (52 ECR)/ 1982- 2014 Reeve et al. (2017)15 Revisão sistemática ECR, EnCnR 7 (5 ECR)/ 1995- 2015 Baandrup et

al. (2018)11 Revisão _sistemática ECR 35 (35 _ECR)/

1981-2016 Legenda:

ECR – Estudos controlados e randomizados; EnCnR – Estudos não controlados e

não randomizados

* – não clarifica.

Quais os fatores que afetam a descontinuação de ben-zodiazepinas?

3

independentemente da semi-vida do fármaco,19 _{pelo que} a farmacocinética não é fator preditor da ocorrência ou gravidade de sintomas ou do sucesso de descontinuação. Contudo, a altura em que os sintomas aparecem depende da semi-vida do fármaco: a suspensão de BDZ de curta duração leva ao aparecimento de sintomas de privação mais rapidamente do que as de longa duração.10 Por outro lado, os doentes submetidos a tratamentos de curta duração e com baixas doses de BDZ mais facilmente suspendem a terapêutica e apresentam menor risco de reiniciar a medicação.20,21

Outros fatores que dificultam a descontinuação de BDZ são o impacto da doença de base22 _{e a falta de} conhe-cimento e de acessibilidade que os prestadores de cui-dados de saúde têm sobre as medidas não farmacológicas do tratamento de doenças psiquiátricas.10,11 _{Finalmente, a} idade não parece ser preditor de sucesso da descontinu-ação de BDZ, sendo semelhante em idosos e adultos mais jovens.23

Como avaliar e selecionar o doente para descontinuar tratamento com BDZ?

A abordagem do doente antes de descontinuar BDZ deve começar pela avaliação da sua condição de saúde física e psicossocial, incluindo, entre outros fatores, o seu bem estar psicológico, a sua rede de apoio familiar e social. É importante pesquisar, resolver ou melhorar certas con-dições de saúde antes de descontinuar BDZ, como por exemplo: (1) comorbilidades que possam estar a causar desconforto e sintomas de irritabilidade ou insónia, (2) sintomas de depressão e/ou de ansiedade que afetem significativamente a qualidade de vida do doente. A suspensão do tratamento sintomático da insónia com BDZ deverá ter em atenção se esta surge isoladamente ou se resulta da existência de outros fatores, tais como doenças psiquiátricas (perturbações de ansiedade, pertur-bações depressivas), outras perturpertur-bações de sono como a apneia do sono e o síndrome das pernas inquietas, comorbilidades como doenças cardíacas, respiratórias, ou outras (ex: hiperplasia benigna da próstata associada a notúria), dor crónica ou uso de substâncias como álcool, cafeína ou determinados fármacos (ex: antidepressivos).17 Na insónia secundária o médico deve gerir o problema de base antes de propor a suspensão de BDZ.

No caso de existirem sintomas de ansiedade, se estes estiverem razoavelmente controlados e estáveis, poderá considerar-se a redução de BDZ de forma progressiva.16 Fatores específicos do doente, tais como a sua autocon-fiança e motivação, devem também ser pesquisados. En-quanto alguns pacientes se mostram relutantes em reduzir a dose e interromper o uso de BDZ, outros apreciam a oportunidade para recuperar controlo sobre o sono e mi-nimizar efeitos adversos. A revisão sistemática realizada recentemente pelo grupo responsável das guidelines cana-dianas demonstrou que aproximadamente 60% a 80% dos pacientes conseguem interromper com sucesso as BDZ, após intervenção pelo profissional de saúde.17

O profissional de saúde deve também estar atento à autonomia funcional do doente, à sua capacidade de ma-nipular a medicação e à necessidade de cuidador.10 _Por último, é necessário decidir se o doente fará a desconti-nuação em cuidados hospitalares ou, em alternativa, em ambiente de cuidados de saúde primários.

Quais os critérios para descontinuar tratamento em con-texto de Cuidados de Saúde Primários?

De acordo com as indicações da NICE, o doente deve cumprir vários critérios para se considerar realizar descon-tinuação em contexto dos cuidados de saúde primários: estar motivado, disponível, ter apoio social adequado, ser capaz de cumprir plano de consultas regular (que é variável e que deve ser gerido em conjunto com o do-ente), e não ter antecedentes de perturbação aditiva/ abuso/dependência de substâncias.16

Quando considerar referenciação para Cuidados de Sa-úde Hospitalares?

As guidelines da NICE sugerem algumas situações onde o apoio da especialidade de psiquiatria poderá ser útil, designadamente na presença de antecedentes de uso ou dependência de drogas ou álcool, de perturbação psiquiá-trica ou da personalidade graves ou antecedentes de con-vulsões em tentativas prévias de descontinuação de BDZ.16 Em situações de sintomas difíceis de controlar, deverá também considerar-se a ajuda dessa especialidade.

Como descontinuar?

Alguns ensaios aleatorizados e controlados têm demons-trado a eficácia de intervenções educacionais e motivaci-onais no sentido de descontinuar BZD, juntamente com a elaboração de um plano previamente acordado entre o profissional de saúde e o doente.17,24,25 _{As guidelines} canadianas desenvolvidas no contexto da insónia primária sugerem que, neste processo, sejam discutidos os se-guintes aspetos: (1) os riscos associados à toma de BDZ, como quedas, alterações mnésicas, acidentes rodo-viários; (2) os potenciais benefícios associados, desig-nadamente menor sonolência diurna, benefícios cognitivos no que toca a memória e rapidez de raciocínio, menor risco de acidentes, (3) o efeito terapêutico das BDZ pode alterar-se com o tempo, logo após as 4 semanas de utilização, sendo que persistem os efeitos negativos sobre as capacidades mnésicas,26 _{e (4) são expectáveis} sintomas de privação alguns dias ou semanas durante a descontinuação, que habitualmente são de intensidade li-geira a moderada e que acabam por diminuir ou resolver.10 O clínico deve também informar o doente sobre a seme-lhança destes sintomas com os que motivaram o início da prescrição de BDZ, explicando que tal não significa que estes tenham reaparecido.10,16

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intrínsecas, e com as complicações que entretanto surjam. A intenção do processo gradual é reduzir a intensidade dos sintomas de privação, apesar da ausência de forte evidência, quer sobre este aspeto, quer sobre o ritmo ideal de redução da dose.10,11,13,16 _{Os sintomas de privação} tendem a aparecer mais rapidamente (1 a 2 dias) e de forma mais intensa no caso de interrupção súbita com BDZ de curta duração, comparando com as de longa duração.27,28 _{Sintomas graves como crises convulsivas não} foram reportados nos casos de redução gradual de dose de BDZ, tendo sido raramente identificados em situações de paragens abruptas de altas doses de BDZ.10 Vários estudos descrevem esquemas de redução de dose de 25% a cada 1 a 2 semanas, com redução mais lenta na fase final do plano (ex: 12,5% a cada 2 sema-nas).10,29,30 _{Os autores sugerem que a velocidade de} redução da dose pode também ser realizada aumentando o intervalo de tempo entre os ajustes terapêuticos. As recomendações da NICE apontam no sentido de um es-quema de redução mais lento, de 5-10% ou 1/8 da dose a cada 1 a 2 semanas.16 _{Chama-se a atenção que as} doses disponíveis comercialmente não são iguais em todos os países, o que pode condicionar o esquema de des-continuação proposto.10

A maioria dos autores recomenda esquemas com duração total de 8 a 12 semanas, mas salvaguardam a necessidade do plano ser personalizável, podendo esse terminar apenas ao fim de 1 ano ou mais.16 _{As guidelines canadianas} reportam que a redução lenta da dose de BDZ no contexto da insónia primária apresenta taxas de sucesso entre os 3 e 12 meses. Durante o processo podem surgir alterações no sono, comparando com o grupo que mantém terapêutica com BDZ, contudo parece não haver diferença entre os dois grupos após os 12 meses.17 _{Nos doentes com risco} elevado de recaída (ex: terapêutica com BDZ há muito anos) deve optar-se pelos esquemas de redução de dose mais lenta.

Juntamente com o esquema de redução de dose deve ser posto em ação o plano de acompanhamento em cada fase de ajuste de dose, por forma a avaliar a frequência e intensidade dos sintomas de privação (ansiedade, irri-tabilidade, sudorese, insónia, sintomas gastrointestinais) e potenciais benefícios percecionados (menos sedação diurna, melhoria de capacidades cognitivas e menos que-das). As guidelines canadianas sugerem que as avaliações possam ser realizadas em consulta ou por contacto tele-fónico realizados pelo médico, enfermeiro ou psicólogo.17 Neste contexto, existem questionários que avaliam a in-tensidade dos sintomas, tais como o Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire (BWSQ), seguido pelo Hopkins Symptom Severity Checklist e o Clinical Institute Withdrawal Assessment-Benzodiazepine e o Benzodiazepine Dependence Self-report Questionnaire.17 _{Em Portugal estes} questionários não estão validados. No entanto, existem outros instrumentos validados para a população portuguesa, nomeadamente o Inventário de Sintomas Psicopatológicos (BSI) e o Questionário de Saúde Geral de Goldberg de 28 Itens (GHQ-28) que, apesar do seu uso não estar

descrito nos estudos revistos, poderão ter interesse neste contexto.32,33

Se ao longo do plano de acompanhamento, a intensidade dos sintomas de privação for menos bem tolerada pelo doente deverá considerar-se manter a dose de BDZ por mais 1 a 2 semanas antes de propor nova redução. A redução de dose seguinte deverá ser mais lenta que a anterior, evitando-se deste modo que o doente volte a escalar a dose, que recorra a tomas de urgência ou ao consumo de álcool, tabaco ou outras drogas, nos casos elegíveis.16,17

O acompanhamento do doente no processo de desconti-nuação de BDZ deve ter em atenção que as recorrências ocorrem mais frequentemente nos primeiros 30 dias após cumprimento do objetivo final acordado entre o médico e o doente (redução da dose ou suspensão do fármaco).34 Intervenções farmacológicas na descontinuação de benzodiazepinas

As intervenções farmacológicas têm sido frequentemente testadas no contexto da descontinuação de BDZ. O objetivo é avaliar se essas intervenções facilitam o processo de descontinuação, melhorando os sintomas de privação e a dependência física. Apesar da unanimidade em relação à falta evidência científica robusta, alguns fármacos aparen-tam ser úteis.10,11,16 _{A meta-análise conduzida pela} Coch-rane não exclui a utilidade clínica do valproato, pregabalina, carbamazepina, imipramina, paroxetina e trazodona no pro-cesso de descontinuação de BDZ.11 _{Estes estudos foram,} contudo, de pequena dimensão e considerados de fraca evidência. Outros fármacos descritos na literatura, mas sem evidência de benefício foram a melatonina, buspirona e a progesterona.11,16,17 _{Os antipsicóticos estão} contraindi-cados por evidência de exacerbação dos sintomas de privação.16

A NICE não recomenda a utilização de medicação con-comitante durante o processo de descontinuação de BZD, contudo considera o propranolol no controlo dos sintomas físicos da ansiedade, mas apenas após falência de opções terapêuticas não farmacológicas. Os antidepressivos têm o seu lugar no caso de perturbações depressivas ou de perturbações de ansiedade.16

Outra intervenção farmacológica possível é a substituição de BDZ de curta duração de ação por BDZ de longa duração, nomeadamente o diazepam, antes de dar início à descontinuação propriamente dita. Vários autores argu-mentam que, apesar de esta abordagem se associar a menor variação da concentração plasmática de BDZ ao longo do tempo, a sua utilização não reduz os sintomas de privação (apenas os atrasa) e não aumenta a taxa de sucesso na descontinuação destes fármacos, podendo inclusivamente complicar o plano proposto.10,19,31

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salvaguardam as situações de disfunção hepática nas quais de deverá optar por uma BDZ sem metabolitos ativos, em vez do diazepam (ex: oxazepam).16

Intervenções psicológicas na descontinuação de benzo-diazepinas

A literatura que aborda esta questão não é consensual, mas algumas medidas psicológicas e não farmacológicas têm vindo a ser estudadas. A evidência mostra que in-tervenções minimalistas (cartas contendo informação e re-comendações) podem ter benefício quer numa perspetiva de redução de uso quer mesmo de descontinuação.10,15,16 O contacto regular com o doente em consultas ou através de contactos telefónicos, contemplando educação em sa-úde, teve resultados aparentemente positivos.10,11,16 _Por ou-tro lado, o papel da motivação e reafirmação não deve ser desprezado, havendo evidência do seu impacto bené-fico em doentes com sintomas de ansiedade e insónia.10 A combinação do plano de descontinuação com terapia cognitivo-comportamental (TCC) melhora a taxa de su-cesso de descontinuação de BDZ, relativamente ao plano de forma isolada, embora esse efeito positivo não se mantenha a longo prazo (acima dos 3 meses).14,17,35 Além disso, a combinação destas intervenções não abranda o aparecimento ou a intensidade dos sintomas de privação. Nos estudos avaliados realizaram-se tipicamente 4 a 6 sessões de TCC a cada 1 a 2 semanas, sendo que raramente foram detalhados os aspetos abordados, desig-nadamente se as sessões foram dirigidas à gestão dos sintomas de privação e/ou dos sintomas da patologia subjacente (insónia, perturbações depressivas, perturbações de ansiedade). Um ensaio clinico controlado e aleatorizado (em adultos jovens e idosos) demonstrou não haver diferença da taxa de descontinuação de BDZ entre (1) a combinação de TCC especificamente dirigida à gestão dos sintomas de privação e um plano de descontinuação e (2) o esquema de redução de BDZ realizado de forma isolada.36,37

CONCLUSÃO

A investigação tem demonstrado que o processo de des-continuação deve ser adaptado às preferências e caracte-rísticas intrínsecas de cada paciente, tendo sido reportadas reduções de 25% a cada 1 a 2 semanas ou mais lentas. A redução da dose deve ser gradual por forma a atenuar a intensidade dos sintomas de privação.

Os estudos até agora realizados não comparam diferentes esquemas de redução de dose pelo que há fraca evidência acerca da melhor abordagem. Além disso, a maioria dos estudos não avalia os outcomes das várias intervenções na qualidade de vida e nos eventuais ganhos funcionais do doente, pelo que novos ensaios neste âmbito são necessários para avaliar as melhores estratégias de des-continuação.17

A utilização de intervenções farmacológicas para facilitar a descontinuação não é consensual pelo que não existe evidência formal para que sejam recomendadas. Por outro lado, a falta de informação reportada, particularmente no

que toca a intervenções não farmacológicas, designada-mente a TCC dificulta a replicação das várias abordagens realizadas não só no campo da investigação como no contexto clínico.

A descontinuação de BDZ tem sido preocupação em di-versos países, dado o aumento do consumo destes me-dicamentos desde a sua comercialização nos anos 60. Este aspeto é particularmente importante nos idosos, muitas vezes expostos aos múltiplos riscos causados pela poli-medicação. Atendendo que não existe evidência sobre malefícios significativos associados à descontinuação de BDZ e que a terapêutica crónica com estes fármacos pode causar prejuízos para a saúde, particularmente nessa faixa etária, as guidelines canadianas recomendam fortemente a descontinuação destes fármacos nos idosos. Ao contrário, a recomendação em jovens adultos foi classificada como sendo fraca, dado o baixo risco de efeitos laterais nestes pacientes. De qualquer forma, há que ter em mente que a utilização de qualquer fármaco não é isenta de efeitos laterais e que a sua prescrição deve ser justificada quando os ganhos superam os riscos. Neste caso, sabendo que o uso de BDZ a longo prazo suscita dependência, tole-rância e outros efeitos laterais, o clínico deve, sempre que possível e se a situação clínica o permitir, procurar alternativas, respeitando o princípio da não maleficência e da autonomia, independentemente da idade do doente.

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